FOCUS Nuovi anticoagulanti orali l'innovazione non sfonda ± Di Danilo Ruggeri AboutPhama and Medicai Devices druggeri@aboutpna-ma. corri L e nuove molecole antitrombotiche già presenti sul mercato e quelle in arrivo risultano più maneggevoli, efficaci e sicure rispetto ai vecchi preparati ma nonostante i molti vantaggi la loro prescrizione è compressa tra legacci burocratici e reticenze di una parte dei clinici OVERVIEW Una classe di farmaci efficace e sicura ma ancora difficile da prescrivere trattamenti per lunghi periodi, quando non a vita, possono mettere in crisi il sistema di governance della farmaceutica e delle politiche di welfare se non adeguatamente tarate. "Oltre ai problemi di accesso e di sostenibilità economica permangono ancora questioni non risolte o da approfondire", ricorda Moia. tentano ancora a decollare in Italia, Ad esempio il trattamento delle popolazioni vincolati come sono da legacci burocra- fragili e a rischio (pazienti anziani, con insuftici che ne ostacolano la prescrizione e ficienza renale) o il monitoraggio dei pazienti trattenuti da reticenze da parte di alcuni cli- e la diagnostica di laboratorio. Tutto ciò imponici. Eppure i nuovi anticoagulanti orali (Nao) ne la necessità di una strategia di governance rappresentano uno dei più significativi avan- concordata tra Ministero, Aifa e Regioni per aszamenti della farmacologia degli ultimi anni. sicurare accesso e sostenibilità economica, con Sono clinicamente efficaci, maneggevoli e han- un'azione proattiva che rappresenti un modello no u n buon profilo di sicurezza. E consentireb- della gestione di farmaci di grande rilevanza tebero risparmi per il Servizio sanitario naziona- rapeutica e sociale. le. Ma, dati di mercato alla mano, l'innovazione "Il fatto è che nel nostro paese, si osserva la in Italia non sfonda. Nel nostro paese, infatti, presenza, da un lato, di una certa reticenza al la scena dell'anticoagulazione è dominata dai ricorso ai Nao da parte di alcuni specialisti e, farmaci 'tradizionali' ancora saldamente capi- dall'altro, oggettive complicazioni di ordine butanati dagli antagonisti della vitamina K (Avk) rocratico". Una maggiore informazione agli opecon il 55,7% del mercato (di cui 48,7% warfarin ratori sanitari, e ai pazienti stessi, può rappresene 7% acenocumarolo), seguiti dalle eparine con tare una delle strade da seguire per migliorare il 37,6% e, in ultimo, dai Nao con il 6,7% (dati la confidenza verso queste nuove possibilità teraIms, marzo 2014). peutiche e aumentarne, così, la diffusione. "Po"Considerata l'efficacia dei Nao si registra trebbe risultare utile l'istituzione di una sorta di una grande attesa, sia in ambito scientifico sia 'cali-center' che spieghi al medico come compornell'aspettativa dei pazienti affetti da proble- tarsi in situazioni di dubbio, come ad esempio matiche che impongono una strategia anticoa- può verificarsi in alcune circostanze in pronto gulante, dalla fibrillazione atriale con la neces- soccorso", propone Moia. Ma per quanto si possa sità di prevenzione dell'ictus alla prevenzione agire sul medico, se non verrà semplificato e are trattamento del tromboembolismo venoso", monizzato su tutto il territorio nazionale il prospiega Marco Moia, Responsabile UOS Fisiopa- cedimento stesso di prescrizione, ogni iniziativa tologia della Coagulazione, Fondazione IRCCS produrrà effetti solo parziali. Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. La prescrizione dei Nao deve, infatti, avvenire Complessivamente, i Nao, come classe far- nel rispetto di quanto indicato nelle specifiche macologica, hanno dimostrato un'efficacia al- determine Aifa per i singoli farmaci, in funziomeno non inferiore allo standard terapeutico ne delle indicazioni autorizzate. rappresentato dagli Avk nella riduzione degli L'iter per la prescrizione sembra un vero e eventi tromboembolici nei pazienti affetti da proprio percorso a ostacoli. L'Aifa ha previsto la fibrillazione atriale non valvolare e, allo stesso compilazione di un Piano Terapeutico (PT) web tempo, sono risultati sicuri, con una riduzione based, da parte dei centri prescrittori individuastatisticamente significativa delle emorragie ti dalle regioni, che deve essere redatto da mefatali, in particolare di quelle intracraniche. Il dici specialisti (cardiologi, neurologi, internisti, loro impiego, inoltre, si associa ad un trend di geriatri, ed ematologi dei centri