Placebo - Il trattamento ipolipemizzante del paziente a rischio

MODULO 4
Modulo 2
Il trattamento ipolipemizzante nel paziente
con malattia renale cronica: l'evidenza SHARP
Roberto Pontremoli
Nefrologo, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Genova
Prevalenza di malattia renale cronica negli USA
Complessiva
Prevalenza (%)
Anni considerati
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
20-39
1988-1994
1999-2004
40-59
60-69
Gruppo d'età (anni)
Modificata da Coresh et al. JAMA 2007 298(17):2038-47.
≥70
Malattia renale cronica e rischio cardiovascolare
Mortalità annuale (%)
100
HD
GP
10
1
0,1
0,01
0
25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84
Età (anni)
Modificata da Foley et al. J Am Soc Nephrol 1998;9(Suppl 12):S16-S23.
>85
Associazione fra eGFR, albuminuria e mortalità cardiovascolare e da
tutte le cause nella popolazione generale: metanalisi
Mortalità da tutte le cause;
eGFR
8
HR (IC al 95%)
HR (IC al 95%)
8
4
2
1
0,5
Mortalità cardiovascolare;
eGFR
2
1
8
HR (IC al 95%)
HR (IC al 95%)
4
0,5
8
4
2
1
0,5
Mortalità da tutte le cause;
ACR
15
30
45
60
75
90
105
eGFR (ml/min/1,73 m2)
120
Mortalità cardiovascolare;
ACR
4
2
1
0,5
2,5 5
10
0,3) (0,6) (1,1)
30
(3,4)
300
(33,9)
ACR (mg/g [mg/mmol])
Modificata da Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lancet 2010;375:2073-81.
1000
(113,0)
Valutazione del rischio globale: una prospettiva renale
Leoncini et al. Lancet 2010;375:2053-4.
I pazienti con CKD sono a maggior rischio di decesso
piuttosto che di essere sottoposti a dialisi
30
ESRD/dialisi
Mortalità
(n=28.000)
Incidenza (%)
25
20
15
10
5
0
90-60
60-30
GFR (ml/min)
Modificata da Keith et al. Arch Intern Med 2004;164:659-63.
Patogenesi del danno cardiorenale nella CKD
Fattori di rischio tradizionali
e nefro-correlati
PTH aumentato
Dislipidemia
Durata della dialisi
Età
Stress ossidativo
Ipertensione
Riduzione GFR
Aterosclerosi
Diabete
Disfunzione
endoteliale
(iperinsulinemia)
Calcificazione
CV
Predisposizione
genetica
Infiammazione
cronica
Fumo
Iperfosfatemia
Omocisteina
aumentata
Vitamina D
esogena
Modificata da Nolan et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:S120-S127.
Ca x P Pdt
aumentato
Dislipidemia nella malattia renale cronica
± LDL
↑LDL piccole e dense
↑Ox-LDL
↑TG
VLDL grandi
C-HDL
↑HDL piccole e dense
Modificata da Keech et al. Lancet 2008;371:117-25.
Relazione tra eventi CAD e C-LDL
Il rischio è funzione dei valori di LDL raggiunti
Eventi CAD (%)
30
Prevenzione
secondaria
Prevenzione
primaria
25
4S-Rx
20
LIPID-Pl
CARE-Pl
LIPID-Rx
CARE-Rx
15
0
4S-Pl
HPS-Rx
70
90
HPS-Pl
WOSCOPS-Pl
AFCAPS-Pl
AFCAPS-Rx
WOSCOPS-Rx
110
130
150
170
190
210
Livello medio di C-LDL al follow-up (mg/dL)
Pl = placebo; Rx = terapia
HPS ha arruolato pazienti ad alto rischio in prevenzione primaria e secondaria
HPS, Lancet 2002; 360:7. Downs, JAMA 1998; 279:1615. LIPID, N Engl J Med 1998; 339:1349.
Sacks, N Engl J Med 1996;335:1001. 4S, Lancet 1995; 345:1274; Shepherd, N Engl J Med 1995; 333:1301
Terapia ipolipemizzante nella nefropatia cronica:
è sempre vero che «the lower is the better»?
