ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di
nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione
avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni
avverse.
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
XALKORI 200 mg capsule rigide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni capsula rigida contiene 200 mg di crizotinib.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Capsule rigide.
Capsula rigida di colore bianco opaco e rosa opaco contrassegnata con la dicitura “Pfizer” sul
cappuccio e “CRZ 200” sul corpo.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
XALKORI è indicato per il trattamento di pazienti adulti pretrattati per carcinoma polmonare non a
piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma
anaplastico) in stadio avanzato.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
La terapia con XALKORI deve essere avviata sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di
terapie antitumorali.
Test per l’ALK
È necessario un test per l’ALK accurato e validato al fine di selezionare i pazienti per il trattamento
con XALKORI (per informazioni sui tipi di test utilizzati negli studi clinici, vedere paragrafo 5.1).
Lo stato di NSCLC ALK positivo deve essere accertato prima dell’inizio della terapia con XALKORI.
La valutazione deve essere effettuata presso laboratori che abbiano dimostrato di avere un’adeguata
esperienza nell’uso della specifica tecnologia utilizzata (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Lo schema di dosaggio raccomandato per XALKORI è di 250 mg due volte al giorno (500 mg/die) in
somministrazione continua.
Se il paziente dimentica una dose, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Se
ciò avviene a meno di 6 ore dalla dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata.
Il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente per recuperare la dose dimenticata.
2
Aggiustamenti della dose
In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali il trattamento può essere sospeso e/o la dose
ridotta. Nello Studio 1 randomizzato di Fase III, le reazioni avverse più frequenti che hanno portato
alla sospensione del trattamento sono state neutropenia, aumenti delle transaminasi, nausea, e vomito.
Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato alla riduzione della dose sono state aumenti delle
transaminasi, prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma e neutropenia. Se è
necessaria una riduzione di dosaggio, la dose di XALKORI deve essere ridotta a 200 mg due volte al
giorno. Se è necessaria un’ulteriore riduzione del dosaggio, la dose deve essere modificata a 250 mg
una volta al giorno in base alla sicurezza e tollerabilità individuali. Le Tabelle 1 e 2 riportano le
indicazioni per la riduzione della dose per tossicità ematologiche e non ematologiche.
Tabella 1. Modifica della dose di XALKORI – Tossicità ematologichea,b
Grado CTCAEc
Trattamento con XALKORI
Grado 3
Sospendere finché il paziente non è tornato ad
un Grado ≤2, poi riprendere allo stesso schema
posologico.
Grado 4
Sospendere finché il paziente non è tornato ad
un Grado ≤2, poi riprendere alla dose di
200 mg due volte al giorno.d
a. Eccetto linfopenia (tranne se associata ad eventi clinici, p. es. infezioni opportunistiche).
b. Per i pazienti che sviluppano neutropenia e leucopenia, vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.8.
c. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria per gli eventi avversi
d. In caso di ricomparsa della tossicità, il trattamento deve essere sospeso finché il paziente non è
tornato ad un Grado ≤2, poi deve essere ripreso alla dose di 250 mg una volta al giorno. XALKORI
deve essere interrotto definitivamente in caso di ulteriore ricomparsa di tossicità di Grado 4.
Tabella 2. Modifica della dose di XALKORI – Tossicità non ematologiche
Grado CTCAEa
Trattamento con XALKORI
Aumento dei livelli di ALT
Sospendere finché il paziente non è tornato ad un
(alanina aminotransferasi) o di AST
Grado 1 o al valore basale, poi riprendere alla dose
(aspartato aminotransferasi) di Grado 3 o 4 di 250 mg una volta al giorno e aumentare a 200 mg
con livelli di bilirubina totale di Grado ≤1
due volte al giorno, se tollerato clinicamente.b
Aumento dei livelli di ALT or AST di
Interrompere definitivamente il trattamento.
Grado 2, 3 o 4 con aumento concomitante
dei livelli di bilirubina totale di Grado 2, 3
o 4 (in assenza di colestasi o emolisi)
Malattia polmonare interstiziale
Sospendere in caso di sospetta ILD/polmonite e
(Interstitial Lung Disease interrompere definitivamente in caso di diagnosi di
ILD)/polmonite, di qualsiasi grado
ILD/polmonite correlata al trattamento.c
Prolungamento dell’intervallo QTc di
Sospendere finché il paziente non è tornato ad un
Grado 3
Grado ≤1, controllare e se necessario correggere gli
elettroliti, poi riprendere alla dose di 200 mg due
volte al giorno.b
Prolungamento dell’intervallo QTc di
Interrompere definitivamente il trattamento.
Grado 4
Bradicardia di Grado 2, 3c,d
Sospendere finché il paziente non è tornato ad un
Grado ≤1 o ad una frequenza cardiaca pari o
superiore a 60.
Sintomatica, può essere grave e
significativa dal punto di vista medico,
Valutare i farmaci concomitanti che notoriamente
intervento medico indicato
causano bradicardia, nonché i farmaci antiipertensivi.
Se viene identificato e sospeso un farmaco
concomitante che rappresenta un fattore
contribuente, o se la sua dose viene aggiustata,
3
Grado CTCAEa
Trattamento con XALKORI
riprendere alla dose precedente, quando il paziente è
tornato al Grado ≤1 o ad una frequenza cardiaca pari
o superiore a 60.Se non viene identificato alcun
farmaco concomitante che rappresenta un fattore
contribuente, o se i farmaci concomitanti
contribuenti non vengono sospesi né modificati
nella dose, riprendere alla dose ridotta, quando il
paziente torna al Grado ≤1 o ad una frequenza
cardiaca pari o superiore a 60.
Bradicardia di Grado 4c,d,e
Interrompere definitivamente il trattamento se non
viene identificato alcun farmaco concomitante che
rappresenta un fattore contribuente.
Conseguenze potenzialmente letali,
indicato intervento urgente
Se viene identificato e sospeso un farmaco
concomitante che rappresenta un fattore
contribuente, o se la sua dose viene aggiustata,
riprendere alla dose di 250 mg una volta al giorno,
quando il paziente è tornato al Grado ≤1 o ad una
frequenza cardiaca pari o superiore a 60, con
monitoraggio frequente.
a. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria per gli eventi avversi
b. XALKORI deve essere interrotto definitivamente in caso di ulteriore ricomparsa di tossicità di
Grado ≥3. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.
c. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.
d. Frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto (bpm).
e. Interrompere definitivamente in caso di ricomparsa di tossicità.
Compromissione epatica
XALKORI non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Negli studi clinici effettuati
sono stati esclusi i pazienti che presentavano valori di AST o ALT > 2,5 volte il limite superiore della
norma (ULN) oppure, se causata da neoplasia di fondo, > 5 volte l’ULN oppure che presentavano un
valore di bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN. Il trattamento con XALKORI deve essere usato con
cautela in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata. XALKORI non deve essere usato in
pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8).
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale in pazienti con compromissione renale lieve
(60 ≤ clearance della creatinina [CLcr] < 90 ml/min) o moderata (30 ≤ CLcr < 60 ml/min), poiché in
questi pazienti l'analisi della farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcuna modifica
clinicamente significativa dell'esposizione al crizotinib allo steady-state.
E’ possibile che le concentrazioni plasmatiche di crizotinib vengano aumentate nei pazienti con
compromissione renale grave (CLcr<30 ml/min). La dose di crizotinib deve essere aggiustata a
250 mg per via orale una volta al giorno nei pazienti con compromissione renale grave che non
richiedono dialisi peritoneale o emodialisi. La dose può essere aumentata a 200 mg due volte al
giorno, in base alla sicurezza e tollerabilità individuale, dopo almeno 4 settimane di trattamento
(vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Anziani
Dei 172 pazienti trattati con crizotinib nello Studio 1 di Fase III randomizzato, 27 (16%) avevano
un’età ≥65 anni. Dei 149 pazienti dello Studio A, 20 (13%) avevano un’età ≥65 anni. Dei 934 pazienti
4
dello Studio B, 152 (16%) avevano un’età ≥65 anni (vedere paragrafo 5.2). Complessivamente, non
sono state osservate differenze di sicurezza o di efficacia rispetto ai pazienti più giovani.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di XALKORI nei bambini non sono state stabilite. Non ci sono dati
disponibili.
Modo di somministrazione
Le capsule devono essere deglutite intere preferibilmente con acqua e non devono essere rotte, sciolte
o aperte. Possono essere assunte con o senza cibo. L’assunzione di pompelmo e succo di pompelmo
deve essere evitata in quanto può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di
crizotinib. Anche l’erba di San Giovanni deve essere evitata in quanto può determinare una riduzione
della concentrazione plasmatica di crizotinib (vedere paragrafo 4.5).
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a crizotinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Valutazione dello stato ALK
Quando si valuta lo stato ALK di un paziente, è importante scegliere una metodologia ben convalidata
e solida, per evitare determinazioni falso-negative o falso-positive.
Epatotossicità
Si sono verificati alcuni casi di epatotossicità indotta dal farmaco con esito fatale. Tali casi sono stati
segnalati durante gli studi clinici in meno dell’1% dei pazienti in trattamento con XALKORI. Negli
studi clinici sono stati osservati aumenti concomitanti di ALT superiori a 3 volte l’ULN e di bilirubina
totale superiori a 2 volte l’ULN, in assenza di aumento di fosfatasi alcalina, in meno dell’1% dei
pazienti. Sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT fino al Grado 3 o 4 nel 17% dei pazienti che
ricevevano crizotinib, rispetto al 4% dei pazienti che ricevevano chemioterapia nello Studio 1 di Fase
III randomizzato. Aumenti dei livelli di ALT fino al Grado 3 o 4 sono stati osservati nel 7% dei
pazienti dello Studio A e nell’8% dei pazienti dello Studio B. Gli aumenti di Grado 3 e 4 sono stati
generalmente reversibili in seguito alla sospensione del trattamento. E’ stata necessaria l’interruzione
definitiva del trattamento in 2 (1%) pazienti dello Studio 1 di Fase III randomizzato, in 1 (< 1%)
paziente dello Studio A e in 5 (<1%) pazienti dello Studio B. Gli aumenti delle transaminasi in genere
si sono verificati entro i primi 2 mesi di trattamento. XALKORI non deve essere usato in pazienti con
compromissione epatica grave (compresi i pazienti con bilirubina totale >3 volte l’ULN
indipendentemente dall’ALT/AST) (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8). I parametri di funzionalità epatica,
tra cui i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, devono essere monitorati una volta a settimana durante
i primi 2 mesi di trattamento, successivamente una volta al mese e come clinicamente indicato, con
test più frequenti per rilevare eventuali aumenti di Grado 2, 3 o 4. Per i pazienti che sviluppano
aumenti delle transaminasi, vedere paragrafo 4.2.
Malattia polmonare interstiziale/polmonite
Nei pazienti trattati con XALKORI può verificarsi malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung
Disease - ILD)/polmonite grave, pericolosa per la vita del paziente e/o fatale. Nello Studio 1 di Fase
III randomizzato e negli Studi A e B (n=1.255), 33 (2,6%) pazienti trattati con crizotinib presentavano
una ILD di qualunque grado, tra cui 13 (1%) pazienti con un Grado 3 o 4 e 6 (0,5%) pazienti con esito
fatale. Tali casi si sono verificati in genere entro 2 mesi dall’inizio del trattamento. I pazienti devono
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essere monitorati per eventuali sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite.Il trattamento con
XALKORI deve essere sospeso se si sospetta ILD/polmonite. L’ILD/la polmonite indotta da farmaco
deve essere considerata nella diagnosi differenziale di pazienti con patologie ILD-simili quali:
polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, fibrosi
polmonare, sindrome da sofferenza respiratoria acuta (acute respiratory distress syndrome – ARDS),
alveolite, infiltrazione polmonare, infezione polmonare, edema polmonare, malattia polmonare
ostruttiva cronica, effusione pleurica, polmonite da aspirazione, bronchite, bronchiolite obliterativa e
bronchiectasia. Si devono escludere altre cause potenziali di ILD/polmonite e si deve interrompere
definitivamente XALKORI nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite correlata al trattamento
(vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Prolungamento dell’intervallo QT
È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc negli studi clinici in pazienti trattati con
XALKORI (vedere paragrafi 4.8 e 5.2), che potrebbe comportare un rischio maggiore di tachiaritmie
ventricolari (p. es. torsioni di punta) o morte improvvisa. Occorre considerare i benefici e rischi
potenziali di crizotinib prima di iniziare la terapia in pazienti con bradicardia pre-esistente, con
anamnesi o predisposizione al prolungamento dell’intervallo QTc, in terapia con antiaritmici o altri
medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e nei pazienti con rilevante cardiopatia pre-esistente e/o
disturbi degli elettroliti. XALKORI deve essere somministrato con cautela in questi pazienti ed è
richiesto il monitoraggio periodico degli elettrocardiogrammi (ECG), degli elettroliti e della
funzionalità renale. In caso di somministrazione di XALKORI, si devono effettuare l’ECG e la conta
degli elettroliti (p. es. calcio, magnesio, potassio) quanto più possibile in prossimità della prima dose e
si raccomanda il monitoraggio periodico con ECG ed elettroliti, specialmente all’inizio del
trattamento, in caso di vomito, diarrea, disidratazione o funzionalità renale ridotta. Correggere gli
elettroliti ove necessario. Se l’intervallo QTc aumenta di 60 msec o più dal basale ma l’intervallo QTc
è < 500 msec, crizotinib deve essere sospeso e si deve richiedere il parere del cardiologo. Se
l’intervallo QTc aumenta fino a 500 msec o più, si deve immediatamente richiedere il parere del
cardiologo. Per i pazienti che sviluppano prolungamento dell’intervallo QTc, vedere paragrafi 4.2, 4.8
e 5.2.
Bradicardia
Negli studi clinici è stata segnalata bradicardia per tutte le cause emergente dal trattamento nel 5%10% dei pazienti trattati con crizotinib. Nei pazienti che ricevono XALKORI può verificarsi
bradicardia sintomatica (p. es. sincope, capogiri, ipotensione). E’ possibile che l’effetto completo di
crizotinib sulla riduzione della frequenza cardiaca si sviluppi soltanto diverse settimane dopo l’inizio
del trattamento. Evitare per quanto possibile l’uso di crizotinib in combinazione con altri agenti
bradicardici (p. es. betabloccanti, calcioantagonisti non diidropiridinici come verapamil e diltiazem,
clonidina, digossina), a causa dell’aumentato rischio di bradicardia sintomatica. Monitorare
regolarmente la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa. La modifica della dose non è richiesta nei
casi di bradicardia asintomatica. Per la gestione di pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica,
vedere i paragrafi Aggiustamenti della dose ed Effetti indesiderati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Neutropenia e leucopenia
Negli studi clinici con crizotinib (Studio 1 di Fase III randomizzato e Studi A e B), è stata segnalata
molto comunemente (6%-13%) neutropenia di Grado 3 o 4. La leucopenia di Grado 3 o 4 è stata
segnalata comunemente (2%) (vedere paragrafo 4.8). Meno dell’1% dei pazienti ha manifestato
neutropenia febbrile negli studi clinici con crizotinib. Si deve monitorare l’emocromo completo,
compresa la formula leucocitaria, come clinicamente indicato, ripetendo più frequentemente le analisi
se si osservano alterazioni di Grado 3 o 4, o se si verifica febbre o infezione (vedere paragrafo 4.2).
Perforazione gastrointestinale
Negli studi clinici con crizotinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale. Sono
stati segnalati casi fatali di perforazione gastrointestinale durante l’utilizzo di XALKORI dopo
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l’immissione in commercio (vedere paragrafo 4.8).
Crizotinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di perforazione intestinale (ad es.
anamnesi di diverticolite, metastasi al tratto gastrointestinale, uso concomitante di farmaci con rischio
riconosciuto di perforazione gastrointestinale).
L’assunzione di crizotinib deve essere interrotta in pazienti che sviluppano perforazione
gastrointestinale. E’ necessario informare i pazienti di quali sono i primi segni di perforazione
gastrointestinale e consigliare loro di contattare rapidamente il medico in caso si manifestino tali
segni.
Compromissione renale
Se i pazienti presentano compromissione renale grave che non richiede dialisi peritoneale o emodialisi,
è necessario un aggiustamento della dose di crizotinib (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Effetti visivi
Si sono manifestati disturbi visivi nei pazienti dello Studio 1 di Fase III randomizzato, dello Studio A
e dello Studio B. Se il disturbo visivo persiste o peggiora in intensità, si deve prendere in
considerazione una visita oculistica (p. es. acuità visiva, esame del fondo oculare ed esami con
lampada a fessura) (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni farmacologiche
L’uso concomitante di crizotinib con inibitori/induttori potenti del CYP3A4 e con i substrati del
CYP3A4 che hanno indici terapeutici ristretti deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Evitare l’uso
di crizotinib in associazione ad altri agenti bradicardici, a prodotti medicinali noti per prolungare
l’intervallo QT e/o ad antiaritmici (vedere paragrafo 4.4 Prolungamento dell’intervallo QT,
Bradicardia e paragrafo 4.5).
Istologia non-adenocarcinoma
Sono disponibili limitate informazioni nei pazienti con NSCLC ALK positivo, ad istologia nonadenocarcinoma (vedere paragrafo 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni farmacocinetiche
Agenti che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di crizotinib
La co-somministrazione di crizotinib con inibitori potenti del CYP3A può determinare un aumento
delle concentrazioni plasmatiche di crizotinib. La co-somministrazione di una singola dose da 150 mg
per via orale di crizotinib e ketoconazolo (200 mg due volte al giorno), un potente inibitore del
CYP3A, ha determinato aumenti dell’esposizione sistemica di crizotinib, con valori di AUCinf e Cmax
di crizotinib che sono stati rispettivamente di circa 3,2 e 1,4 volte superiori a quelli osservati quando
crizotinib è stato somministrato da solo.
L’uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A (alcuni inibitori della proteasi quali atazanavir,
indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, e alcuni antimicotici azolici quali itraconazolo,
ketoconazolo e voriconazolo, alcuni macrolidi quali claritromicina, telitromicina e troleandomicina)
deve essere evitato. Anche il pompelmo e il succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni
plasmatiche di crizotinib e devono quindi essere evitati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inoltre, non è stato
stabilito l’effetto degli inibitori del CYP3A sull’esposizione a crizotinib allo steady-state.
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Agenti che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di crizotinib
La co-somministrazione di una dose singola di 250 mg di crizotinib e rifampicina (600 mg/die), un
potente induttore del CYP3A4, ha determinato riduzioni dell’82% e del 69% rispettivamente
nell’AUCinf e nella Cmax di crizotinib, rispetto a quando crizotinib è stato somministrato da solo. La cosomministrazione di crizotinib con potenti induttori del CYP3A può ridurre le concentrazioni
plasmatiche di crizotinib. L’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A, tra cui, ma non solo,
carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni deve essere
evitato (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, non è stato stabilito l’effetto degli induttori del CYP3A
sull’esposizione a crizotinib allo steady-state.
Co-somministrazione con medicinali che aumentano il pH gastrico
La solubilità in acqua di crizotinib è pH dipendente, pertanto in presenza di pH basso (acido) si ottiene
una maggiore solubilità. La somministrazione di una dose singola di 250 mg di crizotinib dopo
trattamento con esomeprazolo 40 mg/die per 5 giorni ha portato ad una diminuzione di circa il 10%
dell'esposizione totale al crizotinib (AUCinf) e a nessuna variazione del picco di esposizione (Cmax);
l'entità della variazione dell'esposizione totale non è stata clinicamente significativa. L'aggiustamento
della dose iniziale non è pertanto richiesto in caso di co-somministrazione di crizotinib con agenti che
aumentano il pH gastrico (inibitori della pompa protonica, H2 antagonisti o antiacidi).
Agenti le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da crizotinib
In seguito alla somministrazione per 28 giorni di crizotinib 250 mg due volte al giorno in pazienti
oncologici, l’AUC di midazolam per via orale è stata 3,7 volte quella osservata quando midazolam è
stato somministrato da solo, il che suggerisce che crizotinib è un inibitore moderato del CYP3A.
Pertanto, deve essere evitata la co-somministrazione di crizotinib con i substrati del CYP3A con indici
terapeutici ristretti, tra cui alfentanil, cisapride, ciclosporina, derivati dell’ergotamina, fentanil,
pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la cosomministrazione di questi medicinali si renda necessaria, si dovrà effettuare un attento monitoraggio
clinico.
Dagli studi in vitro crizotinib è risultato essere un inibitore del CYP2B6 e sarebbe quindi
potenzialmente in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati dal
CYP2B6 (es. bupropione, efavirenz) somministrati in concomitanza.
Da studi in vitro sugli epatociti umani è emerso che crizotinib potrebbe indurre gli enzimi regolati dal
PXR (pregnane X receptor) e dal recettore costitutivo dell'androstano (CAR, constitutive androstane
receptor) (tra i quali CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Tuttavia, somministrando
crizotinib in concomitanza con il substrato del CYP3A4 midazolam, in funzione di sonda, non è stata
osservata alcuna induzione in vivo. Crizotinib deve essere somministrato con cautela in associazione a
medicinali che sono metabolizzati prevalentemente da questi enzimi. È importante inoltre notare che
in caso di co-somministrazione, l’efficacia dei contraccettivi orali potrebbe essere ridotta.
Dagli studi in vitro risulta che crizotinib è un inibitore debole degli enzimi UGT1A1 e UGT2B7.
Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci cosomministrati che sono metabolizzati prevalentemente dall’UGT1A1 (es. raltegravir, irinotecan) o
dall’UGT2B7 (morfina, naloxone).
Sulla base di uno studio in vitro, si evince che crizotinib può inibire la P-gp intestinale. Pertanto, la
somministrazione di crizotinib con i medicinali che sono substrati della P-gp (p. es. digossina,
dabigatran, colchicina, pravastatina) può incrementare il loro effetto terapeutico e le relative reazioni
avverse. In caso di somministrazione di crizotinib con questi medicinali, si raccomanda un’attenta
sorveglianza clinica.
8
In vitro crizotinib è un inibitore delle proteine OCT1 e OCT2. Crizotinib può quindi avere il
potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati substrati
dell’OCT1 o dell’OCT2 (p. es. metformina, procainamide).
Interazioni farmacodinamiche
Negli studi clinici è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT con crizotinib. Si deve
pertanto valutare attentamente l’uso concomitante di crizotinib con i medicinali noti per prolungare
l’intervallo QT oppure con i medicinali in grado di indurre torsione di punta (p.es. medicinali di classe
IA [chinidina, disopiramide] o di classe III [p.es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide], metadone,
cisapride, moxifloxacina, antipsicotici, ecc.). In caso di co-somministrazione di tali medicinali, è
necessario il monitoraggio dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Nel corso degli studi clinici è stata segnalata bradicardia; pertanto, si deve usare crizotinib con cautela
a causa del rischio di eccessiva bradicardia in caso di co-somministrazione con altri agenti che
inducono bradicardia (p.es. bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici come verapamil e