di trombosi ed riduzione della mortalità. E queste osservazioni emostasi). Il piano terapeutico ha durata di 48 si estendono anche ad altre indicazioni, come settimane (ma in alcune regioni dura 6 mesi), la prevenzione dell'embolia polmonare in pa- trascorse le quali è prevista la rivalutazione del zienti con trombosi venosa profonda o il tratta- paziente e la compilazione della scheda di folmento del tromboembolismo venoso. Una nuo- low-up (obbligatoria ai fini del rinnovo del PT). va era nell'anticoagulazione, dunque? "Andrei L'accesso alla prescrizione e rimborso dei Nao è cauto con le definizioni - afferma lo specialista ulteriormente complicata anche da diverse dimilanese - I Nao sono certamente una novità sposizioni regionali. I criteri autorizzativi sia per importantissima in campo medico, ma hanno i centri prescrittori sia per i singoli medici predei caveat non trascurabili". Esiste una crescen- scrittori non sono univoci sul territorio nazionate preoccupazione dei servizi sanitari nazionali le, essendo stati demandati alle singole regioni, per la tenuta del sistema in quanto l'alta preva- con il risultato di avere un mappa estremamente lenza epidemiologica delle condizioni che im- variegata, tanto geograficamente quanto per le pongono l'anticoagulazione e il costo dei nuovi singole competenze professionali. In alcune re- S MARCO MOIA Respoisabile UOS Fisiopatologia della Coagulazione, Fondazione IRCCS Ospedale Maggio-e Policlinico di Milano Parole chiave Anticoagulanti, maneggevolezza, burocrazia, prescrivibilità Azieiìdejlstìtuzioni Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, Osservatorio sull'impiego dei medicinali (Osmed) Parole chiave Fibrillazione atriale, Healtli technology assessment, costoefficacia Aziende/Istituzioni National institute for liealth and care excellence; Scottish medicine consortium; Università di Roma, Tor Vergata; Università Cattolica del Sacro Cuore; Business Integration Partners gioni sono stati autorizzati come centri prescrittori solo i centri per la terapia anticoagulante orale (Tao), in altre i centri Tao sono stati completamente esclusi. In alcune regioni si vengono a creare, poi, delle situazioni paradossali in cui, a parità di specialità ammesse alla prescrizione, ci sono medici autorizzati e medici non autorizzati anche all'interno dello stesso centro. Il paziente considerato eleggibile alla terapia con Nao, deve, quindi, recarsi con richiesta di visita su ricettario regionale presso il centro o il medico prescrittore per ottenere la compilazione del PT, differente per ogni Nao. Qui il medico prescrittore deve rivalutare il paziente e quindi compilare il piano terapeutico. Questo significa che i centri prescrittori devono necessariamente essere forniti di un computer in rete per accedere al sito Aifa, procedura spesso difficile per problemi di connessione, ma indispensabile per la compilazione del PT, un compito che risulta lento e complesso, tanto da richiedere circa una mezz'ora a paziente. Tempo evidentemente non in linea con le necessità di una pratica clinica routinaria. "Sono esclusi dalla prescrizione i Medici di medicina generale, che invece possono prescrivere i vecchi anticoagulanti orali, molto più complessi da gestire. Un controsenso, che potrebbe essere risolto con una adeguata formazione di questi professionisti", sostiene Moia. "Non vorrei che questo eccesso di normazione mirasse a ingabbiare le procedure di prescrivibilità in tutta una serie di aspetti burocratici responsabili solo di una perdita inutile di tempo e, di fatto, non gestibili. Se questo è lo scopo - commenta il clinico meneghino - diciamolo chiaramente. La terapia anticoagulante, stante le indicazioni, può riguardare qualcosa come il 10% della popolazione anziana, cioè circa un milione di persone, in Italia e allora dovremmo rendere più agevole l'uso dei Nao. Senza banalizzazioni e responsabilizzando sempre più il medico nella scelta prescrittiva e nel follow-up, ma evitando di costringerlo a passare attraverso percorsi tortuosi per riuscire a dare un farmaco che poi, nei fatti, si dimostra di norma efficace, sicuro e molto gradito ai pazienti". L'efficacia clinica sotto braccio a quella economica Va sottolineato che il costo annuo medio per il Ssn di un paziente con ictus in Italia è di circa 20.000 euro. Nella realtà clinica italiana si registra un notevole sottotrattamento di questi pazienti, come