Il paradosso della terapia ipolipemizzante nella CKD
4D e AURORA: incidenza di eventi CV maggiori
Placebo
60
AURORA
Atorvastatina
n=243
n=226
50
40
30
20
Rapporto di rischio, 0,92
IC al 95% 0,77-1,10
p=0,37
10
0
0
1
2
3
4
5
Anno
N. a rischio
Placebo
636 532
Atorvastatina 619 515
383
378
252
252
Tasso di mortalità annuale 12%
Placebo
40
6
Incidenza cumulativa
dell'endpoint primario (%)
Incidenza cumulativa
dell'endpoint composito primario (%)
4D
35
Rosuvastatina
n=408
n=396
30
25
20
15
10
Rapporto di rischio, 0,96
IC al 95% 0,84-1,11
p=0,59
5
0
0
1
2
3
4
5
Anni dalla randomizzazione
136
136
51
58
N. a rischio
19 Placebo
1384 1163
29 Rosuvastatina 148 1390
952
1152
809
962
13,7%
Wanner et al. N Engl J Med 2005;353:238-48; Fellstrom et al. N Engl J Med 2009;360:1395-1407.
534
826
153
551
Cause di decesso tra i pazienti in dialisi (2005-2006)
Cardiovascolari
composite
15%
Aritmia, conduzione
120
8%
44%
100
80
12%
60
21%
40
20
Composite
cardiovascular
Cardiovascolari
composite
Unknown
Sconosciute
Malignancies
Tumori maligni
Infections
Infezioni
Other
Altre
usrds.org
0
Aterosclerosi
Effetti della riduzione del colesterolo LDL con simvastatina +
ezetimibe in pazienti con nefropatia cronica (Study of Heart
and Renal Protection): studio randomizzato controllato con
placebo
Lancet 2011;377:2181-92.
SHARP: razionale
● Il rischio di eventi vascolari è elevato tra i pazienti con
nefropatia cronica
● Le lesioni vascolari non hanno un pattern tipico, infatti una
buona proporzione di pazienti non sviluppa aterosclerosi
● Precedenti studi sulla riduzione del colesterolo LDL in pazienti
con malattia renale cronica si sono dimostrati non conclusivi
Effetti della riduzione del colesterolo LDL con simvastatina + ezetimibe in pazienti con nefropatia cronica (Study of Heart
and Renal Protection): studio randomizzato controllato con placebo
Lancet 2011;377:2181-92.
SHARP: criteri di inclusione
● Storia di nefropatia cronica
‒ non in dialisi: creatinina elevata in 2 casi
– uomo: ≥1,7 mg/dl (150 µmol/l)
– donna: ≥1,5 mg/dl (130 µmol/l)
‒ in dialisi: emodialisi o dialisi peritoneale
● Età ≥40 anni
● Anamnesi negativa per infarto miocardico
o rivascolarizzazione coronarica
● Incertezza: la riduzione del colesterolo LDL non è indicata
o controindicata in modo definitivo
Effetti della riduzione del colesterolo LDL con simvastatina + ezetimibe in pazienti con nefropatia cronica (Study of Heart
and Renal Protection): studio randomizzato controllato con placebo
Lancet 2011;377:2181-92.
SHARP: outcome principali
● Outcome primario
‒ Eventi aterosclerotici maggiori (morte coronarica, infarto miocardico,
ictus non emorragico o qualunque rivascolarizzazione)
● Oucome secondari
‒ Eventi vascolari maggiori (morte cardiaca, infarto miocardico,
qualunque ictus o qualunque rivascolarizzazione)
‒ Componenti degli eventi aterosclerotici maggiori
● Outcome renale primario
‒ ESRD (dialisi o trapianto)
Effetti della riduzione del colesterolo LDL con simvastatina + ezetimibe in pazienti con nefropatia cronica (Study of Heart
and Renal Protection): studio randomizzato controllato con placebo
Lancet 2011;377:2181-92.