diltiazem, beta-bloccanti, clonidina, guanfacina, digossina, meflochina, anticolinesterasici, pilocarpina)
(vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne potenzialmente fertili devono essere avvertite di non iniziare una gravidanza durante il
trattamento con XALKORI.
Si dovranno usare adeguati metodi contraccettivi per tutto il periodo della terapia e per almeno altri 90
giorni dopo aver completato il trattamento (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza
Se somministrato a donne in gravidanza, XALKORI potrebbe causare danni al feto. Gli studi sugli
animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Non ci sono dati relativi all’uso di crizotinib in donne in gravidanza. Il medicinale non deve quindi
essere usato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il
trattamento. Le donne in gravidanza, le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con
crizotinib e i pazienti di sesso maschile sottoposti al trattamento e partner di donne in gravidanza
devono essere informati del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se crizotinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Considerato il danno
potenziale per il lattante, l’allattamento al seno durante il trattamento con XALKORI deve essere
evitato (vedere paragrafo 5.3).
Fertilità
I dati non clinici di sicurezza indicano che il trattamento con XALKORI può potenzialmente
compromettere la fertilità sia maschile che femminile (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il
trattamento i pazienti di entrambi i sessi devono rivolgersi ad un medico per discutere eventuali
strategie terapeutiche per preservare la fertilità.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
È necessaria cautela quando si guidano veicoli o si usano macchinari in quanto potrebbero
manifestarsi bradicardia sintomatica (p. es. sincope, capogiri, ipotensione), disturbi visivi, o
9
affaticamento durante il trattamento con XALKORI (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I dati di seguito riportati si riferiscono all’esposizione a XALKORI di 172 pazienti con NSCLC
positivo per ALK in stadio avanzato che hanno partecipato allo Studio 1 di Fase III randomizzato e di
1.083 pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato che hanno partecipato a 2 studi clinici
in braccio singolo (Studi A e B). Questi pazienti hanno ricevuto una dose orale iniziale di 250 mg due
volte al giorno con somministrazione continua.
Le reazioni avverse più gravi nei pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato sono
epatotossicità, ILD/polmonite, neutropenia e prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più comuni (≥25%) nei pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato
sono disturbi della vista, nausea, diarrea, vomito, stipsi, edema, transaminasi elevate e affaticamento.
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 3 presenta le reazioni avverse segnalate nei pazienti con NSCLC positivo per ALK in
stadio avanzato che hanno ricevuto crizotinib nello Studio 1 di Fase III randomizzato con una durata
mediana del trattamento in studio di 31 settimane.
Le reazioni avverse più frequenti che hanno condotto ainterruzioni del trattamento sono state:
neutropenia (8%), transaminasi elevate (8%), nausea (5%) e vomito (3%). Le reazioni avverse più
frequenti che hanno condotto a riduzioni del dosaggio sono state: transaminasi elevate (8%),
prolungamento dell’intervallo QT all'elettrocardiogramma (3%) e neutropenia (2%). Gli eventi avversi
correlati al trattamento valutati dallo sperimentatore che hanno condotto all’interruzione permanente si
sono verificati in 11 (6%) dei pazienti che assumevano crizotinib. Le reazioni avverse più frequenti
che hanno condotto all’interruzione permanente sono state malattia polmonare interstiziale (2%) e
transaminasi elevate (1%).
Le reazioni avverse elencate nella Tabella 3 sono presentate in base alla classificazione per sistemi e
organi e per categorie di frequenza, definite come segue: Molto comune (maggiore o uguale a1/10);
Comune (da maggiore o uguale a 1/100 ainferiore a 1/10); Non comune (da maggiore o uguale a
1/1.000 a inferiore a 1/100) o Raro (da maggiore o uguale a 1/10.000 a inferiore a 1/1.000).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente
di gravità.
Tabella 3. Reazioni avverse segnalate nello Studio 1 di crizotinib di Fase III randomizzato
Classificazione per
Molto comune
Comune
Non comune
sistemi e organi
(≥1/10)
(≥1/100, <1/10)
(≥1/1.000, <1/100)
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Disturbi del
metabolismo e della
nutrizione
Patologie del sistema
nervoso
Patologie dell’occhio
Neutropeniaa (27%)
Anemiab (17%)
Diminuzione
dell'appetito (27%)
Leucopenia (9%)
Ipofosfatemia (3%)
Neuropatiac (19%)
Disgeusia (26%)
Disturbi della vistae
(60%)
10
Classificazione per
sistemi e organi
Patologie cardiache
Patologie respiratorie,
toraciche e
mediastiniche
Patologie
gastrointestinali
Patologie epatobiliari
Patologie della cute e
del tessuto
sottocutaneo
Patologie renali e
urinarie
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla
sede di
somministrazione
Molto comune
(≥1/10)
Comune
(≥1/100, <1/10)
Non comune
(≥1/1.000, <1/100)
Capogirid (22%)
Prolungamento
dell’intervallo QT
all’elettrocardiogramma
(5%)
Bradicardiaf (5%)
Sincope (3%)
Malattia polmonare
interstizialeg (4%)
Diarrea (60%)
Vomito (47%)
Nausea (55%)
Stipsi (42%)
Transaminasi elevateh
(38%)
Dispepsia (8%)
Perforazione
gastrointestinale
(1%)
Aumento della fosfatasi
alcalina ematica (8%)
Rash (9%)
Insufficienza
epatica (1%)
Cisti renalei (4%)
Edemaj (31%)
Affaticamento (27%)
Inclusi casi riportati e raggruppati sotto i seguenti termini:
a. Neutropenia (neutropenia febbrile, neutropenia, riduzione della conta dei neutrofili)
b. Anemia (anemia, riduzione dell’emoglobina)
c. Neuropatia (disestesia, alterazione dell’andatura, ipoestesia, debolezza muscolare, nevralgia,
neuropatia periferica, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, polineuropatia, sensazione di
bruciore della cute)
d. Capogiri (disturbo dell’equilibrio, capogiro, capogiro posturale)
e. Disturbi visivi (diplopia, fotofobia, fotopsia, visione offuscata, acuità visiva ridotta,
compromissione visiva, mosche volanti)
f. Bradicardia (bradicardia, bradicardia sinusale)
g. Malattia polmonare interstiziale (sindrome da sofferenza respiratoria acuta, malattia polmonare
interstiziale, polmonite)
h.Transaminasi elevate (aumento dell’alanina amminotransferasi, aumento dell’aspartato
amminotransferasi, aumento della gamma-glutamiltransferasi, funzionalità epatica anormale,
aumento delle transaminasi)
i. Cisti renale (cisti renale)
j. Edema (edema della faccia, edema generalizzato, gonfiore locale, edema localizzato, edema, edema
periferico, edema periorbitale)
La popolazione dell’analisi di sicurezza dello Studio B ha compreso 934 pazienti che hanno ricevuto
crizotinib. La durata mediana del trattamento è stata di 23 settimane. Le reazioni avverse più comuni
(≥25%) comprendevano disturbi della vista, nausea, vomito, diarrea, edema, stipsi ed affaticamento.
Le reazioni avverse più comuni di Grado 3 o 4 (>3%) nello Studio B sono state neutropenia,
transaminasi elevate e stipsi.
La popolazione dell’analisi di sicurezza dello Studio A ha compreso 149 pazienti che hanno ricevuto
crizotinib. La durata mediana del trattamento è stata di 43 settimane. Le reazioni avverse più comuni
(≥25%) nello Studio A sono state nausea, disturbi della vista, diarrea, vomito, edema, stipsi, capogiri,
affaticamento e diminuzione dell’appetito.
11
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Epatotossicità
Si sono verificati casi di epatotossicità indotta dal farmaco con esito fatale. Tali casi sono stati
segnalati durante gli studi clinici in meno dell’1% dei pazienti in trattamento con XALKORI. Negli
studi clinici sono stati osservati aumenti concomitanti di ALT superiori a 3 volte l’ULN e di bilirubina
totale superiori a 2 volte l’ULN, in assenza di aumento di fosfatasi alcalina, in meno dell’1% dei
pazienti.
Sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT fino al Grado 3 o 4 nel 17% dei pazienti che ricevevano
crizotinib rispetto al 4% dei pazienti che ricevevano chemioterapia nello Studio 1 di Fase III
randomizzato. Aumenti dei livelli di ALT al Grado 3 o 4 sono stati osservati nel 7% dei pazienti dello
Studio A e nell’8% dei pazienti dello Studio B.
Gli aumenti delle transaminasi (ALT, AST) in genere si sono verificati entro i primi 2 mesi di
trattamento. Nello Studio A, nello Studio B e nello Studio 1 di Fase III randomizzato, il tempo
mediano all’insorgenza dell’aumento delle transaminasi di Grado 1 o 2 era compreso tra i 22 e i 26
giorni. Il tempo mediano all’insorgenza dell’aumento delle transaminasi di Grado 3 o 4 era compreso
tra i 30 e i 43 giorni.
Gli aumenti di Grado 3 e 4 sono stati generalmente reversibili in seguito alla sospensione del
trattamento. Le riduzioni di dose associate all’aumento delle transaminasi si sono verificate nell’8%
dei pazienti dello Studio 1 di Fase III randomizzato e nel 3% dei pazienti dello Studio A e dello Studio
B. E’ stata necessaria l’interruzione definitiva del trattamento in 2 (1%) pazienti dello Studio 1 di Fase
III randomizzato, in 1 (< 1%) paziente dello Studio A e in 5 (< 1%) pazienti dello Studio B.
XALKORI non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2,
4.3 e 4.4). I parametri di funzionalità epatica, tra cui i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, devono
essere monitorati una volta a settimana durante i primi 2 mesi di trattamento, successivamente una
volta al mese e come clinicamente indicato, con test più frequenti per rilevare eventuali aumenti di
Grado 2, 3 o 4.
I pazienti devono essere monitorati per individuare epatotossicità e gestiti in base alle
raccomandazioni dei paragrafi 4.2 e 4.4.
Effetti gastrointestinali
Nausea, diarrea, vomito e stipsi sono stati gli eventi gastrointestinali segnalati più frequentemente. Il
tempo mediano all’insorgenza di nausea e vomito è stato da 2 a 3 giorni. Gran parte di questi eventi
sono stati di gravità da lieve a moderata e la loro frequenza è diminuita dopo 3 o 4 settimane. La cura
di supporto deve includere l’uso di medicinali antiemetici. Diarrea e stipsi sono stati principalmente di
gravità da lieve a moderata. La cura di supporto per diarrea e stipsi deve includere rispettivamente
l’uso di medicinali antidiarroici standard e lassativi.
Negli studi clinici con crizotinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale. Sono
stati segnalati casi fatali di perforazione gastrointestinale durante l’uso di XALKORI dopo
l’immissione in commercio (vedere paragrafo 4.4).
Prolungamento dell’intervallo QT
I cambiamenti medi dal basale per QTcF (QT corretto con il metodo Fridericia) al Ciclo 1 Giorno 1 e
al Ciclo 2 Giorno 1 sono stati rispettivamente 8,3 msec e 8,7 msec nello Studio 1 di Fase III
randomizzato e nello Studio B (i limiti massimi dell’IC 90% a due code per QTcF sono stati
rispettivamente 13,1 msec e 10,2 msec ed erano <15 msec, per cui è improbabile che costituiscano un
effetto QTc clinicamente rilevante). Un QTcF ≥500 msec è stato registrato in 5 (3,4%) e 10 (1,1%)
12
pazienti rispettivamente nello Studio 1 di Fase III randomizzato e nello Studio B ed un incremento
massimo nel QTcF ≥ a 60 msec dal basale è stato osservato in 9 (6,3%) e 38 (4,3%) pazienti
rispettivamente nello Studio 1 di Fase III randomizzato e nello Studio B. Nello Studio 1 di Fase III
randomizzato, il prolungamento dell’intervallo QT all'elettrocardiogramma di Grado 3 o 4 per tutte le
cause è stato segnalato in 6 (3,5%) pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.2).
Il prolungamento dell’intervallo QT può causare aritmie ed rappresenta un fattore di rischio di morte
improvvisa. Il prolungamento dell’intervallo QT potrebbe manifestarsi clinicamente con bradicardia,
capogiri e sincope. Alterazioni degli elettroliti, disidratazione e bradicardia potrebbero ulteriormente
aumentare il rischio del prolungamento di QTc e, quindi, il monitoraggio periodico dell’ECG e dei
livelli degli elettroliti è raccomandato in pazienti con tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).
Bradicardia
La bradicardia per tutte le cause emergente dal trattamento è stata segnalata da 8 (5%) pazienti nello
Studio 1 di Fase III randomizzato e 13 (9%) e 108 (10%) pazienti rispettivamente negli Studi A e B.
Negli Studi 1, A, e B, 19 dei 170 (11%) pazienti, 26 dei 144 (18%) pazienti e 90 degli 890 (10%)
pazienti, rispettivamente, avevano una frequenza cardiaca <50 bpm. L’uso di farmaci concomitanti
associati alla bradicardia deve essere valutato attentamente. I pazienti che sviluppano bradicardia
sintomatica devono essere gestiti come raccomandato nei paragrafi Aggiustamenti della dose e
Avvertenze e precauzioni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4,5).
Malattia polmonare interstiziale/polmonite
Nei pazienti trattati con XALKORI può verificarsi malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite
grave, potenzialmente letale e/o fatale. Nello Studio 1 di Fase III randomizzato e negli Studi A e B
(n=1.255), 33 (2,6%) pazienti trattati con crizotinib avevano una ILD di qualunque grado, 13 (1%)
pazienti avevano un Grado 3 o 4, e 6 (0,5%) pazienti hanno avuto un esito fatale. Tali casi si
verificavano in genere nei 2 mesi dall’inizio del trattamento. I pazienti con sintomi polmonari
indicativi di ILD/polmonite devono essere monitorati. Altre cause potenziali di ILD/polmonite devono
essere escluse (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Effetti visivi
Si sono verificati disturbi visivi emergenti dal trattamento per tutte le cause, più comunemente
compromissione visiva, fotopsia, visione offuscata e mosche volanti in 103 (60%) pazienti dello
Studio 1 di Fase III randomizzato e in 99 (66%) e 513 (55%) pazienti rispettivamente dello Studio A e
dello Studio B. Tali eventi sono stati segnalati come lievi (96%), moderati (3%) e gravi (< 1%) con un
tempo mediano di insorgenza pari a 5, 15 e 7 giorni rispettivamente nello Studio 1, nello Studio A e
nello Studio B. In nessuno dei pazienti dello Studio 1 di Fase III randomizzato, in 1 paziente dello
Studio A e in 4 pazienti dello Studio B è stata necessaria una riduzione temporanea della dose. Un
paziente dello Studio 1 di Fase III randomizzato e 1 paziente dello studio B hanno avuto una riduzione
della dose per disturbi visivi. L’interruzione definitiva del trattamento con crizotinib a causa di
disturbi visivi non è stata necessaria per nessun paziente degli Studi 1, A o B. Se il disturbo visivo
persiste o peggiora in intensità, si deve prendere in considerazione una visita oculistica (vedere
paragrafo 4.4).
In base al Questionario di valutazione dei sintomi visivi (Visual Symptom Assessment Questionnaire,
VSAQ-ALK), i pazienti trattati con XALKORI nello Studio 1 di Fase III randomizzato riferivano
un’incidenza maggiore di disturbi visivi rispetto ai pazienti trattati con la chemioterapia. L’insorgenza
dei disturbi visivi in genere iniziava entro la prima settimana di somministrazione del farmaco. La
maggior parte dei pazienti del braccio XALKORI nello Studio 1 di Fase III randomizzato (> 50%)
riferiva disturbi visivi, che si verificavano con una frequenza di 4-7 giorni la settimana, duravano fino
ad 1 minuto e avevano un impatto nullo o lieve (punteggi da 0 a 3 su un punteggio massimo di 10)
sulle attività quotidiane, come risulta da un questionario pazienti.
13
Effetti sul sistema nervoso
È stata segnalata neuropatia per tutte le cause emergente dal trattamento, come definita nella Tabella
3, in 33 (19%) pazienti dello Studio 1 di Fase III randomizzato e in 36 (24%) e in 178 (19%) pazienti,
rispettivamente negli Studi A e B. In questi studi, è stata segnalata molto spesso anche disgeusia,
principalmente di Grado 1 di severità.
Cisti renale
Cisti renali complesse per tutte le cause emergenti dal trattamento sono state segnalate in 7 (4%)
pazienti nello Studio 1 di Fase III randomizzato e in 1 (< 1%) e 12 (1%) pazienti, rispettivamente negli
Studi A e B. In alcuni pazienti è stata osservata invasione cistica locale oltre il rene. Nei pazienti che
sviluppano cisti renali devono essere considerati il monitoraggio periodico con la diagnostica per
immagini e l’esame delle urine.
Neutropenia e leucopenia
Una neutropenia di Grado 3 o 4 è stata osservata nel 13%, 6% e 11% dei pazienti trattati con crizotinib
rispettivamente nello Studio 1 di Fase III randomizzato, nello Studio A e nello Studio B. Il tempo
mediano all’insorgenza di neutropenia di qualunque Grado è stato rispettivamente 43, 197 e 47 giorni;
il tempo mediano all’insorgenza di neutropenia di Grado 3 o 4 è stato rispettivamente 165, 197 e 64
giorni. La neutropenia era associata a una riduzione della dose nel 2%, 1% e 3% dei pazienti trattati
con crizotinib, rispettivamente nello Studio 1 di Fase III randomizzato, nello Studio A e nello Studio
B. La neutropenia è stata associata a una interruzione permanente del trattamento per < 1% di pazienti
dello Studio B. Non c’è stata nessuna interruzione permanente del trattamento a causa di neutropenia
nello Studio A e nello Studio 1 di Fase III randomizzato. Meno dell’1% dei pazienti ha riportato
neutropenia febbrile negli studi clinici con crizotinib.
Una leucopenia di Grado 3 o Grado 4 è stata osservata nel 2% dei pazienti sia nello Studio 1 di Fase
III randomizzato sia nello Studio B e in < 1% dei pazienti nello Studio A. Nello Studio 1 di Fase III
randomizzato, nello Studio A e nello Studio B, il tempo mediano all’insorgenza di leucopenia di
qualunque Grado è stato rispettivamente 64, 75 e 43 giorni; il tempo mediano all’insorgenza di
leucopenia di Grado 3 o 4 è stato rispettivamente 373, 299 e 75 giorni.
La leucopenia è stata associata ad una riduzione della dose per l’< 1% dei pazienti nello Studio 1 di
Fase III randomizzato e nello Studio B. Non ci sono state riduzioni di dose associate alla leucopenia
nello Studio A. La leucopenia non è stata associata all’interruzione permanente del trattamento per
nessun paziente nello Studio 1 di Fase III randomizzato, nello Studio A o nello Studio B.
Nello Studio 1 di Fase III randomizzato, sono state osservate diminuzioni fino al Grado 3 o 4 dei
leucociti e dei neutrofili, a frequenze rispettivamente del 5% e del 13%. Nello Studio A, le
diminuzioni fino al Grado 3 o 4 dei leucociti e dei neutrofili sono state osservate a frequenze
rispettivamente del <3% e dell’8%. Nello Studio B, le diminuzioni fino al Grado 3 o 4 dei leucociti e
dei neutrofili sono state osservate ad una frequenza rispettivamente del <3% e dell’8%.
La conta ematica completa, con conta differenziale dei globuli bianchi, deve essere monitorata come
clinicamente indicato, e i test devono essere anche più frequenti se si osservano alterazioni di Grado 3
o 4 oppure se si manifestano febbre o infezioni. Per i pazienti che sviluppano alterazioni ematologiche
degli esami di laboratorio, vedere paragrafo 4.2.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
14
4.9
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio devono essere adottate le misure generali di supporto. Non c’è un antidoto
specifico per il sovradosaggio con XALKORI.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi; codice ATC:
L01XE16.
Meccanismo d’azione
Crizotinib è una piccola molecola che inibisce selettivamente il recettore tirosin-chinasi (RTK) di
ALK e delle sue varianti oncogeniche (p. es. prodotti di fusione di ALK e mutazioni selezionate di
ALK). Crizotinib è anche un inibitore del recettore tirosin-chinasi di Hepatocyte Growth Factor
Receptor (HGFR, c-Met) e del Recepteur d’Origine Nantais (RON) RKT. Crizotinib ha dimostrato
un’inibizione concentrazione-dipendente dell’attività chinasica di ALK e c-Met nei saggi biochimici e
ha inibito la fosforilazione e modulato i fenotipi chinasi-dipendenti nei saggi condotti su cellule.
Crizotinib ha dimostrato un’attività inibitoria potente e selettiva sulla crescita e ha indotto apoptosi
nelle linee cellulari tumorali che mostravano prodotti di fusione di ALK (tra i quali EML4-ALK e
NPM-ALK) o che mostravano amplificazione dei geni ALK o MET. Crizotinib ha dimostrato
un’efficacia antitumorale, inclusa una marcata attività antitumorale citoriduttiva, nei topi xenotrapiantati con tumori che esprimevano proteine di fusione ALK. L’efficacia antitumorale di crizotinib
è stata dose-dipendente e correlata all’inibizione farmacodinamica della fosforilazione delle proteine
di fusione di ALK (tra le quali EML4-ALK e NPM-ALK) nei tumori in vivo.
Studi clinici
Studio 1 di Fase III randomizzato
L’impiego di crizotinib in monoterapia nel trattamento di NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato
con o senza metastasi cerebrali è stato valutato in uno studio di Fase III in aperto, randomizzato,
multinazionale, multicentrico (Studio 1). L’obiettivo primario dello studio era di dimostrare che
crizotinib a 250 mg per via orale due volte al giorno era superiore alla chemioterapia standard di
seconda linea (pemetrexed 500 mg/m2 o docetaxel 75 mg/m2) per via endovenosa (e.v.) ogni 21 giorni,
nel prolungare la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) nei pazienti
con NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato che dovevano aver ricevuto solo un precedente regime
chemioterapico a base di platino per il NSCLC in stadio avanzato. Ai pazienti è stato richiesto di
sottoporsi alla identificazione della positività ad ALK del NSCLC tramite il Vysis ALK Break Apart
FISH Probe Kit dal laboratorio centrale prima della randomizzazione. Per i pazienti randomizzati al
braccio chemioterapia, la prima scelta sarebbe stata il pemetrexed, eccetto i casi in cui i pazienti
avevano già ricevuto pemetrexed come parte della loro terapia precedente o presentavano istologia
squamosa. L’endpoint primario di efficacia era la PFS con eventi di progressione di malattia
determinati tramite revisione radiologica indipendente (Independent Radiology Review, IRR). Gli
endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR)
determinato da IRR, la Durata della Risposta (DR), la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS),
le probabilità di OS a 6 mesi e a 1 anno e le autovalutazioni dei pazienti (Patient-Reported Outcomes,
PRO). I pazienti potevano continuare il trattamento assegnato oltre il tempo della progressione della
malattia definito dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), come valutata
dall’IRR, a discrezione dello sperimentatore se si riteneva che il paziente mostrasse benefici clinici. I
pazienti randomizzati alla chemioterapia potevano passare alla terapia con crizotinib in base alla
progressione della malattia definita dai criteri RECIST e confermata dall’IRR. La popolazione totale
in studio dello Studio 1 comprendeva 347 pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato.
15
Centosettantatre (173) pazienti sono stati randomizzati al braccio con crizotinib (172 pazienti hanno
ricevuto crizotinib) e 174 pazienti sono stati randomizzati al braccio con chemioterapia (99 [58%]
pazienti hanno ricevuto pemetrexed e 72 [42%] pazienti hanno ricevuto docetaxel). La
randomizzazione è stata stratificata in base al Performance status secondo l’ECOG (0-1, 2), metastasi
cerebrali (presenti, assenti) e precedente trattamento con inibitori della tirosin-chinasi dell’EGFR (si,
no). La durata mediana del trattamento in studio è stata di 31 settimane nel braccio con crizotinib
rispetto alle 12 settimane del braccio con chemioterapia.
Cinquantotto (58) degli 84 (69%) pazienti trattati con crizotinib e 17 dei 119 (14%) pazienti trattati
con chemioterapia hanno continuato il trattamento per almeno 3 settimane dopo la progressione
obiettiva della malattia.
Le principali caratteristiche demografiche e basali per i pazienti di questo studio erano comparabili tra
i bracci crizotinib e chemioterapia. Le caratteristiche demografiche della popolazione complessiva
dello studio erano 56% donne, età mediana 50 anni, performance status secondo l’ECOG al basale 0
(39%) oppure 1 (52%), 52% bianchi e 45% asiatici, 4% fumatori, 33% ex fumatori e 63% non
fumatori. Le caratteristiche della malattia erano malattia metastatica nel 93% dei pazienti e nel 93%
dei casi i tumori sono stati classificati come adenocarcinomi all’esame istologico.
Crizotinib ha prolungato significativamente la PFS rispetto alla chemioterapia in base all’IRR (vedere
Tabella 4 e Figura 1). Il beneficio di crizotinib per la PFS è stato coerente in tutti i sottogruppi in base
alle caratteristiche dei pazienti al basale, quali età, sesso, etnia, classe di fumatore, tempo dalla
diagnosi, punteggio al Performance status secondo l'ECOG, presenza di metastasi cerebrali e
precedente terapia con EGFR TKI. Crizotinib ha anche migliorato significativamente l’ORR valutato
dall’IRR rispetto alla chemioterapia.