risulta dal fatto che fino al 65% circa dei pazienti con fibrillazione atriale non sia trattato con anticoagulanti come gli inibitori della vitamina K (Avk). La disponibilità dei Nao consente di rispondere ad un bisogno clinico ancora oggi insoddisfatto. Anche da un punto di vista economico? Le due principali agenzie internazionali per questo tipo di analisi, cioè il National institute for health and care excellence (Nice) e lo Scottish medicine consortium (Smc), considerano questi farmaci costoefficaci, con un rapporto di costo-efficacia al di sotto delle 30.000 £ per anno di vita guadagnato aggiustato per la qualità (il cosiddetto Qaly), valore fissato nel Regno Unito come limite per considerare una terapia costo-efficace. Un'analisi di budget-impact sull'uso di dabigatran nella prevenzione dell'ictus in pazienti con fibrillazione atriale, condotta da Francesco Saverio Mennini, direttore centro Economie Evaluation and HTA (EeHta), Facoltà di Economia, Università di Roma, Tor Vergata, dimostra la costo-efficacia del farmaco. Secondo l'indagine, un utilizzo estensivo del Nao comporterebbe un vantaggio economico (cost saving) dal secondo anno di utilizzo, pur con un aumento del costo del trattamento farmacologico. Al 5° anno di osservazione il risparmio per il Ssn sarebbe di 123 milioni di euro verso il trattamento con Avk. L'impatto dell'introduzione dei Nao nella pratica clinica italiana è stato, poi, valutato da Silvio P er garantire l'accesso ai cittadini a nuove terapie è indispensabile un controllo dei costi in modo da valutare la sostenibilità dell'innovazione da parte del Servizio sanitario nazionale (Ssn). È il leit-motiv che i decisori della spesa pubblica ripetono ormai da anni quando si affacciano sulla scena nuove possibilità di cura. Nulla da eccepire. A patto che le valutazioni non vengano condotte con una mentalità a silos in cui si prendano in esame aspetti solo parziali come il costo del farmaco e non un quadro generale più ampio come la gestione degli eventi patologici evitati dal farmaco. Cosa dicono le valutazioni farmaco-economiche relative ai Nao? Facciamo il caso della prevenzione dell'ictus tramite terapia anticoagulante orale nelle persone affette da fibrillazione atriale (Fa). La Fa è un'aritmia cardiaca che, per le sue caratteristiche, aumenta di cinque volte il rischio di ictus. Questo disturbo del ritmo cardiaco risulta estremamente diffuso: ogni anno le diagnosi sono circa i,i ogni 1.000 persone di età compresa tra i 55 e i 59 anni, e raggiungono le 20,7 ogni 1.000 in età compresa tra gli 80 e gli 84 anni. Dei 200.000 casi di ictus mediamente stimati annualmente in Italia il 15-20% cioè 33-36.000 sarebbero imputabili alla Fa (vedi figura pagina successiva). Capizzi e colleghi dal Centro di Ricerca in Valutazione delle Tecnologie Sanitarie, Istituto di Sanità Pubblica, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, mediante un'analisi di Health technology assessment (Hta) nei confronti di uno dei farmaci di questa classe, il rivaroxaban. L'analisi dimostra, in un arco temporale di tre anni, come l'introduzione del Nao con quote di mercato incrementali dall'8% nel primo anno, fino al 30% nel terzo anno consentirebbe di ridurre gli eventi di ictus, embolia sistemica e infarto del miocardio con un ingente risparmio complessivo di risorse sanitarie, nonostante un incremento della spesa farmaceutica. Nel dettaglio, per quanto riguarda la riduzione degli ictus, gli esperti hanno stimato un calo di 642 eventi nel primo anno, di 1.636 eventi nel secondo e di 2.504 eventi nel terzo, per un risparmio complessivo a carico del Servizio sanitario nazionale di 7 milioni di euro nel primo anno, che diventano 19 milioni nel secondo e arrivano a 32 milioni nel terzo anno di impiego del Nao. Se venissero trattati con un Nao tutti i pazienti affetti da Fa con maggior bisogno clinico non soddisfatto, pari al 50-65% del totale, si potrebbero evitare circa 11.000 casi di ictus ogni anno, con un risparmio di circa 230 milioni di euro l'anno per il Ssn. Il Nice ha concluso che, a causa delle diffe- La parola ai cittadini e alle associazioni pazienti Meno burocrazia e più diritti L I accesso ai farmaci innovativi, come i nuovi anticoagulanti orali (Nao), resta ancora un percorso a ostacoli in Italia. Lo denunciano a pieni polmoni le organizzazioni dei cittadini come Tribunale per i diritti del malato- Cittadinanzattiva