Funzione renale alla randomizzazione a simv/eze
vs placebo
eGFR (ml/min/1,73 m2)
≥60
30-59
15-29
<15
Dialisi
Emodialisi
Dialisi peritoneale
Subtotale
Numero
Percentuale
88
2155
2565
1221
Media 27 (DS 13)
1%
36%
43%
20%
2527
496
27%
5%
3023
33%
Effetti della riduzione del colesterolo LDL con simvastatina + ezetimibe in pazienti con nefropatia cronica (Study of Heart
and Renal Protection): studio randomizzato controllato con placebo
Lancet 2011;377:2181-92.
SHARP: outline dello studio
Randomizzati
(9438)
Eze/simvastatina
(4193)
Simvastatina
(1054)
Placebo
(4191)
Non ri-randomizzati
(168)
Randomizzati
(886)
Eze/simvastatina
(4650)
Follow-up mediano
4,9 anni
Placebo
(4620)
Effetti della riduzione del colesterolo LDL con simvastatina + ezetimibe in pazienti con nefropatia cronica (Study of Heart
and Renal Protection): studio randomizzato controllato con placebo
Lancet 2011;377:2181-92.
Andamento del C-LDL nel tempo
Placebo
C-LDL (mg/dl)
120
Eze/sim
100
80
60
40
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
Mesi dalla randomizzazione
Effetti della riduzione del colesterolo LDL con simvastatina + ezetimibe in pazienti con nefropatia cronica (Study of Heart
and Renal Protection): studio randomizzato controllato con placebo
Lancet 2011;377:2181-92.
Pazienti andati incontro
all'evento (%)
SHARP: eventi aterosclerotici maggiori
Simv/eze
Placebo
25
Rapporto di rischio 0,83 (0,74-0,94)
Log rank 2p=0,0021
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
Anni di follow-up
Effetti della riduzione del colesterolo LDL con simvastatina + ezetimibe in pazienti con nefropatia cronica (Study of Heart
and Renal Protection): studio randomizzato controllato con placebo
Lancet 2011;377:2181-92.
Riduzione di eventi
vascolari maggiori (%)
Relazione tra riduzione del colesterolo LDL con la
terapia statinica e riduzione del rischio di outcome
cardiovascolari: metanalisi
-60
-55
-50
-45
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
GREACE
JUPITER
MEGA
CARDS
ASCOT-LLA
AFCAPS/TextCAPS
WOSCOPS
TNT
CARE/
SHARP
Post-CABG
IDEAL
LIPID
A-Z
PROSPER
ALLIANCE
PROVE-IT
ASPEN
ALERT
GISSI
4D
ALLHAT-LLT
0
-5
-10 -15
-20
-25
-30 -35
-40
-45
-50
4S
HPS
-55 -60
SPARCL
-65
Riduzione media assoluta del C-LDL (mg/dl)
Modificata da Delahoy et al. Clin Ther 2009;31:236-44.
-70
-75 -80
Effetti di ezetimibe/simvastatina sui componenti degli
eventi aterosclerotici maggiori
Evento
Eze/simva
(n=4650)
Placebo
(n= 4620)
Evento coronarico
maggiore
213 (4,6%)
Ictus non emorragico
RR & IC al 95%
P
230 (5%)
0,92 (0,76-1,11)
0,371
131 (2,8%)
174 (3,8%)
0,75 (0,6-0,94)
0,011
Qualunque procedura di
rivascolarizzazione
284 (6,1%)
352 (7,6%)
0,79 (0,68-0,93)
0,004
Eventi aterosclerotici
maggiori
526 (11,3%)
619 (13,4)
0,83 (0,74-0,94)
0,002
NNT = 48
Rapporto di rischio & IC al 95%
0,6
Modificata da Baigent et al. Lancet 2011;377:2181-92.