La DR mediana è stata di 32,1 settimane (95% IC: 26,4, 42,3) nel braccio crizotinib e 24,4 settimane
(95% IC: 15,0, 36,0) nel braccio con chemioterapia.
I dati sulla sopravvivenza globale (OS) non erano maturi al momento dell’analisi della PFS. Non c’è
stata alcuna differenza statisticamente significativa tra crizotinib e la chemioterapia nell’analisi OS
preliminare che non era stata corretta per gli effetti potenzialmente confondenti del crossover. Dei 174
pazienti nel braccio con chemioterapia, 112 (64,4%) pazienti hanno successivamente ricevuto il
trattamento con crizotinib.
I dati di efficacia dello Studio 1 di Fase III randomizzato sono sintetizzati nella Tabella 4, e la curva di
Kaplan-Meier per la PFS è riportata nella Figura 1. La curva di Kaplan-Meier per la OS è riportata in
Figura 2.
16
Tabella 4. Risultati di efficacia sul NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato dello Studio 1 di
Fase III randomizzato (popolazione totale in studio)
Parametro di risposta
Crizotinib
Chemioterapia
(N=173)
(N=174)
Sopravvivenza libera da progressione (in base
all’IRR)
Numero con evento, n (%)
100 (58%)
127 (73%)
Tipo di evento, n (%)
Malattia progressiva
84 (49%)
119 (68%)
Morte senza progressione obiettiva
16 (9%)
8 (5%)
PFS mediana in mesi (95% IC)
7,7 (6,0; 8,8)
3,0a (2,6; 4,3)
HR (95% IC)b
0,49 (0,37; 0,64)
p-valuec
<0,0001
d
Sopravvivenza globale
Numero di decessi, n (%)
49 (28%)
47 (27%)
OS mediana in mesi (95% IC)
20,3 (18,1; NR)
22,8 (18,6; NR)
HR (95% IC)b
1,02 (0,68; 1,54)
p-valuec
0,54
Probabilità di sopravvivenza a 6 mesi,e % (95% IC) 86,8 (80,4; 91,2)
83,8 (77,0; 88,7)
Probabilità di sopravvivenza a 1 anno,e % (95% IC) 69,5 (60,6; 76,8)
71,8 (63,3; 78,7)
Risposta tumorale (in base all’IRR)
Tasso di risposta obiettiva % (95% IC)
65% (58; 72)
20%f (14; 26)
c
p-value
<0,0001
Durata della risposta
Medianae, mesi (95% IC)
7,4 (6,1; 9,7)
5,6 (3,4; 8,3)
HR = Hazard Ratio; IC = intervallo di confidenza; NR= non raggiunta
a. La PFS mediana era di 4,2 mesi (95% IC: 2,8; 5,7) con pemetrexed (HR=0,59; p=0,0004 per
XALKORI rispetto a pemetrexed) e di 2,6 mesi (95% IC: 1,6; 4,0) con docetaxel (HR=0,30;
p<0,0001 per XALKORI rispetto a docetaxel).
b. In base al test di Cox per rischi proporzionali stratificato.
c. In base alLog-rank test stratificato.
d. Analisi ad interim dell’OS condotta al 40% degli eventi totali richiesti per l’analisi finale.
e. Stimata utilizzando il metodo Kaplan-Meier.
f. L’ORR era 29% (95% IC: 21%, 39%) con pemetrexed (p<0,0001 rispetto a XALKORI) e 7%
(95% IC: 2%, 16%) con docetaxel (p<0,0001 rispetto a XALKORI).
g. In base al test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato.
17
Figura 1.
Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (in base
all’IRR) per braccio di trattamento nello Studio 1 di Fase III randomizzato (popolazione totale
in studio)
Figura 2.
Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento
nello Studio 1 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio)
18
Centossessantadue (162) pazienti in totale nel braccio con crizotinib e 151 pazienti in totale nel
braccio con chemioterapia avevano completato i questionari EORTC QLQ-C30 e LC-13 al basale ed
ad almeno una visita post-basale.
Crizotinib ha determinato un miglioramento dei sintomi, prolungando in maniera significativa il tempo
al peggioramento (mediana 5,6 mesi rispetto a 1,4 mesi) dei sintomi riferiti dai pazienti di dolore al
torace, dispnea o tosse, rispetto alla chemioterapia (hazard ratio 0,54; 95% IC: 0,40; 0,71; log-rank di
Hochberg aggiustato p< 0,0001).
Figura 3.
Diagramma di Kaplan-Meier del tempo al peggioramento di: dolore (al torace),
dispnea o tosse (endpoint composito) per braccio (popolazione valutabile in base all’esito riferito
dal paziente)
Crizotinib ha mostrato un miglioramento dal basale significativamente maggiore rispetto alla
chemioterapia per quanto riguarda alopecia (cicli 2 a 15; p<0,05), tosse (cicli 2 a 20; p<0,0001),
dispnea (cicli 2 a 20; p<0,0001), emottisi (cicli 2 a 20; p<0,05), dolore al braccio o alla spalla (cicli 2 a
20; p<0,0001), dolore al torace (cicli 2 a 20; p<0,0001) e dolore in altre parti (cicli 2 a 20; p<0,05).
Crizotinib ha portato a un peggioramento dal basale significativamente inferiore rispetto alla
chemioterapia, per quanto riguarda neuropatia (cicli 6 a 20; p<0,05), disfagia (cicli 5 a 11; p<0,05) e
ulcere della bocca (cicli 2 a 20; p<0,05).
Crizotinib ha dimostrato benefici nella qualità della vita globale complessiva, con un miglioramento
significativamente maggiore dal basale osservato nel braccio con crizotinib rispetto al braccio con
chemioterapia (cicli 2 a 20; p<0,05).
Studi a braccio singolo nel NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato
L’uso di XALKORI in monoterapia per il trattamento del NSCLC positivo per ALK in stadio
avanzato è stato analizzato in 2 studi multicentrici, multinazionali, a braccio singolo (Studi A e B). Dei
pazienti arruolati in questi studi, quelli di seguito descritti avevano precedentemente assunto terapia
sistemica per malattia localmente avanzata o metastatica. L’endpoint primario di efficacia in entrambi
gli studi era l’ORR secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Gli
19
endpoints secondari includevano il tempo di risposta del tumore (Time to Tumour Response, TTR),
DR, PFS e OS.
I pazienti hanno ricevuto crizotinib 250 mg per via orale due volte al giorno.
Nello Studio A, i pazienti con NSCLC in stadio avanzato dovevano avere tumori ALK-positivi prima
di entrare nello studio clinico. La presenza di NSCLC ALK-positivo veniva determinata mediante
diversi test effettuati localmente nell’ambito dello studio clinico.
Alla data di cutoff, nello Studio A erano stati arruolati 149 pazienti con NSCLC positivo per ALK in
stadio avanzato, compresi 125 pazienti pretrattati con NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato. Le
caratteristiche demografiche erano: 50% donne, età mediana 51 anni, performance status secondo
l’ECOG al basale di 0 (32%) o 1 (55%), 61% bianchi e 30% asiatici; meno dell’1% erano fumatori, 27
% ex fumatori e 72% non fumatori. Le caratteristiche della malattia erano nel 94% metastatiche; il
98% dei tumori è stato classificato come adenocarcinoma all’esame istologico. La durata mediana del
trattamento è stata di 42 settimane.
Nello Studio B, i pazienti con NSCLC in stadio avanzato dovevano avere tumori ALK-positivi prima
di entrare nello studio clinico. Per gran parte dei pazienti, la presenza di NSCLC ALK-positivo veniva
determinata mediante il test Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Novecentotrentaquattro (934)
pazienti con NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato erano stati trattati con crizotinib nello Studio B
al momento del cutoff dei dati. Le caratteristiche demografiche erano: 57% donne, età mediana 52
anni, performance status secondo l’ECOG al basale di 0/1 (82%) o 2/3 (18%), 52% bianchi e 40%
asiatici, 4% fumatori, 30% ex fumatori e 66% non fumatori. Le caratteristiche della malattia erano nel
92% metastatiche; il 94% dei tumori è stato classificato come adenocarcinoma all’esame istologico.
La durata mediana del trattamento per questi pazienti è stata di 23 settimane. I pazienti hanno potuto
continuare il trattamento assegnato oltre il tempo della progressione definita in base ai criteri RECIST,
a discrezione dello sperimentatore, se la valutazione beneficio/rischio giustificava la continuazione del
trattamento. Settantasette (77) pazienti su 106 (73%) hanno continuato il trattamento con crizotinib per
almeno 3 settimane dopo la progressione obiettiva della malattia.
Settecentosessantacinque (765) pazienti (82%) dello Studio B con NSCLC ALK-positivo in stadio
avanzato pretrattati, sono stati valutabili per la risposta e identificati dalla stessa analisi FISH utilizzata
nello Studio 1 di Fase III randomizzato. Ci sono state 8 risposte complete e 357 risposte parziali per un
ORR del 48%. La DR mediana è stata di 47,3 settimane. L’83% delle risposte obiettive di tumore sono
state ottenute nelle prime 12 settimane di trattamento.
Nella Tabella 5 sono riportati i principali dati di efficacia degli Studi A e B.
Tabella 5. Risultati di efficacia sul NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato degli Studi A e B
Parametro di efficacia
Studio A
Studio B
(N=125)
(N=765)
Tasso di risposta obiettivaa [% (IC 95%)]
60 (51; 69)
48 (44; 51)
Tempo di risposta del tumore [mediana (range)], 7,9 (2,1; 39,6)
6,1 (3; 49)
settimane
Durata della rispostab [mediana (IC 95%)],
48,1 (35,7; 64,1)
47,3 (36; 54)
settimane
Sopravvivenza libera da progressioneb [mediana
9,2 (7,3; 12,7)
7,8 (6,9; 9,5)c
(IC 95%)], mesi
Mediana OS
Non raggiunta
Non raggiunta
b
Probabilità OS a 12 mesi [% (IC 95%)]
72 (63; 80)
66,5 (62; 70,6)c
IC = intervallo di confidenza
a
Non è stato possibile valutare 4 pazienti per la risposta nello Studio A e 42 pazienti nello Studio B
b
Stimata mediante metodo Kaplan-Meier
c
I dati per la PFS e per la OS dello Studio B comprendevano 807 pazienti nella popolazione
dell’analisi di sicurezza che erano stati identificati con l’analisi FISH.
20
Istologia non-adenocarcinoma
Dodici (12) pazienti pretrattati con NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato ad istologia non
adenocarcinoma sono stati arruolati nello Studio 1 di fase III randomizzato. Questo sottogruppo era
piccolo per poter trarre conclusioni affidabili.
Dagli Studi A e B sono emerse informazioni relative soltanto a 48 pazienti pretrattati valutabili in base
alla risposta, con NSCLC ad istologia non-adenocarcinoma. In 20 di questi pazienti è stata osservata
una risposta parziale con ORR del 42%, inferiore all’ORR osservato nello Studio A (60%) e nello
Studio B (48%).
Anziani
Dei 172 pazienti trattati con crizotinib nello Studio 1 di Fase III randomizzato, 27 (16%) avevano
un’età ≥ 65 anni. Dei 149 pazienti nello Studio A, 20 (13%) avevano un’età ≥ 65 anni. Dei 934
pazienti dello Studio B, 152 (16%) avevano un’età ≥ 65 anni. Nessun paziente nel braccio con
crizotinib dello Studio 1 di Fase III randomizzato, o degli Studi A o B aveva un’età superiore agli 85
anni.
Pazienti con metastasi cerebrali
Cinquantadue (52) pazienti trattati con crizotinib e 57 pazienti trattati con chemioterapia, con
metastasi cerebrali (Brain Metastases, BM) asintomatiche pretrattate o non trattate sono stati arruolati
nello Studio 1 di Fase III randomizzato. Il tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate,
DCR) a 12 settimane è stato definito come la migliore risposta complessiva della CR confermato, della
PR o della DS confermate a 12 settimane. Il DCR intracranico (IC) a 12 settimane era 65% e 46%
rispettivamente per i pazienti trattati con crizotinib e con chemioterapia.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi
con XALKORI in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’indicazione di NSCLC. Il
carcinoma polmonare è incluso nell’elenco delle condizioni per cui è stata concessa la deroga dallo
sviluppo in pediatria in quanto tale condizione generalmente non si manifesta nella popolazione
pediatrica (per informazioni sull’uso nella popolazione pediatrica, vedere paragrafo 4.2).
Approvazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con una tipologia di approvazione definita “approvazione
subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale,
compresi i risultati finali sulla OS dello Studio 1 di Fase III randomizzato. L’Agenzia Europea dei
Medicinali esaminerà le nuove informazioni su questo medicinale almeno una volta all’anno e questo
RCP verrà aggiornato, se necessario.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di una dose singola a digiuno, crizotinib viene assorbito e raggiunge le
concentrazioni di picco plasmatico in un tempo mediano di 4-6 ore. Con la somministrazione due volte
al giorno, lo steady-state è stato raggiunto entro 15 giorni. È stato stabilito che la biodisponibilità
assoluta di crizotinib è del 43% in seguito a somministrazione di una dose singola orale da 250 mg.
Un pasto ad elevato contenuto di grasso ha ridotto l’AUCinf e la Cmax di crizotinib di circa il 14%
quando una dose singola da 250 mg è stata somministrata in volontari sani. Crizotinib può essere
somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 2.1).
21
Distribuzione
In seguito a somministrazione endovenosa di una dose da 50 mg, il volume geometrico medio di
distribuzione (Vss) di crizotinib è stato di 1772 litri, il che indica un’estesa distribuzione dal plasma
nei tessuti.
Nei test in vitro, il legame di crizotinib alle proteine plasmatiche umane è del 91% ed è indipendente
dalla concentrazione di medicinale. Studi in vitro indicano che crizotinib è un substrato della
glicoproteina-P (P-gp).
Biotrasformazione
Studi in vitro hanno dimostrato che i CYP3A4/5 sono gli enzimi maggiormente coinvolti nella
clearance metabolica di crizotinib. Le principali vie metaboliche nell’uomo sono state l’ossidazione
dell’anello piperidinico in crizotinib-lattame e la O-dealchilazione, con conseguente coniugazione di
Fase 2 dei metaboliti O-dealchilati.
Studi in vitro su microsomi epatici dell’uomo hanno dimostrato che crizotinib è un inibitore tempodipendente del CYP2B6 e del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Studi in vitro indicano che sono
improbabili interazioni cliniche farmaco-farmaco determinate dall’inibizione crizotinib-mediata del
metabolismo dei medicinali che sono substrati degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 o CYP2D6.
Studi in vitro mostrano che crizotinib è un inibitore debole dell’UGT1A1 e dell’UGT2B7 (vedere
paragrafo 4.5). Tuttavia, studi in vitro indicano che sono improbabili interazioni cliniche farmacofarmaco determinate dall’inibizione crizotinib-mediata del metabolismo di farmaci che sono substrati
dell’UGT1A4, UGT1A6, o UGT1A9.
Studi in vitro su epatociti dell’uomo indicano che sono improbabili interazioni cliniche farmacofarmaco determinate dall’induzione crizotinib-mediata del metabolismo dei medicinali che sono
substrati del CYP1A2.
Eliminazione
Dopo somministrazione di dosi singole di crizotinib, l’apparente emivita plasmatica terminale di
crizotinib è stata di 42 ore nei pazienti trattati.
Dopo somministrazione di una dose singola radiomarcata da 250 mg di crizotinib in volontari sani,
sono stati rilevati il 63% e il 22% della dose somministrata, rispettivamente nelle feci e nelle urine.
Crizotinib immodificato rappresentava circa il 53% e il 2,3% della dose somministrata,
rispettivamente nelle feci e nelle urine.
Co-somministrazione con medicinali substrati dei trasportatori
In vitro crizotinib è un inibitore della glicoproteina-P (P-gp). In caso di co-somministrazione,
crizotinib potrebbe quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati
della P-gp (vedere paragrafo 4.5).
In vitro, crizotinib è un inibitore delle proteine OCT1 e OCT2. Crizotinib può quindi avere il
potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati che sono substrati
dell’OCT1 o dell’OCT2 (vedere paragrafo 4.5).
In vitro, crizotinib a concentrazioni clinicamente rilevanti non ha inibito le proteine trasportatrici della
captazione epatica OATP1B1 o OATP1B3 o le proteine trasportatrici OAT1 o OAT3 della captazione
renale. Sono pertanto improbabili interazioni cliniche farmaco-farmaco determinate dall’inibizione
22
crizotinib-mediata della captazione epatica o renale di medicinali che sono substrati di questi
trasportatori.
Effetto su altre proteine trasportatrici
In vitro, crizotinib a concentrazioni clinicamente rilevanti non è un inibitore della BSEP.
Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti
Compromissione epatica
Dal momento che crizotinib viene ampiamente metabolizzato nel fegato, è probabile che la
compromissione epatica aumenti le concentrazioni plasmatiche di crizotinib. Tuttavia, crizotinib non è
stato studiato nei pazienti con compromissione epatica. Negli studi clinici effettuati sono stati esclusi i
pazienti che presentavano valori di AST o ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o, se
causata da neoplasia di fondo, > 5 volte l’ULN oppure che presentavano un valore di bilirubina totale
> 1,5 volte l’ULN (vedere paragrafo 4.2). L'analisi della farmacocinetica di popolazione basata sui dati
provenienti da questi studi ha evidenziato che i livelli totali di bilirubina o AST al basale non hanno
prodotto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di crizotinib.
Compromissione renale
Negli studi A e B a braccio unico sono stati arruolati pazienti con compromissione renale lieve (60 ≤
CLcr < 90 ml/min) e moderata (30 ≤ CLcr < 60 ml/min). È stato valutato l'effetto della funzionalità
renale secondo la CLcr al basale sulle concentrazioni di valle (Ctrough, ss) osservate allo steady-state di
crizotinib. Nello studio A, la media geometrica aggiustata della Ctrough, ss plasmatica nei pazienti con
compromissione renale lieve (N=35) e moderata (N=8) era maggiore rispettivamente del 5,1% e
dell'11% rispetto a quanto rilevato nei pazienti con funzionalità renale normale. Nello studio B, la
Ctrough, ss media geometrica aggiustata di crizotinib nei gruppi affetti da compromissione renale lieve
(N=191) e moderata (N=65) era maggiore rispettivamente del 9,1% e del 15% rispetto a quanto
rilevato nei pazienti con funzione renale normale. Inoltre, l'analisi della farmacocinetica di
popolazione basata sui dati provenienti dagli studi A e B indicava che la CLcr non aveva avuto un
effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di crizotinib. A causa della lieve entità degli
aumenti dell’esposizione al crizotinib (5-15%), non è raccomandato alcun aggiustamento della dose
iniziale per i pazienti affetti da compromissione renale lieve o moderata. Dopo una dose singola di
250 mg in pazienti con compromissione renale grave (CLcr <30 ml/min) che non richiedono dialisi
peritoneale o emodialisi, l’AUC e la Cmax di crizotinib sono aumentate rispettivamente del 79% e del
34%, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Si raccomanda un aggiustamento della dose
di crizotinib quando crizotinib è somministrato a pazienti con compromissione renale grave che non
richiedono dialisi peritoneale o emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Età
Secondo l'analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati provenienti dagli studi A e B,
l'età non esercita alcun effetto sulla farmacocinetica di crizotinib.
Peso corporeo e sesso
Secondo l'analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati provenienti dagli studi A e B,
il peso corporeo o il sesso non provocano effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di
crizotinib.
Appartenenza etnica
In base all’analisi dei dati di farmacocinetica sulla popolazione degli Studi A e B, l’AUC allo steady
state prevista (95% IC) è stata del 23-37% superiore nei pazienti asiatici (n=523) rispetto a quelli non
asiatici (n=691).
23
Gli eventi avversi sono stati generalmente segnalati con un’incidenza lievemente superiore nei pazienti
asiatici rispetto a quelli non asiatici, comprese cisti renali e neutropenia di Grado 3 o 4.
Pazienti geriatrici
I dati disponibili per questo sottogruppo di pazienti sono limitati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 5.1).
Secondo l'analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati provenienti dagli studi A e B,
l'età non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di crizotinib.
Elettrofisiologia cardiaca
È stato valutato il possibile prolungamento dell’intervallo QT di crizotinib in tutti i pazienti che hanno
ricevuto crizotinib 250 mg due volte al giorno. Sono stati effettuati ECG seriali ripetuti tre volte in
seguito a somministrazione di una singola dose e allo steady-state per valutare l’effetto di crizotinib
sull’intervallo QT. È stato osservato un QTcF ≥500 msec in 16 pazienti su 1.196 (1,3%) e un aumento
rispetto al QTcF basale ≥60 msec in 51 pazienti su 1.165 (4,4%) mediante misurazione effettuata con
una macchina dotata di lettura automatica dell’ECG. Un’analisi centrale della tendenza dei dati del
QTcF ha dimostrato che il margine superiore più elevato dell’IC al 90% a due code per il QTcF era
<15 msec ai time points pre-specificati nel protocollo. Da un’analisi farmacocinetica/farmacodinamica
si evince una correlazione tra la concentrazione plasmatica di crizotinib e l’intervallo QTc. È stata
riscontrata una diminuzione della frequenza cardiaca associata all’aumento della concentrazione
plasmatica di crizotinib (vedere paragrafo 4.4).
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto e nel cane fino a 3 mesi, i principali effetti sugli organi
bersaglio sono stati correlati al sistema gastrointestinale (emesi, alterazioni delle feci, congestione),
ematopoietico (ipocellularità midollare), cardiovascolare (inibizione mista dei canali ionici, frequenza
cardiaca e pressione arteriosa ridotte, aumento di LVEDP, QRS e intervalli PR e ridotta contrattilità
miocardica) o riproduttivo (degenerazione dello spermatocita testicolare nella fase di pachitene,
necrosi di singole cellule dei follicoli ovarici). I livelli senza osservazione di effetto avverso (No
Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) per questi risultati sono stati o sub-terapeutici oppure fino a
2, 6 volte l’esposizione clinica nell’uomo, in base all’AUC. Sono stati rilevati inoltre un effetto epatico
(aumento delle transaminasi epatiche) e sulla funzionalità retinica, nonché una potenziale fosfolipidosi
in molteplici organi in assenza di tossicità correlate.
Crizotinib non ha dimostrato attività mutagenica in vitro nei test di reversione batterica (Ames).
Crizotinib ha mostrato effetti aneugenici in un test in vitro del micronucleo su cellule ovariche di
criceto cinese (CHO) e in un test in vitro sull’aberrazione cromosomica dei linfociti umani. Nei
linfociti umani sono stati osservati lievi aumenti delle aberrazioni cromosomiche strutturali a
concentrazioni citotossiche. Il NOAEL per effetti aneugenici è stato di circa 1,8 volte l’esposizione
clinica nell’uomo, in base all’AUC.
Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità con crizotinib.
Non sono stati condotti studi specifici con crizotinib negli animali per valutare l’effetto sulla fertilità;
tuttavia, si ritiene che crizotinib possa potenzialmente compromettere la funzione riproduttiva e la
fertilità nell’uomo in base ai risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto. Nel tratto
riproduttivo maschile è stata osservata tra l’altro una degenerazione dello spermatocita testicolare nella
fase di pachitene nei ratti che avevano ricevuto dosi ≥50 mg/kg/die per 28 giorni (circa 1,1 volte
l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC). Nel tratto riproduttivo femminile è stata osservata
tra l’altro una necrosi di singole cellule dei follicoli ovarici di un ratto che aveva ricevuto una dose di
500 mg/kg/die per 3 giorni.
Crizotinib non ha dimostrato un effetto teratogeno in femmine di ratto e coniglio gravide. Nel ratto è
stato osservato un aumento delle perdite post-impianto a dosi ≥50 mg/kg/die (circa 0,4 volte l’AUC
24
alla dose raccomandata nell’uomo), e la riduzione di peso corporeo del feto è stata considerata come
evento avverso nel ratto e nel coniglio, rispettivamente con 200 e 60 mg/kg/die (circa 1,2 volte
l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC).
È stata osservata una ridotta formazione ossea nella fase di crescita delle ossa lunghe nei ratti immaturi,
in seguito a somministrazione di 150 mg/kg/die una volta al giorno per 28 giorni (circa 3,3 volte
l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC). Non sono state considerate altre tossicità di
potenziale interesse per i pazienti pediatrici in animali giovani.
I risultati di uno studio in vitro di fototossicità hanno dimostrato che crizotinib potrebbe essere
fototossico.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Contenuto della capsula
Silice colloidale anidra
Cellulosa microcristallina
Calcio idrogeno fosfato anidro
Sodio amido glicolato (Tipo A)
Magnesio stearato
Involucro della capsula
Gelatina
Titanio diossido (E171)
Ossido di ferro rosso (E172)
Inchiostro
Gommalacca
Glicole propilenico
Idrossido di potassio
Ossido di ferro nero (E172)
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
3 anni.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene contenenti 60 capsule
rigide.
Blister in PVC/alluminio contenente 10 capsule rigide.
Ogni scatola contiene 60 capsule rigide.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
25
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
United Kingdom
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/12/793/001
EU/1/12/793/002
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 23 ottobre 2012
Data dell’ultimo rinnovo: 22 agosto 2014
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu
26
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di
nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione
avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni
avverse.