0,7
0,8
0,9
A favore di eze/simva
1,0 1,1 1,2
A favore del placebo
Eventi aterosclerotici maggiori in base al valore
di colesterolo LDL
Eze/simva
(n=4650)
Placebo (n=4620)
<97
202 (11,4%)
207 (12,1%)
Da ≥97 a <116
115 (10,9%)
135 (13,0%)
≥116
186 (11,4%)
259 (15,4%)
Eventi aterosclerotici
maggiori
526 (11,3%)
619 (13,4%)
Rapporto di rischio & IC al 95%
Colesterolo LDL (mg/dl)
0,83 (0,74-0,94)
p=0,0021
Test per il trend: p=0,06
0,6
0,8
A favore di eze/simva
Modificata da Baigent et al. Lancet 2011;377:2181-92.
1,0
1,2
1,4
A favore del placebo
SHARP: eventi aterosclerotici maggiori in base alla
funzione renale alla randomizzazione
Eze/simva
(n=4650)
Placebo (n=4620)
Non dialisi (n=6247)
296 (9,5%)
373 (11,9%)
Dialisi (n=3023)
230 (15,0%)
246 (16,5%)
Eventi aterosclerotici
maggiori
526 (11,3%)
Rapporto di rischio & IC al 95%
16,5% ES 5,4
riduzione
(p=0,0022)
619 (13,4%)
Tra dializzati e non dializzati non vi erano differenze significative (p=0,25)
0.6
0.8
A favore di eze/simva
1.0
1.2
1.4
A favore del placebo
Effetti della riduzione del colesterolo LDL con simvastatina + ezetimibe in pazienti con nefropatia cronica (Study of Heart
and Renal Protection): studio randomizzato controllato con placebo
Modificata da Baigent et al. Lancet 2011;377:2181-92.
SHARP: eventi aterosclerotici maggiori
Beneficio a 5 anni per 1000 pazienti
Eventi aterosclerotici
maggiori (%)
Placebo
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Eze/simva
<30
<40
Non dialisi
Dialisi
Effetti della riduzione del colesterolo LDL con simvastatina + ezetimibe in pazienti con nefropatia cronica (Study of Heart
and Renal Protection): studio randomizzato controllato con placebo
Modificata da Baigent et al. Lancet 2011;377:2181-92.
SHARP: sicurezza
Eze/simva (n=4650)
Placebo (n=4620)
CK >10 x but ≤40 x ULN
17 (0,4%)
16 (0,3%)
CK >40 x ULN
4 (0,1%)
5 (0,1%)
Epatite
21 (0,5%)
18 (0,4%)
ALT/AST persistentemente
elevato >3x ULN
30 (0,6%)
26 (0,6%)
Complicanze (calcoli)
85 (1,8%)
76 (1,6%)
Ulteriore ospedalizzazione
per calcoli
21 (0,5%)
30 (0,6%)
Pancreatite senza calcoli
12 (0,3%)
17 (0,4%)
Miopatia
Effetti della riduzione del colesterolo LDL con simvastatina + ezetimibe in pazienti con nefropatia cronica (Study of Heart
and Renal Protection): studio randomizzato controllato con placebo
Modificata da Baigent et al. Lancet 2011;377:2181-92.
Pazienti andati incontro
all'evento (%)
SHARP: incidenza di tumori
Placebo
25
Eze/simva
Rapporto di rischio 0,99 (0,87-1,13)
Log rank 2p=0,89
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
Anni di follow-up
Effetti della riduzione del colesterolo LDL con simvastatina + ezetimibe in pazienti con nefropatia cronica (Study of Heart
and Renal Protection): studio randomizzato controllato con placebo
Modificata da Baigent et al. Lancet 2011;377:2181-92.
SHARP: incidenza dei tumori in base alla localizzazione
Orofaringe/esofago
Stomaco
Intestino
Pancreas
Fegato/vie biliari
Polmone
Apparato respiratorio
Cute
Mammella
Prostata
Rene
Vescica e vie urinarie
Genitali
Sistema ematologico
Altra localizzazione nota
Localizzazione non specificata
Qualunque tumore presente
Eze/simva (n=4650)
Placebo (n=4620)
14
11
53
9
8
42
3
136
29
39
31
26
12
26
9
13
438 (9,4%)
16
14
35
10
4
35
4
153
21
52
23
32
14
27
12
7
439 (9,5%)
Differenze non significative
Effetti della riduzione del colesterolo LDL con simvastatina + ezetimibe in pazienti con nefropatia cronica (Study of Heart
and Renal Protection): studio randomizzato controllato con placebo
Modificata da Baigent et al. Lancet 2011;377:2181-92.
Confronto tra SHARP e altri studi: rivascolarizzazione
coronarica
Eventi (% pa)
Trial
Rapporto di rischio (RR) per
mmol/l di riduzione del C-LDL
p
Braccio riduzione
C-LDL
Controlli
4D
55 (3,31)
72 (4,29)
ALERT
52 (1,00)
60 (1,15)
AURORA
55 (1,20)
70 (1,53)
SHARP
149 (0,79)
203 (1,09)
Parziale: 4 studi sul
rene
311 (1,02)
405 (1,34)
0,74 (0,63 – 0,87)
0,0004
23 altri studi
5191 (1,54)
6605 (1,99)
0,75 (0,72 – 0,78)
<0,0001
Tutti gli studi
5502 (1,50)
7010 (1,94)
0,75 (0,72 – 0,77)
<0,0001
Differenza tra studi sul rene e altri studi:
c23= 0,8 (p = 0,85)
c21= 0,0 (p = 0,90)
0,5
99% o
IC al 95%
0,75
1,0
A favore della riduzione di C-LDL
1,5
2,0
A favore dei controlli
Effetti della riduzione del colesterolo LDL con simvastatina + ezetimibe in pazienti con nefropatia cronica (Study of Heart
and Renal Protection): studio randomizzato controllato con placebo
Modificata da Baigent et al. Lancet 2011;377:2181-92.
Il continuum cardiovascolare: benefici del trattamento e
rischio residuo al progredire del rischio CV
LIFE
30%
Nel corso del continuum CV il peso
ONTARGETspecifico dei vari fattori di rischio si
TRANSCEND
ALTITUDE
modifica così come
l’incidenza relativa di un
40%
particolare
tipo di evento (e quindi la sua
influenza sull'outcome complessivo)
20%
20
30
22,5
37,5
10%
Sebbene il trattamento mantenga un effetto
simile durante il continuum CV, il rischio
residuo è comunque relativamente alto
nei sottogruppi ad alto rischio
15
50%
10
Benefici del trattamento
-25%
5%
7,5
Rischio CV (%)
a 10 anni
Modificata da Zanchetti et al. Nat Rev Cardiol 2010;7:66-7.
Il rapporto rischio/beneficio è diverso per
50 tipologie di terapie
differenti
(ipolipemizzante, antipertensiva, RAAS-I,
Rischio
antiaggregante,ipoglicemizzante)Rischio
CV
CV
Decesso
Associazione tra terapia statinica e outcome in relazione alla
funzione renale in pazienti sopravvissuti a infarto miocardico
Registro SWEDEHEART: 42.814 pazienti (2003-2006) ospedalizzati sopravvissuti a infarto
miocardico, non in terapia statinica all'ingresso
80
60
81,2
73,4
60
49,0
40
28,8
30,7
20
eGFR
n:
0
≥90
9935
60-89
20,135
30-59
11,103
15-29 <15/dialisi
1273
368
Probabilità di decesso (%)
Proporzione dei pazienti (%)
100
<30, no statine (n=1162)
30-59, no statine (n=5667)
≥60, no statine (n=7223)
<30, statine (n=479)
30-59, statine (n=5436)
≥60, statine (n=22.847)
50
40
30
20
10
0
Assunzione di statine alla dimissione in ospedalizzati
sopravvissuti a infarto miocardico in accordo con i valori di eGFR
Modificata da Szummer et al. Kidney International 2011:79:997-1004.
0
30
60
90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Giorni
Curve di Kaplan Meier relative
alla mortalità a 1 anno
Il corso è realizzato da Lswr srl.
Lswr srl si assume la responsabilità per i contenuti, la
qualità e la correttezza etica di questa attività ECM.

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