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
XALKORI 250 mg capsule rigide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni capsula rigida contiene 250 mg di crizotinib.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Capsule rigide.
Capsula rigida di colore rosa opaco contrassegnata con la dicitura “Pfizer” sul cappuccio e “CRZ 250”
sul corpo.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
XALKORI è indicato per il trattamento di pazienti adulti pretrattati per carcinoma polmonare non a
piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma
anaplastico) in stadio avanzato.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
La terapia con XALKORI deve essere avviata sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di
terapie antitumorali.
Test per l’ALK
È necessario un test per l’ALK accurato e validato al fine di selezionare i pazienti per il trattamento
con XALKORI (per informazioni sui tipi di test utilizzati negli studi clinici, vedere paragrafo 5.1).
Lo stato di NSCLC ALK positivo deve essere accertato prima dell’inizio della terapia con XALKORI.
La valutazione deve essere effettuata presso laboratori che abbiano dimostrato di avere un’adeguata
esperienza nell’uso della specifica tecnologia utilizzata (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Lo schema di dosaggio raccomandato per XALKORI è di 250 mg due volte al giorno (500 mg/die) in
somministrazione continua.
Se il paziente dimentica una dose, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Se
ciò avviene a meno di 6 ore dalla dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata.
Il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente per recuperare la dose dimenticata.
27
Aggiustamenti della dose
In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali il trattamento può essere sospeso e/o la dose
ridotta. Nello Studio 1 randomizzato di Fase III, le reazioni avverse più frequenti che hanno portato
alla sospensione del trattamento sono state neutropenia, aumenti delle transaminasi, nausea, e vomito.
Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato alla riduzione della dose sono state aumenti delle
transaminasi, prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma e neutropenia. Se è
necessaria una riduzione di dosaggio, la dose di XALKORI deve essere ridotta a 200 mg due volte al
giorno. Se è necessaria un’ulteriore riduzione del dosaggio, la dose deve essere modificata a 250 mg
una volta al giorno in base alla sicurezza e tollerabilità individuali. Le Tabelle 1 e 2 riportano le
indicazioni per la riduzione della dose per tossicità ematologiche e non ematologiche.
Tabella 1. Modifica della dose di XALKORI – Tossicità ematologichea,b
Grado CTCAEc
Trattamento con XALKORI
Grado 3
Sospendere finché il paziente non è tornato ad
un Grado ≤2, poi riprendere allo stesso schema
posologico.
Grado 4
Sospendere finché il paziente non è tornato ad
un Grado ≤2, poi riprendere alla dose di
200 mg due volte al giorno.d
a. Eccetto linfopenia (tranne se associata ad eventi clinici, p. es. infezioni opportunistiche).
b. Per i pazienti che sviluppano neutropenia e leucopenia, vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.8.
c. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria per gli eventi avversi
d. In caso di ricomparsa della tossicità, il trattamento deve essere sospeso finché il paziente non è
tornato ad un Grado ≤2, poi deve essere ripreso alla dose di 250 mg una volta al giorno. XALKORI
deve essere interrotto definitivamente in caso di ulteriore ricomparsa di tossicità di Grado 4.
Tabella 2. Modifica della dose di XALKORI – Tossicità non ematologiche
Grado CTCAEa
Trattamento con XALKORI
Aumento dei livelli di ALT
Sospendere finché il paziente non è tornato ad un
(alanina aminotransferasi) o di AST
Grado 1 o al valore basale, poi riprendere alla dose
(aspartato aminotransferasi) di Grado 3 o 4 di 250 mg una volta al giorno e aumentare a 200 mg
con livelli di bilirubina totale di Grado ≤1
due volte al giorno, se tollerato clinicamente.b
Aumento dei livelli di ALT or AST di
Interrompere definitivamente il trattamento.
Grado 2, 3 o 4 con aumento concomitante
dei livelli di bilirubina totale di Grado 2, 3
o 4 (in assenza di colestasi o emolisi)
Malattia polmonare interstiziale
Sospendere in caso di sospetta ILD/polmonite e
(Interstitial Lung Disease interrompere definitivamente in caso di diagnosi di
ILD)/polmonite, di qualsiasi grado
ILD/polmonite correlata al trattamento.c
Prolungamento dell’intervallo QTc di
Sospendere finché il paziente non è tornato ad un
Grado 3
Grado ≤1, controllare e se necessario correggere gli
elettroliti, poi riprendere alla dose di 200 mg due
volte al giorno.b
Prolungamento dell’intervallo QTc di
Interrompere definitivamente il trattamento.
Grado 4
Bradicardia di Grado 2, 3c,d
Sospendere finché il paziente non è tornato ad un
Grado ≤1 o ad una frequenza cardiaca pari o
Sintomatica, può essere grave e
superiore a 60.
significativa dal punto di vista medico,
intervento medico indicato
Valutare i farmaci concomitanti che notoriamente
causano bradicardia, nonché i farmaci antiipertensivi.
Se viene identificato e sospeso un farmaco
concomitante che rappresenta un fattore
contribuente, o se la sua dose viene aggiustata,
28
Grado CTCAEa
Trattamento con XALKORI
riprendere alla dose precedente, quando il paziente è
tornato al Grado ≤1 o ad una frequenza cardiaca pari
o superiore a 60.Se non viene identificato alcun
farmaco concomitante che rappresenta un fattore
contribuente, o se i farmaci concomitanti
contribuenti non vengono sospesi né modificati
nella dose, riprendere alla dose ridotta, quando il
paziente torna al Grado ≤1 o ad una frequenza
cardiaca pari o superiore a 60.
Bradicardia di Grado 4c,d,e
Interrompere definitivamente il trattamento se non
viene identificato alcun farmaco concomitante che
rappresenta un fattore contribuente.
Conseguenze potenzialmente letali,
indicato intervento urgente
Se viene identificato e sospeso un farmaco
concomitante che rappresenta un fattore
contribuente, o se la sua dose viene aggiustata,
riprendere alla dose di 250 mg una volta al giorno,
quando il paziente è tornato al Grado ≤1 o ad una
frequenza cardiaca pari o superiore a 60, con
monitoraggio frequente.
a. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria per gli eventi avversi
b. XALKORI deve essere interrotto definitivamente in caso di ulteriore ricomparsa di tossicità di
Grado ≥3. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.
c. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.
d. Frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto (bpm).
e. Interrompere definitivamente in caso di ricomparsa di tossicità.
Compromissione epatica
XALKORI non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Negli studi clinici effettuati
sono stati esclusi i pazienti che presentavano valori di AST o ALT > 2,5 volte il limite superiore della
norma (ULN) oppure, se causata da neoplasia di fondo, > 5 volte l’ULN oppure che presentavano un
valore di bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN. Il trattamento con XALKORI deve essere usato con
cautela in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata. XALKORI non deve essere usato in
pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8).
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale in pazienti con compromissione renale lieve
(60 ≤ clearance della creatinina [CLcr] < 90 ml/min) o moderata (30 ≤ CLcr < 60 ml/min), poiché in
questi pazienti l'analisi della farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcuna modifica
clinicamente significativa dell'esposizione al crizotinib allo steady-state.
E’ possibile che le concentrazioni plasmatiche di crizotinib vengano aumentate nei pazienti con
compromissione renale grave (CLcr<30 ml/min). La dose di crizotinib deve essere aggiustata a
250 mg per via orale una volta al giorno nei pazienti con compromissione renale grave che non
richiedono dialisi peritoneale o emodialisi. La dose può essere aumentata a 200 mg due volte al
giorno, in base alla sicurezza e tollerabilità individuale, dopo almeno 4 settimane di trattamento
(vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Anziani
Dei 172 pazienti trattati con crizotinib nello Studio 1 di Fase III randomizzato, 27 (16%) avevano
un’età ≥65 anni. Dei 149 pazienti dello Studio A, 20 (13%) avevano un’età ≥65 anni. Dei 934 pazienti
29
dello Studio B, 152 (16%) avevano un’età ≥65 anni (vedere paragrafo 5.2). Complessivamente, non
sono state osservate differenze di sicurezza o di efficacia rispetto ai pazienti più giovani.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di XALKORI nei bambini non sono state stabilite. Non ci sono dati
disponibili.
Modo di somministrazione
Le capsule devono essere deglutite intere preferibilmente con acqua e non devono essere rotte, sciolte
o aperte. Possono essere assunte con o senza cibo. L’assunzione di pompelmo e succo di pompelmo
deve essere evitata in quanto può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di
crizotinib. Anche l’erba di San Giovanni deve essere evitata in quanto può determinare una riduzione
della concentrazione plasmatica di crizotinib (vedere paragrafo 4.5).
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a crizotinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Valutazione dello stato ALK
Quando si valuta lo stato ALK di un paziente, è importante scegliere una metodologia ben convalidata
e solida, per evitare determinazioni falso-negative o falso-positive.
Epatotossicità
Si sono verificati alcuni casi di epatotossicità indotta dal farmaco con esito fatale. Tali casi sono stati
segnalati durante gli studi clinici in meno dell’1% dei pazienti in trattamento con XALKORI. Negli
studi clinici sono stati osservati aumenti concomitanti di ALT superiori a 3 volte l’ULN e di bilirubina
totale superiori a 2 volte l’ULN, in assenza di aumento di fosfatasi alcalina, in meno dell’1% dei
pazienti. Sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT fino al Grado 3 o 4 nel 17% dei pazienti che
ricevevano crizotinib, rispetto al 4% dei pazienti che ricevevano chemioterapia nello Studio 1 di Fase
III randomizzato. Aumenti dei livelli di ALT fino al Grado 3 o 4 sono stati osservati nel 7% dei
pazienti dello Studio A e nell’8% dei pazienti dello Studio B. Gli aumenti di Grado 3 e 4 sono stati
generalmente reversibili in seguito alla sospensione del trattamento. E’ stata necessaria l’interruzione
definitiva del trattamento in 2 pazienti dello Studio 1 di Fase 3 randomizzato (1%), in 1 paziente dello
Studio A (< 1%) e in 5 pazienti dello Studio B (<1%). Gli aumenti delle transaminasi in genere si sono
verificati entro i primi 2 mesi di trattamento. XALKORI non deve essere usato in pazienti con
compromissione epatica grave (compresi i pazienti con bilirubina totale >3 volte l’ULN
indipendentemente dall’ALT/AST) (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8). I parametri di funzionalità epatica,
tra cui i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, devono essere monitorati una volta a settimana durante
i primi 2 mesi di trattamento, successivamente una volta al mese e come clinicamente indicato, con
test più frequenti per rilevare eventuali aumenti di Grado 2, 3 o 4. Per i pazienti che sviluppano
aumenti delle transaminasi, vedere paragrafo 4.2.
Malattia polmonare interstiziale/polmonite
Nei pazienti trattati con XALKORI può verificarsi malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung
Disease - ILD)/polmonite grave, pericolosa per la vita del paziente e/o fatale. Nello Studio 1 di Fase
III randomizzato e negli Studi A e B (n=1.255), 33 (2,6%) pazienti trattati con crizotinib presentavano
una ILD di qualunque grado, tra cui 13 (1%) pazienti con un Grado 3 o 4 e 6 (0,5%) pazienti con esito
fatale. Tali casi si sono verificati in genere entro 2 mesi dall’inizio del trattamento. I pazienti devono
30
essere monitorati per eventuali sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite.Il trattamento con
XALKORI deve essere sospeso se si sospetta ILD/polmonite. L’ILD/la polmonite indotta da farmaco
deve essere considerata nella diagnosi differenziale di pazienti con patologie ILD-simili quali:
polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, fibrosi
polmonare, sindrome da sofferenza respiratoria acuta (acute respiratory distress syndrome – ARDS),
alveolite, infiltrazione polmonare, infezione polmonare, edema polmonare, malattia polmonare
ostruttiva cronica, effusione pleurica, polmonite da aspirazione, bronchite, bronchiolite obliterativa e
bronchiectasia. Si devono escludere altre cause potenziali di ILD/polmonite e si deve interrompere
definitivamente XALKORI nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite correlata al trattamento
(vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Prolungamento dell’intervallo QT
È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc negli studi clinici in pazienti trattati con
XALKORI (vedere paragrafi 4.8 e 5.2), che potrebbe comportare un rischio maggiore di tachiaritmie
ventricolari (p. es. torsioni di punta) o morte improvvisa. Occorre considerare i benefici e rischi
potenziali di crizotinib prima di iniziare la terapia in pazienti con bradicardia pre-esistente, con
anamnesi o predisposizione al prolungamento dell’intervallo QTc, in terapia con antiaritmici o altri
medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e nei pazienti con rilevante cardiopatia pre-esistente e/o
disturbi degli elettroliti. XALKORI deve essere somministrato con cautela in questi pazienti ed è
richiesto il monitoraggio periodico degli elettrocardiogrammi (ECG), degli elettroliti e della
funzionalità renale.. In caso di somministrazione di XALKORI si devono effettuare l’ECG e la conta
degli elettroliti (p. es. calcio, magnesio, potassio) quanto più possibile in prossimità della prima dose e
si raccomanda il monitoraggio periodico con ECG ed elettroliti, specialmente all’inizio del
trattamento, in caso di vomito, diarrea, disidratazione o funzionalità renale ridotta. Correggere gli
elettroliti ove necessario. Se l’intervallo QTc aumenta di 60 msec o più dal basale ma l’intervallo QTc
è < 500 msec, crizotinib deve essere sospeso e si deve richiedere il parere del cardiologo. Se
l’intervallo QTc aumenta fino a 500 msec o più, si deve immediatamente richiedere il parere del
cardiologo. Per i pazienti che sviluppano prolungamento dell’intervallo QTc, vedere paragrafi 4.2, 4.8
e 5.2.
Bradicardia
Negli studi clinici è stata segnalata bradicardia per tutte le cause emergente dal trattamento nel 5%10% dei pazienti trattati con crizotinib. Nei pazienti che ricevono XALKORI può verificarsi
bradicardia sintomatica (p. es. sincope, capogiri, ipotensione). E’ possibile che l’effetto completo di
crizotinib sulla riduzione della frequenza cardiaca si sviluppi soltanto diverse settimane dopo l’inizio
del trattamento. Evitare per quanto possibile l’uso di crizotinib in combinazione con altri agenti
bradicardici (p. es. betabloccanti, calcioantagonisti non diidropiridinici come verapamil e diltiazem,
clonidina, digossina), a causa dell’aumentato rischio di bradicardia sintomatica. Monitorare
regolarmente la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa. La modifica della dose non è richiesta nei
casi di bradicardia asintomatica. Per la gestione di pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica,
vedere Aggiustamenti della dose ed Effetti indesiderati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Neutropenia e leucopenia
Negli studi clinici con crizotinib (Studio 1 di Fase III randomizzato e Studi A e B), è stata segnalata
molto comunemente (6%-13%) neutropenia di Grado 3 o 4. La leucopenia di Grado 3 o 4 è stata
segnalata comunemente (2%) (vedere paragrafo 4.8). Meno dell’1% dei pazienti ha manifestato
neutropenia febbrile negli studi clinici con crizotinib. Se si osservano alterazioni di Grado 3 o 4, o se si
verifica febbre o infezione (vedere paragrafo 4.2), si deve monitorare l’emocromo completo, comprese
le formule leucocitarie, come clinicamente indicato, ripetendo più frequentemente le analisi.
Perforazione gastrointestinale
Negli studi clinici con crizotinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale. Sono
stati segnalati casi fatali di perforazione gastrointestinale durante l’utilizzo di XALKORI dopo
31
l’immissione in commercio (vedere paragrafo 4.8).
Crizotinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di perforazione intestinale (ad es.
anamnesi di diverticolite, metastasi al tratto gastrointestinale, uso concomitante di farmaci con rischio
riconosciuto di perforazione gastrointestinale).
L’assunzione di crizotinib deve essere interrotta in pazienti che sviluppano perforazione
gastrointestinale. E’ necessario informare i pazienti di quali sono i primi segni di perforazione
gastrointestinale e consigliare loro di contattare rapidamente il medico in caso si manifestino tali segni.
Compromissione renale
Se i pazienti presentano compromissione renale grave che non richiede dialisi peritoneale o emodialisi,
è necessario un aggiustamento della dose di crizotinib (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Effetti visivi
Si sono manifestati disturbi visivi nei pazienti dello Studio 1 di Fase III randomizzato, dello Studio A
e dello Studio B. Se il disturbo visivo persiste o peggiora in intensità, si deve prendere in
considerazione una visita oculistica (p. es. acuità visiva, esame del fondo oculare ed esami con
lampada a fessura) (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni farmacologiche
L’uso concomitante di crizotinib con inibitori/induttori potenti del CYP3A4 e con i substrati del
CYP3A4 che hanno indici terapeutici ristretti deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Evitare l’uso
di crizotinib in associazione ad altri agenti bradicardici, con prodotti medicinali noti per prolungare
l’intervallo QT e/o antiaritmici (vedere paragrafo 4.4 Prolungamento dell’intervallo QT, Bradicardia e
paragrafo 4.5).
Istologia non-adenocarcinoma
Sono disponibili limitate informazioni nei pazienti con NSCLC ALK positivo, ad istologia nonadenocarcinoma (vedere paragrafo 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni farmacocinetiche
Agenti che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di crizotinib
La co-somministrazione di crizotinib con inibitori potenti del CYP3A può determinare un aumento
delle concentrazioni plasmatiche di crizotinib. La co-somministrazione di una singola dose da 150 mg
per via orale di crizotinib e ketoconazolo (200 mg due volte al giorno), un potente inibitore del
CYP3A, ha determinato aumenti dell’esposizione sistemica di crizotinib, con valori di AUCinf e Cmax
di crizotinib che sono stati rispettivamente di circa 3,2 e 1,4 volte superiori a quelli osservati quando
crizotinib è stato somministrato da solo.
L’uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A (alcuni inibitori della proteasi quali atazanavir,
indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, e alcuni antimicotici azolici quali itraconazolo,
ketoconazolo e voriconazolo, alcuni macrolidi quali claritromicina, telitromicina e troleandomicina)
deve essere evitato. Anche il pompelmo e il succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni
plasmatiche di crizotinib e devono quindi essere evitati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inoltre, non è stato
stabilito l’effetto degli inibitori del CYP3A sull’esposizione a crizotinib allo steady-state.
32
Agenti che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di crizotinib
La co-somministrazione di una dose singola di 250 mg di crizotinib e rifampicina (600 mg/die), un
potente induttore del CYP3A4, ha determinato riduzioni dell’82% e del 69% rispettivamente
nell’AUCinf e nella Cmax di crizotinib, rispetto a quando crizotinib è stato somministrato da solo. La cosomministrazione di crizotinib con potenti induttori del CYP3A può ridurre le concentrazioni
plasmatiche di crizotinib. L’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A, tra cui, ma non solo,
carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni deve essere
evitato (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, non è stato stabilito l’effetto degli induttori del CYP3A
sull’esposizione a crizotinib allo steady-state.
Co-somministrazione con medicinali che aumentano il pH gastrico
La solubilità in acqua di crizotinib è pH dipendente, pertanto in presenza di pH basso (acido) si ottiene
una maggiore solubilità. La somministrazione di una dose singola di 250 mg di crizotinib dopo
trattamento con esomeprazolo 40 mg/die per 5 giorni ha portato ad una diminuzione di circa il 10%
dell'esposizione totale al crizotinib (AUCinf) e a nessuna variazione del picco di esposizione (Cmax);
l'entità della variazione dell'esposizione totale non è stata clinicamente significativa. L'aggiustamento
della dose iniziale non è pertanto richiesto in caso di co-somministrazione di crizotinib con agenti che
aumentano il pH gastrico (inibitori della pompa protonica, H2 antagonisti o antiacidi).
Agenti le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da crizotinib
In seguito alla somministrazione per 28 giorni di crizotinib 250 mg due volte al giorno in pazienti
oncologici, l’AUC di midazolam per via orale è stata 3,7 volte quella osservata quando midazolam è
stato somministrato da solo, il che suggerisce che crizotinib è un inibitore moderato del CYP3A.
Pertanto, deve essere evitata la co-somministrazione di crizotinib con i substrati del CYP3A con indici
terapeutici ristretti, tra cui alfentanil, cisapride, ciclosporina, derivati dell’ergotamina, fentanil,
pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la cosomministrazione di questi medicinali si renda necessaria, si dovrà effettuare un attento monitoraggio
clinico.
Dagli studi in vitro crizotinib è risultato essere un inibitore del CYP2B6 e sarebbe quindi
potenzialmente in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati dal
CYP2B6 (es. bupropione, efavirenz) somministrati in concomitanza.
Da studi in vitro sugli epatociti umani è emerso che crizotinib potrebbe indurre gli enzimi regolati dal
PXR (pregnane X receptor) e dal recettore costitutivo dell'androstano (CAR, constitutive androstane
receptor) (tra i quali CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Tuttavia, somministrando
crizotinib in concomitanza con il substrato del CYP3A4 midazolam, in funzione di sonda, non è stata
osservata alcuna induzione in vivo. Crizotinib deve essere somministrato con cautela in associazione a
medicinali che sono metabolizzati prevalentemente da questi enzimi. È importante inoltre notare che
in caso di co-somministrazione, l’efficacia dei contraccettivi orali potrebbe essere ridotta.
Dagli studi in vitro risulta che crizotinib è un inibitore debole degli enzimi UGT1A1 e UGT2B7.
Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci cosomministrati che sono metabolizzati prevalentemente dall’UGT1A1 (es. raltegravir, irinotecan) o
dall’UGT2B7 (morfina, naloxone).
Sulla base di uno studio in vitro, si evince che crizotinib può inibire la P-gp intestinale. Pertanto, la
somministrazione di crizotinib con i medicinali che sono substrati della P-gp (p. es. digossina,
dabigatran, colchicina, pravastatina) può incrementare il loro effetto terapeutico e le relative reazioni
avverse. In caso di somministrazione di crizotinib con questi medicinali, si raccomanda un’attenta
sorveglianza clinica.
33
In vitro crizotinib è un inibitore delle proteine OCT1 e OCT2. Crizotinib può quindi avere il
potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati substrati
dell’OCT1 o dell’OCT2 (p. es. metformina, procainamide).
Interazioni farmacodinamiche
Negli studi clinici è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT con crizotinib. Si deve
pertanto valutare attentamente l’uso concomitante di crizotinib con i medicinali noti per prolungare
l’intervallo QT oppure con i medicinali in grado di indurre torsione di punta (p.es. medicinali di classe
IA [chinidina, disopiramide] o di classe III [p.es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide], metadone,
cisapride, moxifloxacina, antipsicotici, ecc.). In caso di co-somministrazione di tali medicinali, è
necessario il monitoraggio dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Nel corso degli studi clinici è stata segnalata bradicardia; pertanto, si deve usare crizotinib con cautela
a causa del rischio di eccessiva bradicardia in caso di co-somministrazione con altri agenti che
inducono bradicardia (p.es. bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici come verapamil e
diltiazem, beta-bloccanti, clonidina, guanfacina, digossina, meflochina, anticolinesterasici, pilocarpina)
(vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne potenzialmente fertili devono essere avvertite di non iniziare una gravidanza durante il
trattamento con XALKORI.
Si dovranno usare adeguati metodi contraccettivi per tutto il periodo della terapia e per almeno altri 90
giorni dopo aver completato il trattamento (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza
Se somministrato a donne in gravidanza, XALKORI potrebbe causare danni al feto. Gli studi sugli
animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Non ci sono dati relativi all’uso di crizotinib in donne in gravidanza. Il medicinale non deve quindi
essere usato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il
trattamento. Le donne in gravidanza, le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con
crizotinib e i pazienti di sesso maschile sottoposti al trattamento e partner di donne in gravidanza
devono essere informati del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se crizotinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Considerato il danno
potenziale per il lattante, l’allattamento al seno durante il trattamento con XALKORI deve essere
evitato (vedere paragrafo 5.3).
Fertilità
I dati non clinici di sicurezza indicano che il trattamento con XALKORI può potenzialmente
compromettere la fertilità sia maschile che femminile (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il
trattamento i pazienti di entrambi i sessi devono rivolgersi ad un medico per discutere eventuali
strategie terapeutiche per preservare la fertilità.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
È necessaria cautela quando si guidano veicoli o si usano macchinari in quanto potrebbero
manifestarsi bradicardia sintomatica (p. es. sincope, capogiri, ipotensione), disturbi visivi, o
34
affaticamento durante il trattamento con XALKORI (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I dati di seguito riportati si riferiscono all’esposizione a XALKORI di 172 pazienti con NSCLC
positivo per ALK in stadio avanzato che hanno partecipato allo Studio 1 di Fase III randomizzato e di
1.083 pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato che hanno partecipato a 2 studi clinici
in braccio singolo (Studi A e B). Questi pazienti hanno ricevuto una dose orale iniziale di 250 mg due
volte al giorno con somministrazione continua.
Le reazioni avverse più gravi nei pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato sono
epatotossicità, ILD/polmonite, neutropenia e prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più comuni (≥25%) nei pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato
sono disturbi della vista, nausea, diarrea, vomito, stipsi, edema, transaminasi elevate e affaticamento.
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 3 presenta le reazioni avverse segnalate nei pazienti con NSCLC positivo per ALK in
stadio avanzato che hanno ricevuto crizotinib nello Studio 1 di Fase III randomizzato con una durata
mediana del trattamento in studio di 31 settimane.
Le reazioni avverse più frequenti che hanno condotto ainterruzioni del trattamento sono state:
neutropenia (8%), transaminasi elevate (8%), nausea (5%) e vomito (3%). Le reazioni avverse più
frequenti che hanno condotto a riduzioni del dosaggio sono state: transaminasi elevate (8%),
prolungamento dell’intervallo QT all'elettrocardiogramma (3%) e neutropenia (2%). Gli eventi avversi
correlati al trattamento valutati dallo sperimentatore che hanno condotto all’interruzione permanente si
sono verificati in 11 (6%) dei pazienti che assumevano crizotinib. Le reazioni avverse più frequenti
che hanno condotto all’interruzione permanente sono state malattia polmonare interstiziale (2%) e
transaminasi elevate (1%).
Le reazioni avverse elencate nella Tabella 3 sono presentate in base alla classificazione per sistemi e
organi e per categorie di frequenza, definite come segue: Molto comune (maggiore o uguale a1/10);
Comune (da maggiore o uguale a 1/100 ainferiore a 1/10); Non comune (da maggiore o uguale a
1/1.000 a inferiore a 1/100) o Raro (da maggiore o uguale a 1/10.000 a inferiore a 1/1.000).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente
di gravità.
Tabella 3. Reazioni avverse segnalate nello Studio 1 di Fase III randomizzato crizotinib
Classificazione per
sistemi e organi
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Disturbi del
metabolismo e della
nutrizione
Patologie del sistema
nervoso
Patologie dell’occhio
Molto comune
(≥1/10)
Comune
(≥1/100, <1/10)
Neutropeniaa (27%)
Anemiab (17%)
Diminuzione
dell'appetito (27%)
Leucopenia (9%)
Ipofosfatemia (3%)
Neuropatiac (19%)
Disgeusia (26%)
Disturbi della vistae
(60%)
35
Non comune
(≥1/1.000, <1/100)
Classificazione per
sistemi e organi
Patologie cardiache
Patologie respiratorie,
toraciche e
mediastiniche
Patologie
gastrointestinali
Patologie epatobiliari
Patologie della cute e
del tessuto
sottocutaneo
Patologie renali e
urinarie
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla
sede di
somministrazione
Molto comune
(≥1/10)
Comune
(≥1/100, <1/10)
Non comune
(≥1/1.000, <1/100)
Capogirid (22%)
Prolungamento
dell’intervallo QT
all’elettrocardiogramma
(5%)
Bradicardiaf (5%)
Sincope (3%)
Malattia polmonare
interstizialeg (4%)
Diarrea (60%)
Vomito (47%)
Nausea (55%)
Stipsi (42%)
Transaminasi elevateh
(38%)
Dispepsia (8%)
Perforazione
gastrointestinale
(1%)
Aumento della fosfatasi
alcalina ematica (8%)
Rash (9%)
Insufficienza
epatica (1%)
Cisti renalei (4%)
Edemaj (31%)
Affaticamento (27%)
Inclusi casi riportati e raggruppati sotto i seguenti termini:
a. Neutropenia (neutropenia febbrile, neutropenia, riduzione della conta dei neutrofili)
b. Anemia (anemia, riduzione dell’emoglobina)
c. Neuropatia (disestesia, alterazione dell’andatura, ipoestesia, debolezza muscolare, nevralgia,
neuropatia periferica, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, polineuropatia, sensazione di
bruciore della cute)
d. Capogiri (disturbo dell’equilibrio, capogiro, capogiro posturale)
e. Disturbi visivi (diplopia, fotofobia, fotopsia, visione offuscata, acuità visiva ridotta,
compromissione visiva, mosche volanti)
f. Bradicardia (bradicardia, bradicardia sinusale)
g. Malattia polmonare interstiziale (sindrome da sofferenza respiratoria acuta, malattia polmonare
interstiziale, polmonite)
h. Transaminasi elevate (aumento dell’alanina amminotransferasi, aumento dell’aspartato
amminotransferasi, aumento della gamma-glutamiltransferasi, funzionalità epatica anormale,
aumento delle transaminasi)
i. Cisti renale (cisti renale)
j. Edema (edema della faccia, edema generalizzato, gonfiore locale, edema localizzato, edema, edema
periferico, edema periorbitale)
La popolazione dell’analisi di sicurezza dello Studio B ha compreso 934 pazienti che hanno ricevuto
crizotinib. La durata mediana del trattamento è stata di 23 settimane. Le reazioni avverse più comuni
(≥25%) comprendevano disturbi della vista, nausea, vomito, diarrea, edema, stipsi ed affaticamento.
Le reazioni avverse più comuni di Grado 3 o 4 (>3%) nello Studio B sono state neutropenia,
transaminasi elevate e stipsi.
La popolazione dell’analisi di sicurezza dello Studio A ha compreso 149 pazienti che hanno ricevuto
crizotinib. La durata mediana del trattamento è stata di 43 settimane. Le reazioni avverse più comuni
(≥25%) nello Studio A sono state nausea, disturbi della vista, diarrea, vomito, edema, stipsi, capogiri,
affaticamento e diminuzione dell’appetito.
36
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Epatotossicità
Si sono verificati casi di epatotossicità indotta dal farmaco con esito fatale. Tali casi sono stati
segnalati durante gli studi clinici in meno dell’1% dei pazienti in trattamento con XALKORI. Negli
studi clinici sono stati osservati aumenti concomitanti di ALT superiori a 3 volte l’ULN e di bilirubina
totale superiori a 2 volte l’ULN, in assenza di aumento di fosfatasi alcalina, in meno dell’1% dei
pazienti.
Sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT fino al Grado 3 o 4 nel 17% dei pazienti che ricevevano
crizotinib rispetto al 4% dei pazienti che ricevevano chemioterapia nello Studio 1 di Fase III
randomizzato. Aumenti dei livelli di ALT al Grado 3 o 4 sono stati osservati nel 7% dei pazienti dello
Studio A e nell’8% dei pazienti dello Studio B.
Gli aumenti delle transaminasi (ALT, AST) in genere si sono verificati entro i primi 2 mesi di
trattamento. Nello Studio A, nello Studio B e nello Studio 1 di Fase III randomizzato, il tempo
mediano all’insorgenza dell’aumento delle transaminasi di Grado 1 o 2 era compreso tra i 22 e i 26
giorni. Il tempo mediano all’insorgenza dell’aumento delle transaminasi di Grado 3 o 4 era compreso
tra i 30 e i 43 giorni.
Gli aumenti di Grado 3 e 4 sono stati generalmente reversibili in seguito alla sospensione del
trattamento. Le riduzioni di dose associate all’aumento delle transaminasi si sono verificate nell’8%
dei pazienti dello Studio 1 di Fase III randomizzato e nel 3% dei pazienti dello Studio A e dello Studio
B. E’ stata necessaria l’interruzione definitiva del trattamento in 2 pazienti dello Studio 1 di Fase III
randomizzato (1%), in 1 paziente dello Studio A (< 1%) e in 5 pazienti dello Studio B (< 1%).
XALKORI non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2,
4.3 e 4.4). I parametri di funzionalità epatica, tra cui i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, devono
essere monitorati una volta a settimana durante i primi 2 mesi di trattamento, successivamente una
volta al mese e come clinicamente indicato, con test più frequenti per rilevare eventuali aumenti di
Grado 2, 3 o 4.
I pazienti devono essere monitorati per individuare epatotossicità e gestiti in base alle
raccomandazioni dei paragrafi 4.2 e 4.4.
Effetti gastrointestinali
Nausea, diarrea, vomito e stipsi sono stati gli eventi gastrointestinali segnalati più frequentemente. Il
tempo mediano all’insorgenza di nausea e vomito è stato da 2 a 3 giorni. Gran parte di questi eventi
sono stati di gravità da lieve a moderata e la loro frequenza è diminuita dopo 3 o 4 settimane. La cura
di supporto deve includere l’uso di medicinali antiemetici. Diarrea e stipsi sono stati principalmente di
gravità da lieve a moderata. La cura di supporto per diarrea e stipsi deve includere rispettivamente
l’uso di medicinali antidiarroici standard e lassativi.
Negli studi clinici con crizotinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale. Sono
stati segnalati casi fatali di perforazione gastrointestinale durante l’uso di XALKORI dopo
l’immissione in commercio (vedere paragrafo 4.4).
Prolungamento dell’intervallo QT
I cambiamenti medi dal basale per QTcF (QT corretto con il metodo Fridericia) al Ciclo 1 Giorno 1 e
al Ciclo 2 Giorno 1 sono stati rispettivamente 8,3 msec e 8,7 msec nello Studio 1 di Fase III
randomizzato e nello Studio B (i limiti massimi dell’IC 90% a due code per QTcF sono stati
rispettivamente 13,1 msec e 10,2 msec ed erano <15 msec, per cui è improbabile che costituiscano un
effetto QTc clinicamente rilevante). Un QTcF ≥500 msec è stato registrato in 5 (3,4%) e 10 (1,1%)
37
pazienti rispettivamente nello Studio 1 di Fase III randomizzato e nello Studio B ed un incremento
massimo nel QTcF ≥ a 60 msec dal basale è stato osservato in 9 (6,3%) e 38 (4,3%) pazienti
rispettivamente nello Studio 1 di Fase III randomizzato e nello Studio B. Nello Studio 1 di Fase III
randomizzato, il prolungamento dell’intervallo QT all'elettrocardiogramma di Grado 3 o 4 per tutte le
cause è stato segnalato in 6 (3,5%) pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.2).
Il prolungamento dell’intervallo QT può causare aritmie ed rappresenta un fattore di rischio di morte
improvvisa. Il prolungamento dell’intervallo QT potrebbe manifestarsi clinicamente con bradicardia,
capogiri e sincope. Alterazioni degli elettroliti, disidratazione e bradicardia potrebbero ulteriormente
aumentare il rischio del prolungamento di QTc e, quindi, il monitoraggio periodico dell’ECG e dei
livelli degli elettroliti è raccomandato in pazienti con tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).
Bradicardia
La bradicardia per tutte le cause emergente dal trattamento è stata segnalata da 8 (5%) pazienti nello
Studio 1 di Fase III randomizzato e 13 (9%) e 108 (10%) pazienti rispettivamente negli Studi A e B.
Negli Studi 1, A, e B, 19 dei 170 (11%) pazienti, 26 dei 144 (18%) pazienti e 90 degli 890 (10%)
pazienti, rispettivamente, avevano una frequenza cardiaca <50 bpm. L’uso di farmaci concomitanti
associati alla bradicardia deve essere valutato attentamente. I pazienti che sviluppano bradicardia
sintomatica devono essere gestiti come raccomandato nei paragrafi Aggiustamenti della dose e
Avvertenze e precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Malattia polmonare interstiziale/polmonite
Nei pazienti trattati con XALKORI può verificarsi malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite
grave, potenzialmente letale e/o fatale. Nello Studio 1 di Fase III randomizzato e negli Studi A e B
(n=1.255), 33 (2,6%) pazienti trattati con crizotinib avevano una ILD di qualunque grado, 13 (1%)
pazienti avevano un Grado 3 o 4, e 6 (0,5%) pazienti hanno avuto un esito fatale. Tali casi si
verificavano in genere nei 2 mesi dall’inizio del trattamento. I pazienti con sintomi polmonari
indicativi di ILD/polmonite devono essere monitorati. Altre cause potenziali di ILD/polmonite devono
essere escluse (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Effetti visivi
Si sono verificati disturbi visivi emergenti dal trattamento per tutte le cause, più comunemente
compromissione visiva, fotopsia, visione offuscata e mosche volanti in 103 (60%) pazienti dello
Studio 1 di Fase III randomizzato e in 99 (66%) e 513 (55%) pazienti rispettivamente dello Studio A e
dello Studio B. Tali eventi sono stati segnalati come lievi (96%), moderati (3%) e gravi (< 1%) con un
tempo mediano di insorgenza pari a 5, 15 e 7 giorni rispettivamente nello Studio 1, nello Studio A e
nello Studio B. In nessuno dei pazienti dello Studio 1 di Fase III, in 1 paziente dello Studio A e in 4
pazienti dello Studio B è stata necessaria una riduzione temporanea della dose. Un paziente dello
Studio 1 di Fase III randomizzato e 1 paziente dello studio B hanno avuto una riduzione della dose per
disturbi visivi. L’interruzione definitiva del trattamento con crizotinib a causa di disturbi visivi non è
stata necessaria per nessun paziente degli Studi 1, A o B. Se il disturbo visivo persiste o peggiora in
intensità, si deve prendere in considerazione una visita oculistica (vedere paragrafo 4.4).
In base al Questionario di valutazione dei sintomi visivi (Visual Symptom Assessment Questionnaire,
VSAQ-ALK), i pazienti trattati con XALKORI nello Studio 1 di Fase III randomizzato riferivano
un’incidenza maggiore di disturbi visivi rispetto ai pazienti trattati con la chemioterapia. L’insorgenza
dei disturbi visivi in genere iniziava entro la prima settimana di somministrazione del farmaco. La
maggior parte dei pazienti del braccio XALKORI nello Studio 1 di Fase III randomizzato (> 50%)
riferiva disturbi visivi, che si verificavano ad una frequenza di 4-7 giorni la settimana, duravano fino
ad 1 minuto e che avevano un impatto nullo o lieve (punteggi da 0 a 3 su un punteggio massimo di 10)
sulle attività quotidiane, come risulta da un questionario pazienti.
38
Effetti sul sistema nervoso
È stata segnalata neuropatia per tutte le cause emergente dal trattamento, come definita nella Tabella
3, in 33 (19%) pazienti dello Studio 1 di Fase III randomizzato e in 36 (24%) e in 178 (19%) pazienti,
rispettivamente negli Studi A e B. In questi studi, è stata segnalata molto spesso anche disgeusia,
principalmente di Grado 1 di severità.
Cisti renale
Cisti renali complesse per tutte le cause emergenti dal trattamento sono state segnalate in 7 (4%)
pazienti nello Studio 1 di Fase III randomizzato e in 1 (< 1%) e 12 (1%) pazienti, rispettivamente negli
Studi A e B. In alcuni pazienti è stata osservata invasione cistica locale oltre il rene. Nei pazienti che
sviluppano cisti renali devono essere considerati il monitoraggio periodico con la diagnostica per
immagini e l’esame delle urine.
Neutropenia e leucopenia
Una neutropenia di Grado 3 o 4 è stata osservata nel 13%, 6% e 11% dei pazienti trattati con crizotinib
rispettivamente nello Studio 1 di Fase III randomizzato, nello Studio A e nello Studio B. Il tempo
mediano all’insorgenza di neutropenia di qualunque Grado è stato rispettivamente 43, 197 e 47 giorni;
il tempo mediano all’insorgenza di neutropenia di Grado 3 o 4 è stato rispettivamente 165, 197 e 64
giorni. La neutropenia era associata a una riduzione della dose nel 2%, 1% e 3% dei pazienti trattati
con crizotinib, rispettivamente nello Studio di Fase III randomizzato, nello Studio A e nello Studio B.
La neutropenia è stata associata a una interruzione permanente del trattamento per < 1% di pazienti
dello Studio B. Non c’è stata nessuna interruzione permanente del trattamento a causa di neutropenia
nello Studio A e nello Studio 1 di Fase III randomizzato. Meno dell’1% dei pazienti ha riportato
neutropenia febbrile negli studi clinici con crizotinib.
Una leucopenia di Grado 3 o Grado 4 è stata osservata nel 2% dei pazienti sia nello Studio 1 di Fase
III randomizzato sia nello Studio B e in < 1% dei pazienti nello Studio A. Nello Studio 1 di Fase III
randomizzato, nello Studio A e nello Studio B, il tempo mediano all’insorgenza di leucopenia di
qualunque Grado è stato rispettivamente 64, 75 e 43 giorni; il tempo mediano all’insorgenza di
leucopenia di Grado 3 o 4 è stato rispettivamente 373, 299 e 75 giorni.
La leucopenia è stata associata ad una riduzione della dose per l’< 1% dei pazienti nello Studio 1 di
Fase III randomizzato e nello Studio B. Non ci sono state riduzioni di dose associate alla leucopenia
nello Studio A. La leucopenia non è stata associata all’interruzione permanente del trattamento per
nessun paziente nello Studio 1 di Fase III randomizzato, nello Studio A o nello Studio B.
Nello Studio 1 di Fase III randomizzato, sono state osservate diminuzioni fino al Grado 3 o 4 dei
leucociti e dei neutrofili, a frequenze rispettivamente del 5% e del 13%. Nello Studio A, le
diminuzioni fino al Grado 3 o 4 dei leucociti e dei neutrofili sono state osservate a frequenze
rispettivamente del <3% e dell’8%. Nello Studio B, le diminuzioni fino al Grado 3 o 4 dei leucociti e
dei neutrofili sono state osservate ad una frequenza rispettivamente del <3% e dell’8%.
La conta ematica completa, con conta differenziale dei globuli bianchi, deve essere monitorata come
clinicamente indicato, e i test devono essere anche più frequenti se si osservano alterazioni di Grado 3
o 4 oppure se si manifestano febbre o infezioni. Per i pazienti che sviluppano alterazioni ematologiche
degli esami di laboratorio, vedere paragrafo 4.2.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
39
4.9
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio devono essere adottate le misure generali di supporto. Non c’è un antidoto
specifico per il sovradosaggio con XALKORI.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi; codice ATC:
L01XE16.
Meccanismo d’azione
Crizotinib è una piccola molecola che inibisce selettivamente il recettore tirosin-chinasi (RTK) di
ALK e delle sue varianti oncogeniche (p. es. prodotti di fusione di ALK e mutazioni selezionate di
ALK). Crizotinib è anche un inibitore del recettore tirosin-chinasi di Hepatocyte Growth Factor
Receptor (HGFR, c-Met) e del Recepteur d’Origine Nantais (RON) RKT. Crizotinib ha dimostrato
un’inibizione concentrazione-dipendente dell’attività chinasica di ALK e c-Met nei saggi biochimici e
ha inibito la fosforilazione e modulato i fenotipi chinasi-dipendenti nei saggi condotti su cellule.
Crizotinib ha dimostrato un’attività inibitoria potente e selettiva sulla crescita e ha indotto apoptosi
nelle linee cellulari tumorali che mostravano prodotti di fusione di ALK (tra i quali EML4-ALK e
NPM-ALK) o che mostravano amplificazione dei geni ALK o MET. Crizotinib ha dimostrato
un’efficacia antitumorale, inclusa una marcata attività antitumorale citoriduttiva, nei topi xenotrapiantati con tumori che esprimevano proteine di fusione ALK. L’efficacia antitumorale di crizotinib
è stata dose-dipendente e correlata all’inibizione farmacodinamica della fosforilazione delle proteine
di fusione di ALK (tra le quali EML4-ALK e NPM-ALK) nei tumori in vivo.
Studi clinici
Studio 1 di Fase III randomizzato
L’impiego di crizotinib in monoterapia nel trattamento di NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato
con o senza metastasi cerebrali è stato valutato in uno studio di Fase III in aperto, randomizzato,
multinazionale, multicentrico (Studio 1). L’obiettivo primario dello studio era di dimostrare che
crizotinib a 250 mg per via orale due volte al giorno era superiore alla chemioterapia standard di
seconda linea (pemetrexed 500 mg/m2 o docetaxel 75 mg/m2) per via endovenosa (e.v.) ogni 21 giorni,
nel prolungare la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) nei pazienti
con NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato che dovevano aver ricevuto solo un precedente regime
chemioterapico a base di platino per il NSCLC in stadio avanzato. Ai pazienti è stato richiesto di
sottoporsi alla identificazione della positività ad ALK del NSCLC tramite il Vysis ALK Break Apart
FISH Probe Kit dal laboratorio centrale prima della randomizzazione. Per i pazienti randomizzati al
braccio chemioterapia, la prima scelta sarebbe stata il pemetrexed, eccetto i casi in cui i pazienti
avevano già ricevuto pemetrexed come parte della loro terapia precedente o presentavano istologia
squamosa. L’endpoint primario di efficacia era la PFS con eventi di progressione di malattia
determinati tramite revisione radiologica indipendente (Independent Radiology Review, IRR). Gli
endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR)
determinato da IRR, la Durata della Risposta (DR), la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS),
le probabilità di OS a 6 mesi e a 1 anno e le autovalutazioni dei pazienti (Patient-Reported Outcomes,
PRO). I pazienti potevano continuare il trattamento assegnato oltre il tempo della progressione della
malattia definito dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), come valutata
dall’IRR, a discrezione dello sperimentatore se si riteneva che il paziente mostrasse benefici clinici. I
pazienti randomizzati alla chemioterapia potevano passare alla terapia con crizotinib in base alla
progressione della malattia definita dai criteri RECIST e confermata dall’IRR. La popolazione totale
in studio dello Studio 1 comprendeva 347 pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato.
40
Centosettantatre (173) pazienti sono stati randomizzati al braccio con crizotinib (172 pazienti hanno
ricevuto crizotinib) e 174 pazienti sono stati randomizzati al braccio con chemioterapia (99 [58%]
pazienti hanno ricevuto pemetrexed e 72 [42%] pazienti hanno ricevuto docetaxel). La
randomizzazione è stata stratificata in base al Performance status secondo l’ECOG (0-1, 2), metastasi
cerebrali (presenti, assenti) e precedente trattamento con inibitori della tirosin-chinasi dell’EGFR (si,
no). La durata mediana del trattamento in studio è stata di 31 settimane nel braccio con crizotinib
rispetto alle 12 settimane del braccio con chemioterapia.
Cinquantotto (58) degli 84 (69%) pazienti trattati con crizotinib e 17 dei 119 (14%) pazienti trattati
con chemioterapia hanno continuato il trattamento per almeno 3 settimane dopo la progressione
obiettiva della malattia.
Le principali caratteristiche demografiche e basali per i pazienti di questo studio erano comparabili tra
i bracci crizotinib e chemioterapia. Le caratteristiche demografiche della popolazione complessiva
dello studio erano 56% donne, età mediana 50 anni, performance status secondo l’ECOG al basale 0
(39%) oppure 1 (52%), 52% bianchi e 45% asiatici, 4% fumatori, 33% ex fumatori e 63% non
fumatori. Le caratteristiche della malattia erano malattia metastatica nel 93% dei pazienti e nel 93%
dei casi i tumori sono stati classificati come adenocarcinomi all’esame istologico.
Crizotinib ha prolungato significativamente la PFS rispetto alla chemioterapia in base all’IRR (vedere
Tabella 4 e Figura 1). Il beneficio di crizotinib per la PFS è stato coerente in tutti i sottogruppi in base
alle caratteristiche dei pazienti al basale, quali età, sesso, etnia, classe di fumatore, tempo dalla
diagnosi, punteggio al Performance status secondo l'ECOG, presenza di metastasi cerebrali e
precedente terapia con EGFR TKI. Crizotinib ha anche migliorato significativamente l’ORR valutato
dall’IRR rispetto alla chemioterapia.
La DR mediana è stata di 32,1 settimane (95% IC: 26,4, 42,3) nel braccio crizotinib e 24,4 settimane
(95% IC: 15,0, 36,0) nel braccio con chemioterapia.
I dati sulla sopravvivenza globale (OS) non erano maturi al momento dell’analisi della PFS. Non c’è
stata alcuna differenza statisticamente significativa tra crizotinib e la chemioterapia nell’analisi OS
preliminare che non era stata corretta per gli effetti potenzialmente confondenti del crossover. Dei 174
pazienti nel braccio con chemioterapia, 112 (64,4%) pazienti hanno successivamente ricevuto il
trattamento con crizotinib.
I dati di efficacia dello Studio 1 di Fase III randomizzato sono sintetizzati nella Tabella 4, e la curva di
Kaplan-Meier per la PFS è riportata nella Figura 1. La curva di Kaplan-Meier per la OS è riportata in
Figura 2.
41
Tabella 4. Risultati di efficacia sul NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato dello Studio 1 di
Fase III randomizzato (popolazione totale in studio)
Parametro di risposta
Crizotinib
Chemioterapia
(N=173)
(N=174)
Sopravvivenza libera da progressione (in base
all’IRR)
Numero con evento, n (%)
100 (58%)
127 (73%)
Tipo di evento, n (%)
Malattia progressiva
84 (49%)
119 (68%)
Morte senza progressione obiettiva
16 (9%)
8 (5%)
PFS mediana in mesi (95% IC)
7,7 (6,0; 8,8)
3,0a (2,6; 4,3)
HR (95% IC)b
0,49 (0,37; 0,64)
P valuec
<0,0001
d
Sopravvivenza globale
Numero di decessi, n (%)
49 (28%)
47 (27%)
OS mediana in mesi (95% IC)
20,3 (18,1; NR)
22,8 (18,6; NR)
HR (95% IC)b
1,02 (0,68; 1,54)
P valuec
0,54
Probabilità di sopravvivenza a 6 mesi,e % (95% IC) 86,8 (80,4; 91,2)
83,8 (77,0; 88,7)
Probabilità di sopravvivenza a 1 anno,e % (95% IC) 69,5 (60,6; 76,8)
71,8 (63,3; 78,7)
Risposta tumorale (in base all’IRR)
Tasso di risposta obiettiva % (95% IC)
65% (58; 72)
20%f (14; 26)
c
P value
<0,0001
Durata della risposta
Medianae, mesi (95% IC)
7,4 (6,1; 9,7)
5,6 (3,4; 8,3)
HR = Hazard Ratio; IC = intervallo di confidenza; NR= non raggiunta
a. La PFS mediana era di 4,2 mesi (95% IC: 2,8; 5,7) con pemetrexed (HR=0,59; p=0,0004 per
XALKORI rispetto a pemetrexed) e 2,6 mesi (95% IC: 1,6; 4,0) con docetaxel (HR=0,30;
p<0,0001 per XALKORI rispetto a docetaxel).
b. In base al test di Cox per rischi proporzionali stratificato
c. In base al Log-rank test stratificato.
d. Analisi ad interim dell’OS condotta al 40% degli eventi totali richiesti per l’analisi finale.
e. Stimata utilizzando il metodo Kaplan-Meier.
f. L’ORR era 29% (95% IC: 21%, 39%) con pemetrexed (p<0,0001 rispetto a XALKORI) e 7%
(95% IC: 2%, 16%) con docetaxel (p<0,0001 rispetto a XALKORI).
g. In base al test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato.
42
Figura 1.
Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (in base
all’IRR) per braccio di trattamento nello Studio 1 di Fase III randomizzato (popolazione totale
in studio)
Figura 2.
Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento
nello Studio 1 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio)
43
Centossessantadue (162) pazienti in totale nel braccio con crizotinib e 151 pazienti in totale nel
braccio con chemioterapia avevano completato i questionari EORTC QLQ-C30 e LC-13 al basale ed
ad almeno una visita post-basale.
Crizotinib ha determinato un miglioramento dei sintomi, prolungando in maniera significativa il tempo
al peggioramento (mediana 5,6 mesi rispetto a 1,4 mesi) nei sintomi riferiti dai pazienti di dolore al
torace, dispnea o tosse, rispetto alla chemioterapia (hazard ratio 0,54; 95% IC: 0,40; 0,71; log-rank di
Hochberg aggiustato p< 0,0001).
Figura 3.
Diagramma di Kaplan-Meier del tempo al peggioramento di: dolore (al torace),
dispnea o tosse (endpoint composito) per braccio (popolazione valutabile in base all’esito riferito
dal paziente)
Crizotinib ha mostrato un miglioramento dal basale significativamente maggiore rispetto alla
chemioterapia per quanto riguarda alopecia (cicli 2 a 15; p<0,05), tosse (cicli 2 a 20; p<0,0001),
dispnea (cicli 2 a 20; p<0,0001), emottisi (cicli 2 a 20; p<0,05), dolore al braccio o alla spalla (cicli 2 a
20; p<0,0001), dolore al torace (cicli 2 a 20; p<0,0001) e dolore in altre parti (cicli 2 a 20; p<0,05).
Crizotinib ha portato a un peggioramento dal basale significativamente inferiore rispetto alla
chemioterapia, per quanto riguarda neuropatia (cicli 6 a 20; p<0,05), disfagia (cicli 5 a 11; p<0,05) e
ulcere della bocca (cicli 2 a 20; p<0,05).
Crizotinib ha dimostrato benefici nella qualità della vita globale complessiva, con un miglioramento
significativamente maggiore dal basale osservato nel braccio con crizotinib rispetto al braccio con
chemioterapia (cicli 2 a 20; p<0,05).
Studi a braccio singolo nel NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato
L’uso di XALKORI in monoterapia per il trattamento del NSCLC positivo per ALK in stadio
avanzato è stato analizzato in 2 studi multicentrici, multinazionali, a braccio singolo (Studi A e B). Dei
pazienti arruolati in questi studi, quelli di seguito descritti avevano precedentemente assunto terapia
sistemica per malattia localmente avanzata o metastatica.L’endpoint primario di efficacia in entrambi
gli studi era l’ORR secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Gli
44
endpoints secondari includevano il tempo di risposta del tumore (Time to Tumour Response, TTR),
DR, PFS e OS.
I pazienti hanno ricevuto crizotinib 250 mg per via orale due volte al giorno.
Nello Studio A, i pazienti con NSCLC in stadio avanzato dovevano avere tumori ALK-positivi prima
di entrare nello studio clinico. La presenza di NSCLC ALK-positivo veniva determinata mediante
diversi test effettuati localmente nell’ambito dello studio clinico.
Alla data di cutoff, nello Studio A erano stati arruolati 149 pazienti con NSCLC in stadio avanzato
positivo per ALK, compresi 125 pazienti pretrattati con NSCLC in stadio avanzato, ALK-positivo. Le
caratteristiche demografiche erano: 50% donne, età mediana 51 anni, performance status secondo
l’ECOG al basale di 0 (32%) o 1 (55%), 61% bianchi e 30% asiatici; meno dell’1% erano fumatori, 27
% ex fumatori e 72% non fumatori. Le caratteristiche della malattia erano nel 94% metastatiche; il
98% dei tumori è stato classificato come adenocarcinoma all’esame istologico. La durata mediana del
trattamento è stata di 42 settimane.
Nello Studio B, i pazienti con NSCLC in stadio avanzato dovevano avere tumori ALK-positivi prima
di entrare nello studio clinico. Per gran parte dei pazienti, la presenza di NSCLC ALK-positivo veniva
determinata mediante il test Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Novecentotrentaquattro (934)
pazienti con NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato erano stati trattati con crizotinib nello Studio B
al momento del cutoff dei dati. Le caratteristiche demografiche erano: 57% donne, età mediana 52
anni, performance status secondo l’ECOG al basale di 0/1 (82%) o 2/3 (18%), 52% bianchi e 40%
asiatici, 4% fumatori, 30% ex fumatori e 66% non fumatori. Le caratteristiche della malattia erano nel
92% metastatiche; il 94% dei tumori è stato classificato come adenocarcinoma all’esame istologico.
La durata mediana del trattamento per questi pazienti è stata di 23 settimane. I pazienti hanno potuto
continuare il trattamento assegnato oltre il tempo della progressione definita in base ai criteri RECIST,
a discrezione dello sperimentatore, se la valutazione beneficio/rischio giustificava la continuazione del
trattamento. Settantasette (77) pazienti su 106 (73%) hanno continuato il trattamento con crizotinib per
almeno 3 settimane dopo la progressione obiettiva della malattia.
Settecentosessantacinque (765) pazienti (82%) dello Studio B con NSCLC in stadio avanzato ALKpositivo pretrattati sono stati valutabili per la risposta e identificati dalla stessa analisi FISH utilizzata
nello Studio 1 di Fase III randomizzato. Ci sono state 8 risposte complete e 357 risposte parziali per un
ORR del 48%. La DR mediana è stata di 47,3 settimane. L’83% delle risposte obiettive di tumore sono
state ottenute nelle prime 12 settimane di trattamento.
Nella Tabella 5 sono riportati i principali dati di efficacia degli Studi A e B.
Tabella 5. Risultati di efficacia sul NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato degli Studi A e B
Parametro di efficacia
Studio A
Studio B
(N=125)
(N=765)
Tasso di risposta obiettivaa [% (IC 95%)]
60 (51; 69)
48 (44; 51)
Tempo di risposta del tumore [mediana (range)], 7,9 (2,1; 39,6)
6,1 (3; 49)
settimane
Durata della rispostab [mediana (IC 95%)],
48,1 (35,7; 64,1)
47,3 (36; 54)
settimane
Sopravvivenza libera da progressioneb [mediana
9,2 (7,3; 12,7)
7,8 (6,9; 9,5)c
(IC 95%)], mesi
Mediana OS
Non raggiunta
Non raggiunta
Probabilità OS a 12 mesib [% (IC 95%)]
72 (63; 80)
66,5 (62; 70,6)c
IC = intervallo di confidenza
a
Non è stato possibile valutare 4 pazienti per la risposta nello Studio A e 42 pazienti nello Studio B
b
Stimata mediante metodo Kaplan-Meier
c
I dati per la PFS e per la OS dello Studio B comprendevano 807 pazienti nella popolazione
dell’analisi di sicurezza che erano stati identificati con l’analisi FISH.
45
Istologia non-adenocarcinoma
Dodici (12) pazienti pretrattati con NSCLC in stadio avanzato ALK-positivo ad istologia non
adenocarcinoma sono stati arruolati nello Studio 1 di fase III randomizzato. Questo sottogruppo era
piccolo per poter trarre conclusioni affidabili.
Dagli Studi A e B sono emerse informazioni relative soltanto a 48 pazienti pretrattati valutabili in base
alla risposta, con NSCLC ad istologia non-adenocarcinoma. In 20 di questi pazienti è stata osservata
una risposta parziale con ORR del 42%, inferiore all’ORR osservato nello Studio A (60%) e nello
Studio B (48%).
Anziani
Dei 172 pazienti trattati con crizotinib nello Studio 1 di Fase III randomizzato, 27 (16%) avevano
un’età ≥ 65 anni. Dei 149 pazienti nello Studio A, 20 (13%) avevano un’età ≥ 65 anni. Dei 934
pazienti dello Studio B, 152 (16%) avevano un’età ≥ 65 anni. Nessun paziente nel braccio con
crizotinib dello Studio 1 di Fase III randomizzato, o degli Studi A o B aveva un’età superiore agli 85
anni.
Pazienti con metastasi cerebrali
Cinquantadue (52) pazienti trattati con crizotinib e 57 pazienti trattati con chemioterapia, con
metastasi cerebrali (Brain Metastases, BM) asintomatiche pretrattate o non trattate sono stati arruolati
nello Studio 1 di Fase III randomizzato. Il tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate,
DCR) a 12 settimane è stato definito come la migliore risposta complessiva del CR confermato, del
PR confermato o della DS a 12 settimane. Il DCR intracranico (IC) a 12 settimane era 65% e 46%
rispettivamente per i pazienti trattati con crizotinib e con chemioterapia.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi
con XALKORI in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’indicazione di NSCLC. Il
carcinoma polmonare è incluso nell’elenco delle condizioni per cui è stata concessa la deroga dallo
sviluppo in pediatria in quanto tale condizione generalmente non si manifesta nella popolazione
pediatrica (per informazioni sull’uso nella popolazione pediatrica, vedere paragrafo 4.2).
Approvazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con una tipologia di approvazione definita “approvazione
subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale,
compresi i risultati finali sulla OS dello Studio 1 di Fase III randomizzato. L’Agenzia Europea dei
Medicinali esaminerà le nuove informazioni su questo medicinale almeno una volta all’anno e questo
RCP verrà aggiornato, se necessario.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di una dose singola a digiuno, crizotinib viene assorbito e raggiunge le
concentrazioni di picco plasmatico in un tempo mediano di 4-6 ore. Con la somministrazione due volte
al giorno, lo steady-state è stato raggiunto entro 15 giorni. È stato stabilito che la biodisponibilità
assoluta di crizotinib è del 43% in seguito a somministrazione di una dose singola orale da 250 mg.
Un pasto ad elevato contenuto di grasso ha ridotto l’AUCinf e la Cmax di crizotinib di circa il 14%
quando una dose singola da 250 mg è stata somministrata in volontari sani. Crizotinib può essere
somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 2.1).
46
Distribuzione
In seguito a somministrazione endovenosa di una dose da 50 mg, il volume geometrico medio di
distribuzione (Vss) di crizotinib è stato di 1772 litri, il che indica un’estesa distribuzione dal plasma
nei tessuti.
Nei test in vitro, il legame di crizotinib alle proteine plasmatiche umane è del 91% ed è indipendente
dalla concentrazione di medicinale. Studi in vitro indicano che crizotinib è un substrato della
glicoproteina-P (P-gp).
Biotrasformazione
Studi in vitro hanno dimostrato che i CYP3A4/5 sono gli enzimi maggiormente coinvolti nella
clearance metabolica di crizotinib. Le principali vie metaboliche nell’uomo sono state l’ossidazione
dell’anello piperidinico in crizotinib-lattame e la O-dealchilazione, con conseguente coniugazione di
Fase 2 dei metaboliti O-dealchilati.
Studi in vitro su microsomi epatici dell’uomo hanno dimostrato che crizotinib è un inibitore tempodipendente del CYP2B6 e del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Studi in vitro indicano che sono
improbabili interazioni cliniche farmaco-farmaco determinate dall’inibizione crizotinib-mediata del
metabolismo dei medicinali che sono substrati degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 o CYP2D6.
Studi in vitro mostrano che crizotinib è un inibitore debole dell’UGT1A1 e dell’UGT2B7 (vedere
paragrafo 4.5). Tuttavia, studi in vitro indicano che sono improbabili interazioni cliniche farmacofarmaco determinate dall’inibizione crizotinib-mediata del metabolismo di farmaci che sono substrati
dell’UGT1A4, UGT1A6, o UGT1A9.
Studi in vitro su epatociti dell’uomo indicano che sono improbabili interazioni cliniche farmacofarmaco determinate dall’induzione crizotinib-mediata del metabolismo dei medicinali che sono
substrati del CYP1A2.
Eliminazione
Dopo somministrazione di dosi singole di crizotinib, l’apparente emivita plasmatica terminale di
crizotinib è stata di 42 ore nei pazienti trattati.
Dopo somministrazione di una dose singola radiomarcata da 250 mg di crizotinib in volontari sani,
sono stati rilevati il 63% e il 22% della dose somministrata, rispettivamente nelle feci e nelle urine.
Crizotinib immodificato rappresentava circa il 53% e il 2,3% della dose somministrata,
rispettivamente nelle feci e nelle urine.
Co-somministrazione con medicinali substrati dei trasportatori
In vitro crizotinib è un inibitore della glicoproteina-P (P-gp). In caso di co-somministrazione,
crizotinib potrebbe quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati
della P-gp (vedere paragrafo 4.5).
In vitro, crizotinib è un inibitore delle proteine OCT1 e OCT2. Crizotinib può quindi avere il
potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati che sono substrati
dell’OCT1 o dell’OCT2 (vedere paragrafo 4.5).
In vitro, crizotinib a concentrazioni clinicamente rilevanti non ha inibito le proteine trasportatrici della
captazione epatica OATP1B1 o OATP1B3 o le proteine trasportatrici OAT1 o OAT3 della captazione
renale. Sono pertanto improbabili interazioni cliniche farmaco-farmaco determinate dall’inibizione
47
crizotinib-mediata della captazione epatica o renale di medicinali che sono substrati di questi
trasportatori.
Effetto su altre proteine trasportatrici
In vitro, crizotinib a concentrazioni clinicamente rilevanti non è un inibitore della BSEP.
Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti
Compromissione epatica
Dal momento che crizotinib viene ampiamente metabolizzato nel fegato, è probabile che la
compromissione epatica aumenti le concentrazioni plasmatiche di crizotinib. Tuttavia, crizotinib non è
stato studiato nei pazienti con compromissione epatica. Negli studi clinici effettuati sono stati esclusi i
pazienti che presentavano valori di AST o ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o, se
causata da neoplasia di fondo, > 5 volte l’ULN oppure che presentavano un valore di bilirubina
totale > 1,5 volte l’ULN (vedere paragrafo 4.2). L'analisi della farmacocinetica di popolazione basata
sui dati provenienti da questi studi ha evidenziato che i livelli totali di bilirubina o AST al basale non
hanno prodotto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di crizotinib.
Compromissione renale
Negli studi A e B a braccio unico sono stati arruolati pazienti con compromissione renale lieve (60 ≤
CLcr < 90 ml/min) e moderata (30 ≤ CLcr < 60 ml/min). È stato valutato l'effetto della funzionalità
renale secondo la CLcr al basale sulle concentrazioni di valle (Ctrough, ss) osservate allo steady-state di
crizotinib. Nello studio A, la media geometrica aggiustata della Ctrough, ss plasmatica nei pazienti con
compromissione renale lieve (N=35) e moderata (N=8) era maggiore rispettivamente del 5,1% e
dell'11% rispetto a quanto rilevato nei pazienti con funzionalità renale normale. Nello studio B, la
Ctrough, ss media geometrica aggiustata di crizotinib nei gruppi affetti da compromissione renale lieve
(N=191) e moderata (N=65) era maggiore rispettivamente del 9,1% e del 15% rispetto a quanto
rilevato nei pazienti con funzione renale normale. Inoltre, l'analisi della farmacocinetica di
popolazione basata sui dati provenienti dagli studi A e B indicava che la CLcr non aveva avuto un
effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di crizotinib. A causa della lieve entità degli
aumenti dell’esposizione al crizotinib (5-15%), non è raccomandato alcun aggiustamento della dose
iniziale per i pazienti affetti da compromissione renale lieve o moderata. Dopo una dose singola di
250 mg in pazienti con compromissione renale grave (CLcr <30 ml/min) che non richiedono dialisi
peritoneale o emodialisi, l’AUC e la Cmax di crizotinib sono aumentate rispettivamente del 79% e del
34%, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Si raccomanda un aggiustamento della dose
di crizotinib quando crizotinib è somministrato a pazienti con compromissione renale grave che non
richiedono dialisi peritoneale o emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Età
Secondo l'analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati provenienti dagli studi A e B,
l'età non esercita alcun effetto sulla farmacocinetica di crizotinib.
Peso corporeo e sesso
Secondo l'analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati provenienti dagli studi A e B,
il peso corporeo o il sesso non provocano effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di
crizotinib.
Appartenenza etnica
In base all’analisi della farmacocinetica di popolazione dei dati degli Studi A e B, l’AUC allo steady
state prevista (95% IC) è stata del 23-37% superiore nei pazienti asiatici (n=523) rispetto a quelli non
asiatici (n=691).
48
Gli eventi avversi sono stati generalmente segnalati con un’incidenza lievemente superiore nei pazienti
asiatici rispetto a quelli non asiatici, comprese cisti renali e neutropenia di Grado 3 o 4.
Pazienti geriatrici
I dati disponibili per questo sottogruppo di pazienti sono limitati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 5.1).
Secondo l'analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati provenienti dagli studi A e B,
l'età non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di crizotinib.
Elettrofisiologia cardiaca
È stato valutato il possibile prolungamento dell’intervallo QT di crizotinib in tutti i pazienti che hanno
ricevuto crizotinib 250 mg due volte al giorno. Sono stati effettuati ECG seriali ripetuti tre volte in
seguito a somministrazione di una singola dose e allo steady-state per valutare l’effetto di crizotinib
sull’intervallo QT. È stato osservato un QTcF ≥500 msec in 16 pazienti su 1.196 (1,3%) e un aumento
rispetto al QTcF basale ≥60 msec in 51 pazienti su 1.165 (4,4%) mediante misurazione effettuata con
una macchina dotata di lettura automatica dell’ECG. Un’analisi centrale della tendenza dei dati del
QTcF ha dimostrato che il margine superiore più elevato dell’IC al 90% a due code per il QTcF era
<15 msec ai time points pre-specificati nel protocollo. Da un’analisi farmacocinetica/farmacodinamica
si evince una correlazione tra la concentrazione plasmatica di crizotinib e l’intervallo QTc. È stata
riscontrata una diminuzione della frequenza cardiaca associata all’aumento della concentrazione
plasmatica di crizotinib (vedere paragrafo 4.4).
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto e nel cane fino a 3 mesi, i principali effetti sugli organi
bersaglio sono stati correlati al sistema gastrointestinale (emesi, alterazioni delle feci, congestione),
ematopoietico (ipocellularità midollare), cardiovascolare (inibizione mista dei canali ionici, frequenza
cardiaca e pressione arteriosa ridotte, aumento di LVEDP, QRS e intervalli PR e ridotta contrattilità
miocardica) o riproduttivo (degenerazione dello spermatocita testicolare nella fase di pachitene,
necrosi di singole cellule dei follicoli ovarici). I livelli senza osservazione di effetto avverso (No
Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) per questi risultati sono stati o sub-terapeutici oppure fino a
2,6 volte l’esposizione clinica nell’uomo, in base all’AUC. Sono stati rilevati inoltre un effetto epatico
(aumento delle transaminasi epatiche) e sulla funzionalità retinica, nonché una potenziale fosfolipidosi
in molteplici organi in assenza di tossicità correlate.
Crizotinib non ha dimostrato attività mutagenica in vitro nei test di reversione batterica (Ames).
Crizotinib ha mostrato effetti aneugenici in un test in vitro del micronucleo su cellule ovariche di
criceto cinese (CHO) e in un test in vitro sull’aberrazione cromosomica dei linfociti umani. Nei
linfociti umani sono stati osservati lievi aumenti delle aberrazioni cromosomiche strutturali a
concentrazioni citotossiche. Il NOAEL per effetti aneugenici è stato di circa 1,8 volte l’esposizione
clinica nell’uomo, in base all’AUC.
Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità con crizotinib.
Non sono stati condotti studi specifici con crizotinib negli animali per valutare l’effetto sulla fertilità;
tuttavia, si ritiene che crizotinib possa potenzialmente compromettere la funzione riproduttiva e la
fertilità nell’uomo in base ai risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto. Nel tratto
riproduttivo maschile è stata osservata tra l’altro una degenerazione dello spermatocita testicolare nella
fase di pachitene nei ratti che avevano ricevuto dosi ≥50 mg/kg/die per 28 giorni (circa 1,1 volte
l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC). Nel tratto riproduttivo femminile è stata osservata
tra l’altro una necrosi di singole cellule dei follicoli ovarici di un ratto che aveva ricevuto una dose di
500 mg/kg/die per 3 giorni.
Crizotinib non ha dimostrato un effetto teratogeno in femmine di ratto e coniglio gravide. Nel ratto è
stato osservato un aumento delle perdite post-impianto a dosi ≥50 mg/kg/die (circa 0,4 volte l’AUC
alla dose raccomandata nell’uomo), e la riduzione di peso corporeo del feto è stata considerata come
49
evento avverso nel ratto e nel coniglio, rispettivamente con 200 e 60 mg/kg/die (circa 1,2 volte
l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC).
È stata osservata una ridotta formazione ossea nella fase di crescita delle ossa lunghe nei ratti immaturi,
in seguito a somministrazione di 150 mg/kg/die una volta al giorno per 28 giorni (circa 3,3 volte
l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC). Non sono state considerate altre tossicità di
potenziale interesse per i pazienti pediatrici in animali giovani.
I risultati di uno studio in vitro di fototossicità hanno dimostrato che crizotinib potrebbe essere
fototossico.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Contenuto della capsula
Silice colloidale anidra
Cellulosa microcristallina
Calcio idrogeno fosfato anidro
Sodio amido glicolato (Tipo A)
Magnesio stearato
Involucro della capsula
Gelatina
Titanio diossido (E171)
Ossido di ferro rosso (E172)
Inchiostro
Gommalacca
Glicole propilenico
Idrossido di potassio
Ossido di ferro nero (E172)
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
3 anni.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene contenenti 60 capsule
rigide.
Blister in PVC/alluminio contenente 10 capsule rigide.
Ogni scatola contiene 60 capsule rigide.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
50
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
United Kingdom
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/12/793/003
EU/1/12/793/004
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 23 ottobre 2012
Data dell’ultimo rinnovo: 22 agosto 2014
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu
51
ALLEGATO II
A.
PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI
B.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO
C.
ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
D.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO
ED EFFICACE DEL MEDICINALE
E.
OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE MISURE POST-AUTORIZZATIVE
PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA
A CONDIZIONI
52
A.
PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Germania
B.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).
C.
ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE
IN COMMERCIO

Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire gli PSUR per questo
medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione
europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2001/83/EC e pubblicato
sul sito web dei medicinali europei.
D.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED
EFFICACE DEL MEDICINALE

Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di
farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2
dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del
RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:


su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del
ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di
farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.

Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio
Prima dell’effettiva commercializzazione del medicinale in ogni Stato Membro, il titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio concorda con l’autorità nazionale competente il
contenuto e la forma del materiale educazionale. La terminologia usata nel materiale educazionale
deve essere in linea con le informazioni approvate relative al medicinale.
53
Dal momento della commercializzazione in poi, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio deve garantire che tutti gli operatori sanitari che useranno o prescriveranno XALKORI
abbiano ricevuto il kit con il materiale educazionale.
Il kit con il materiale educazionale deve contenere i seguenti elementi:
1.
2.
3.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e Foglio illustrativo.
Materiale educazionale per gli operatori sanitari.
Brochure per il paziente comprensiva di una Scheda d’allerta per il paziente (il cui testo è
approvato dal CHMP).
Il materiale educazionale per gli operatori sanitari deve contenere i seguenti elementi chiave:












XALKORI prolunga l’intervallo QTc, il che potrebbe comportare un rischio maggiore di
tachiaritmie ventricolari (per es. torsioni di punta) o morte improvvisa.
Il rischio di un prolungamento dell’intervallo QTc può essere maggiore nei pazienti in terapia
concomitante con antiaritmici e nei pazienti con rilevante cardiopatia pre-esistente, bradicardia
o disturbi degli elettroliti (per es. secondari a diarrea o vomito).
XALKORI deve essere somministrato con cautela a pazienti:
a. che hanno una storia di o predisposizione al prolungamento dell’intervallo QTc;
b. che sono in trattamento con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT.
In caso di somministrazione di XALKORI in questi pazienti, si deve prendere in considerazione
il monitoraggio periodico con elettrocardiogramma ed elettroliti.
I pazienti che sviluppano un prolungamento dell’intervallo QTc di Grado 3 devono
interrompere il trattamento con XALKORI fino al ripristino delle condizioni al Grado ≤1,
quindi riprendere il trattamento alla dose di 200 mg due volte al giorno.
I pazienti che sviluppano un prolungamento dell’intervallo QTc di Grado 4 devono
interrompere il trattamento con XALKORI definitivamente.
Che XALKORI può causare disturbi visivi tra i quali diplopia, fotopsia, visione offuscata,
compromissione visiva e mosche volanti.
Se il disturbo visivo persiste o peggiora in intensità, si deve prendere in considerazione una
visita oculistica.
XALKORI può causare epatotossicità, bradicardia sintomatica (ad es. sincope, capogiri,
ipotensione), malattia polmonare interstiziale/polmonite e neutropenia. Dovranno essere fornite
raccomandazioni sul modo di mitigare questi rischi con un monitoraggio e una gestione
adeguati.
L’uso concomitante di crizotinib con inibitori/induttori potenti del CYP3A4 e con i substrati del
CYP3A4 che hanno indici terapeutici ristretti deve essere evitato.
La necessità di avvisare i pazienti del rischio di prolungamento dell’intervallo QTc, bradicardia,
epatotossicità, malattia polmonare interstiziale/polmonite, neutropenia e disturbi visivi,
informandoli dei sintomi e segni cui fare attenzione e delle misure da prendere.
Il ruolo e l’uso della Scheda d’allerta per il paziente.
54
E.
OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE MISURE POST-AUTORIZZATIVE
PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A
CONDIZIONI
La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni, pertanto ai sensi
dell’articolo 14, par.7 del regolamento (CE) 726/2004, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività:
Descrizione
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve aggiornare lo status
della OS dello studio A8081007 e fornire i dati finali entro 9 mesi dal
raggiungimento di 238 casi di OS richiesti. La relazione finale dello studio clinico
(Clinical Study Report, CSR) dovrà anche comprendere un’analisi dettagliata dei dati
di sicurezza.
55
Termine
1° trimestre
2016
ALLEGATO III
ETICHETTAURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
56
A. ETICHETTATURA
57
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
ETICHETTA DEL FLACONE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
XALKORI 200 mg capsule rigide
Crizotinib
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ogni capsula rigida contiene 200 mg di crizotinib
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
4.
FORMA FARAMACEUTICA E CONTENUTO
60 capsule rigide
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
SCAD.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
58
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
United Kingdom
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/12/793/002
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONI GENERALI DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
XALKORI 200 mg
59
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
CARTONE ESTERNO PER BLISTER
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
XALKORI 200 mg capsule rigide
Crizotinib
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ogni capsula rigida contiene 200 mg di crizotinib
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
4.
FORMA FARAMACEUTICA E CONTENUTO
60 capsule rigide
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
SCAD.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
60
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
United Kingdom
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/12/793/001
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONI GENERALI DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
XALKORI 200 mg
61
INFORMAZIONI DA APPORRE SU BLISTER O STRIP
BLISTER
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
XALKORI 200 mg capsule rigide
Crizotinib
2.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Pfizer Ltd (come logo del titolare AIC)
3.
DATA DI SCADENZA
EXP.
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
ALTRO
62
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
ETICHETTA DEL FLACONE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
XALKORI 250 mg capsule rigide
Crizotinib
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ogni capsula rigida contiene 250 mg di crizotinib
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
4.
FORMA FARAMACEUTICA E CONTENUTO
60 capsule rigide
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
SCAD.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
63
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
United Kingdom
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/12/793/004
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONI GENERALI DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
XALKORI 250 mg
64
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
CARTONE ESTERNO PER BLISTER
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
XALKORI 250 mg casule rigide
Crizotinib
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ogni capsula rigida contiene 250 mg di crizotinib
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
4.
FORMA FARAMACEUTICA E CONTENUTO
60 capsule rigide
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
SCAD.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
65
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
United Kingdom
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/12/793/003
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONI GENERALI DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
XALKORI 250 mg
66
INFORMAZIONI DA APPORRE SU BLISTER O STRIP
BLISTER
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
XALKORI 250 mg capsule rigide
Crizotinib
2.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Pfizer Ltd (come logo del titolare AIC)
3.
DATA DI SCADENZA
EXP.
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
ALTRO
67
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
68
Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore
XALKORI 200 mg capsule rigide
XALKORI 250 mg capsule rigide
Crizotinib
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di
nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato
riscontrato durante l’assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le
informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati.
Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene
importanti informazioni per lei.
-
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Che cos’è XALKORI e a cosa serve
Cosa deve sapere prima di prendere XALKORI
Come prendere XALKORI
Possibili effetti indesiderati
Come conservare XALKORI
Contenuto della confezione e altre informazioni
1.
Che cos’è XALKORI e a cosa serve
XALKORI è un medicinale antitumorale contenente il principio attivo crizotinib usato per il
trattamento di pazienti adulti con un tipo di tumore detto carcinoma polmonare non a piccole cellule,
che presenta un riarrangiamento specifico o un difetto del gene ALK (chinasi del linfoma anaplastico).
XALKORI può essere prescritto se la malattia è in stadio avanzato e i precedenti trattamenti non
hanno consentito di arrestare la progressione della malattia.
XALKORI potrebbe rallentare o arrestare la crescita del carcinoma polmonare e consentire così di
ridurre la massa tumorale.
Se ha dubbi sul meccanismo d’azione di XALKORI o sul perché le è stato prescritto, si rivolga al
medico.
2.
Cosa deve sapere prima di prendere XALKORI
Non prenda XALKORI


Se è allergico a crizotinib o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale
(elencati al paragrafo 6, “Cosa contiene XALKORI”).
Se ha una grave malattia al fegato.
69
Avvertenze e precauzioni
Informi il medico prima di prendere XALKORI:








Se ha o ha mai avuto una malattia al fegato lieve o moderata.
Se ha o ha mai avuto qualsiasi altro problema ai polmoni. Alcuni disturbi polmonari potrebbero
peggiorare con il trattamento con XALKORI, poiché XALKORI potrebbe causare
un’infiammazione ai polmoni durante il trattamento. I sintomi sono analoghi a quelli del
carcinoma polmonare. Informi immediatamente il medico se durante il trattamento con questo
medicinale si verificano nuovi sintomi o peggiorano quelli già presenti, tra i quali difficoltà di
respirazione, fiato corto, o tosse con o senza muco, o febbre.
Se le è stato detto di avere un’alterazione del tracciato cardiaco in seguito ad
elettrocardiogramma (ECG) nota come prolungamento dell’intervallo QT.
Se ha mai avuto problemi allo stomaco o all’intestino, come perforazioni, o se ha patologie che
causano infiammazione nell’addome (diverticolite) o se il tumore si è diffuso nell’addome
(metastasi).
Se ha una riduzione della frequenza cardiaca.
Se ha disturbi visivi (vedere lampi di luce, visione offuscata e visione doppia).
Se ha una malattia renale grave.
Se è attualmente in trattamento con uno qualsiasi dei medicinali elencati al paragrafo Altri
medicinali e XALKORI.
Informi immediatamente il medico dopo aver assunto XALKORI:

Se avverte un forte dolore allo stomaco o addominale, febbre, brividi, fiato corto, battito
cardiaco veloce o cambiamenti delle abitudini intestinali.
Gran parte delle informazioni disponibili proviene da pazienti con un particolare tipo di istologia di
NSCLC (adenocarcinoma) positivo per ALK, mentre ci sono scarse informazioni sulle altre istologie.
Uso nei bambini e negli adolescenti
Questo medicinale non è raccomandato per il trattamento di bambini e adolescenti. L’indicazione non
si riferisce a bambini e adolescenti.
Altri medicinali e XALKORI
Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere
qualsiasi altro medicinale, anche i preparati a base di piante medicinali e quelli senza obbligo di
prescrizione.
In particolare, i seguenti medicinali possono aumentare il rischio di effetti indesiderati con XALKORI:



Claritromicina, telitromicina, troleandomicina, antibiotici usati per il trattamento di infezioni
batteriche.
Ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, usati per il trattamento di infezioni micotiche.
Atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, usati per il trattamento di infezioni da
HIV/AIDS.
I seguenti medicinali possono ridurre l’efficacia di XALKORI:



Fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, antiepilettici usati per il trattamento di attacchi
epilettici o convulsioni.
Rifabutina, rifampicina, usati per il trattamento della tubercolosi.
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), una pianta medicinale utilizzata per il
trattamento della depressione.
70
XALKORI può aumentare gli effetti indesiderati associati ai seguenti medicinali:
























Alfentanil e altri oppiacei a breve durata d’azione quali fentanil (antidolorifici usati per alcune
procedure chirurgiche).
Chinidina, digossina, disopiramide, amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide, verapamil,
diltiazem, usati per il trattamento di problemi cardiaci.
Medicinali per la pressione alta chiamati betabloccanti, come atenololo, propranololo, labetololo.
Pimozide, usato per il trattamento di malattie mentali.
Metformina, usata per il trattamento del diabete.
Procainamide, usata per il trattamento dell'aritmia cardiaca.
Cisapride, usata per il trattamento di problemi allo stomaco.
Ciclosporina, sirolimus e tacrolimus, usati nei pazienti sottoposti a trapianto.
Alcaloidi dell’ergot (p.es. ergotamina, diidroergotamina), usati per il trattamento dell’emicrania.
Dabigatran, un anticoagulante usato per rallentare la coagulazione del sangue.
Colchicina, usata per il trattamento della gotta.
Pravastatina, usata per ridurre i livelli di colesterolo.
Clonidina, guanfacina, usate per il trattamento dell’ipertensione.
Meflochina, usata per la prevenzione della malaria.
Pilocarpina, usata per il trattamento del glaucoma (una grave patologia dell’occhio).
Anticolinesterasici, usati per ripristinare la funzionalità muscolare.
Antipsicotici, usati per il trattamento di malattie mentali.
Moxifloxacina, usata per il trattamento di infezioni batteriche.
Metadone, usato per il trattamento del dolore e della dipendenza da oppiacei.
Bupropione, usato per il trattamento della depressione e della cessazione dell’abitudine al fumo.
Efavirenz, raltegravir, usati per il trattamento delle infezioni da HIV.
Irinotecan, un farmaco chemioterapico usato per il trattamento del tumore al colon e al retto.
Morfina, usata per il trattamento del dolore acuto e del dolore oncologico.
Naloxone, usato per il trattamento della dipendenza e della sospensione da oppiacei.
Questi medicinali devono essere evitati durante il trattamento con XALKORI.
Contraccettivi orali
Se prende XALKORI mentre è in trattamento con contraccettivi orali, i contraccettivi orali potrebbero
essere inefficaci.
XALKORI con cibi e bevande
Può assumere XALKORI con o senza cibo; tuttavia, l’assunzione di pompelmo o succo di pompelmo
deve essere evitata durante il trattamento con XALKORI, poiché potrebbe modificare la quantità di
XALKORI presente nell’organismo.
Gravidanza e allattamento
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con
latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.
Si raccomanda alle donne di non iniziare una gravidanza e agli uomini di astenersi dal generare figli
durante il trattamento con XALKORI, poiché XALKORI potrebbe danneggiare il bambino. Qualora vi
sia la possibilità che la persona che assume questo medicinale possa iniziare una gravidanza o
diventare padre, dovrà usare un metodo contraccettivo valido per tutta la durata del trattamento e per
almeno 90 giorni dopo il completamento della terapia, poiché i contraccettivi orali potrebbero non
essere efficaci se assunti in concomitanza con XALKORI.
71
Non allatti al seno durante il trattamento con XALKORI. XALKORI potrebbe danneggiare il neonato
allattato al seno.
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con
latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Faccia particolare attenzione quando guida o utilizza macchinari, poiché i pazienti che assumono
XALKORI possono avere disturbi visivi, capogiri e stanchezza.
3.
Come prendere XALKORI
Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti
il medico o il farmacista.





La dose raccomandata è di una capsula da 250 mg assunta per via orale due volte al giorno (per
un totale di 500 mg).
Prenda una capsula al mattino e una alla sera.
Prenda le capsule ogni giorno all’incirca alla stessa ora.
Può prendere le capsule con o senza cibo, evitando sempre il succo di pompelmo.
Deglutisca le capsule intere, senza romperle, scioglierle o aprirle.
Se necessario, il medico potrebbe decidere di ridurre la dose a 200 mg da assumere per via orale due
volte al giorno (per un totale di 400 mg) e se fosse necessaria un’ulteriore riduzione, di passare a
250 mg da assumere per via orale una volta al giorno.
Se prende più XALKORI di quanto deve
Se accidentalmente ha preso troppe capsule, si rivolga al medico o al farmacista immediatamente.
Potrebbe essere necessario l’intervento del medico.
Se dimentica di prendere XALKORI
Se dimentica di assumere una capsula, le azioni da intraprendere dipendono da quanto tempo manca
all’assunzione della dose successiva.


Se la dose successiva deve essere assunta dopo 6 ore o più, prenda la capsula dimenticata non
appena se ne ricorda. Poi prenda la capsula successiva all’ora abituale.
Se la dose successiva deve essere assunta entro 6 ore, non prenda la capsula dimenticata.
Prenda la capsula successiva all’ora abituale.
Alla visita successiva, informi il medico di aver dimenticato di assumere una dose.
Non prenda una dose doppia (due capsule allo stesso tempo) per compensare la dose dimenticata.
Se vomita dopo aver preso una dose di XALKORI, non prenda un’altra dose , ma prenda normalmente
la dose successiva all’orario regolare.
Se interrompe il trattamento con XALKORI
È importante assumere XALKORI ogni giorno, per tutto il periodo di tempo prescritto dal medico. Se
non riesce ad assumere il medicinale che il medico le ha prescritto o se pensa di non averne più
bisogno, si rivolga immediatamente al medico.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
72
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone
li manifestino.
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga
al medico, al farmacista o all’infermiere.
Alcuni effetti indesiderati potrebbero essere gravi. Contatti immediatamente il medico se manifesta
uno dei seguenti effetti indesiderati gravi (vedere anche il paragrafo 2 “Cosa deve sapere prima di
prendere XALKORI”):

Insufficienza epatica
Informi immediatamente il medico se si sente più stanco del solito, se presenta ingiallimento
della pelle e della parte bianca dell’occhio, se le urine sono scure o marroni (colore del tè), se
compaiono nausea, vomito o riduzione dell’appetito, se ha dolore alla parte destra dello stomaco,
se ha prurito oppure se nota un aumento della tendenza alla formazione di lividi. Il medico
potrebbe sottoporla ad analisi del sangue per controllare la funzionalità del fegato, e qualora i
risultati siano anomali, potrebbe decidere di ridurre la dose di XALKORI oppure di
interrompere il trattamento.

Infiammazione ai polmoni
Informi il medico immediatamente se ha difficoltà a respirare, soprattutto se associato a tosse o
febbre.

Riduzione del numero di globuli bianchi (inclusi i neutrofili)
Informi il medico immediatamente se manifesta febbre o infezione. Il medico potrebbe farle fare
un esame del sangue e, se i risultati non sono nella norma, potrebbe decidere di ridurre la dose
di XALKORI.

Senso di testa vuota, svenimento o fastidio al torace
Informi il medico immediatamente se si manifestano questi sintomi che potrebbero indicare
delle alterazioni nell’attività elettrica (osservate all’elettrocardiogramma) oppure alterazioni del
ritmo cardiaco. Il medico potrebbe effettuare un elettrocardiogramma per verificare se sono
sopraggiunti problemi cardiaci durante il trattamento con XALKORI.
Altri effetti indesiderati di XALKORI possono essere:
Effetti indesiderati molto comuni (possono verificarsi in più di 1 paziente su 10)











Disturbi visivi (lampi di luce, visione offuscata o visione doppia, che si manifestano spesso
subito dopo l’inizio del trattamento con XALKORI).
Disturbi allo stomaco, compresi nausea, vomito, diarrea, stipsi.
Anomalie negli esami della funzionalità del fegato.
Edema (eccesso di liquido nel tessuto corporeo che causa gonfiore alle mani e ai piedi).
Stanchezza.
Neuropatia (sensazione di intorpidimento o di punture di spillo alle articolazioni, alle estremità
oppure ai muscoli).
Capogiri.
Riduzione dell’appetito.
Leucopenia (riduzione dei globuli bianchi, compresi neutrofili e linfociti, che sono importanti
per combattere le infezioni).
Riduzione del numero dei globuli rossi (anemia)
Alterazione del senso del gusto.
73
Effetti indesiderati comuni (possono verificarsi da 1 a 10 pazienti su 100)





Indigestione.
Frequenza cardiaca ridotta.
Rash cutaneo.
Sacche chiuse di liquido nei reni (cisti renali complesse).
Ipofosfatemia (bassi livelli dei fosfati nel sangue, che possono causare confusione o debolezza
muscolare).
Svenimento.

Effetti indesiderati non comuni (possono verificarsi da 1 a 10 pazienti su 1.000)

Perforazione nello stomaco o nell’intestino.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga
al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente
tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza
di questo medicinale.
5.
Come conservare XALKORI


Tenga questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola, sull’etichetta
del blister o sul flacone dopo “SCAD”. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del
mese.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Non usi questo medicinale se nota che la confezione è danneggiata o presenta segni di
manomissione.


Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene XALKORI

Il principio attivo di XALKORI è crizotinib. Le capsule di XALKORI possono avere diversi
dosaggi.
XALKORI 200 mg: ogni capsula contiene 200 mg di crizotinib
XALKORI 250 mg: ogni capsula contiene 250 mg di crizotinib

Gli altri componenti sono:
Contenuto della capsula: silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, calcio idrogeno
fosfato anidro, sodio amido glicolato (Tipo A), magnesio stearato.
Involucro della capsula: gelatina, titanio diossido (E171) e ossido di ferro rosso (E172).
Inchiostro: gommalacca, glicole propilenico, idrossido di potassio, ossido di ferro nero (E172).
74
Descrizione dell’aspetto di XALKORI e contenuto della confezione
XALKORI 200 mg è disponibile sotto forma di capsule rigide di gelatina con il cappuccio rosa e il
corpo bianco, con la scritta in inchiostro nero “Pfizer” sul cappuccio e la scritta “CRZ 200” sul corpo.
XALKORI 250 mg è disponibile sotto forma di capsule rigide di gelatina con il cappuccio e il corpo
rosa, con la scritta in inchiostro nero “Pfizer” sul cappuccio e la scritta “CRZ 250” sul corpo.
XALKORI è disponibile in confezioni in blister da 60 capsule rigide e in flaconi in plastica da 60
capsule rigide.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
United Kingdom
Produttore
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstatte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Germany
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare
dell'autorizzazione all’immissione in commercio:
Belgique/ België /Belgien
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 4000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България
Тел.: +359 2 970 4333
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká republika
Pfizer s.r.o.
Tel.: +420-283-004-111
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36-1-488-37-00
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd.
Tel. +356 21220174
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055 51000
Nederland
Pfizer BV
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel.: +372 6 405 328
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
75
Ελλάδα
Pfizer Ελλάς A.E.
Τηλ.: +30 210 6785 800
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
España
Pfizer S.L.
Tél: +34 91 490 99 00
Polska
Pfizer Polska Sp.z.o.o
Tel.:+48 22 335 61 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
România
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0)1 52 11 400
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel.: + 421 2 3355 5500
Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
Kύπρος
Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch)
Τηλ: +357 22 817690
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550-52000
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: + 371 670 35 775
United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0) 1304 616161
Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il { MM/AAAA}
Questo medicinale è stato autorizzato con un tipo di approvazione definita “approvazione
condizionata”.
Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà le nuove informazioni su questo medicinale almeno una
volta all’anno e questo foglio illustrativo verrà aggiornato, se necessario.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea
dei medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu/.
76

DECISIONE DI ESECUZIONE DELLA COMMISSIONE del 4.6.2014

Esercizi produzione per 12 e 14 novembre

Modulo AIFA - Importazione farmaci

Bruxelles, 19.11.2014 C(2014)8846 (final) DECISIONE DI

DECISIONE DI ESECUZIONE DELLA COMMISSIONE del 21.2.2014

consigli pratici per i pazienti che assumono i nuovi

Pr. n. GR 93822/ 11/02 Roma 14.02.2014 Ai

PRODOTTI CONSIGLIATI DIFESA

DECISIONE DI ESECUZIONE DELLA COMMISSIONE del 6.10.2014

determinazione aifa 9 giugno 2014 – prolia ( denosumab)