e le associazioni dei pazienti, quale Feder-Aipa, Associazione italiana pazienti anticoagulati. Costi privati, burocrazia, tempi di accesso troppo lunghi, difformità fra territori e scarso coinvolgimento delle associazioni nelle scelte che li riguardano sono le questioni più rilevanti. "Il 44% delle associazioni dei pazienti ci ha segnalato che esistono molte difficoltà ad accedere alle terapie innovative", dice ad AboutPharma Sabrina Nardi, vice coordinatore nazionale del Tribunale per i diritti del malato - Cittadinanzattiva. "Rispetto ai Nao, il primo ostacolo che da sempre denunciamo è la lentezza nella concessione della rimborsabilità da parte di Aifa ai farmaci già approvati in sede Ema: in media passano 2 anni per concludere le procedure di autorizzazione". Ma ci sono altre Ictus emorragico: circa 30.000 ricoveri per ictus presentano diagnosi concomitante di FA Ictus emorragico Ictus ischemico renze nelle caratteristiche basali dei pazienti arruolati nei trial clinici, i risultati dei confronti indiretti e metanalisi tra rivaroxaban, dabigatran e apixaban dovrebbero essere interpretati con estrema cautela in quanto non sono sufficientemente robusti per differenziare la costo-efficacia delle tre molecole. Che non è comunque discutibile. barricate che ostacolano la diffusione di questi farmaci. "A fronte di una possibilità di prescrivere per alcune indicazioni terapeutiche, fissata a livello centrale, esistono delle variabilità di comportamento in alcuni territori regionali", chiarisce Nardi. La burocrazia diventa, in sostanza, ancora più complicata quando dal livello nazionale si passa ai Servizi sanitari regionali, che preve- SABRINA NARDI dono procedure e tempi completamente diversi tra loro, duplicando peraltro anche funzioni di ViceCoo'dmatore competenza centrale. Succede così che siano ne- Nazionale del Tribunale per 1 diritti del malato cessari da un minimo di 200 giorni a oltre 500 Cittadinanzattiva per l'inserimento dei farmaci nei Piani terapeutici ospedalieri regionali (Ptor). "Il nostro osservatorio civico sul federalismo in sanità - prosegue Nardi - ha individuato tre regioni (Emilia Romagna, Friuli Venezia Giulia e Parole chiave Veneto) in cui sono state previste delle aggiunInnovazione, te normative rispetto a quanto definito a livello accessibilità, nazionale, che nei fatti rendono più complessa e diritti, burocrazia, lenta la possibilità di accedere ai Nao". In tal senappropriatezza so, Cittadinanzattiva non è stata alla finestra e Aziendejlstituzioni ha proposto procedure d'infrazione con sanzioni Tribunale per i economiche per quelle Regioni che non provvediritti del malato, dano entro i termini stabiliti a rendere disponiCittadinanzattiva, bili quei farmaci già approvati da Aifa. Feder-Aipa, Associazione "Siamo convinti che l'innovazione non debba italiana pazienti essere penalizzata, ma che debba, invece, seguire anticoagulati delle regole chiare, nella cui stesura vanno coinvolti le associazioni di cittadini e di pazienti, i produt- tori, i clinici, i decisori, i tecnici, l'Aita", propone Nardi. Ma è necessario anche dotarsi di una metodologia di valutazione dell'innovazione, come l'applicazione di metodologie di Health technology assessment (Hta) nelle forme più avanzate, nelle quali siano coinvolti tutti gli stakeholders in sanità. "In realtà, nel testo del Patto per la salute c'è un riferimento all'Hta, ma nel modello di valutazione dell'assistenza, soprattutto dell'area farmaceutica, il coinvolgimento delle organizzazioni di cittadini e pazienti non è previsto", precisa Nardi. "Un'altra cosa che si legge nel documento è che tutte le regioni dovranno dotarsi di una loro struttura di Hta, ma non vorremmo che questa fosse una via per duplicare funzioni e legittimare differenze di comportamento, in modo da valutare l'appropriatezza in maniera differente a seconda del luogo in cui ci si trovi". Un aggravio burocratico che renderebbe ancora più complesso accedere alle nuove terapie. E c'è di più. "Abbiamo denunciato che a volte nella procedura di approvazione di un farmaco per giungere alla determina dell'Aita c'è uno strano 'buco nero' temporale, che è il tempo tra l'approvazione della determina stessa e l'invio al poligrafico dello stato per la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale", evidenzia Nardi. "Questo tempo non è regolamentato in modo certo e comporta attese anche di mesi prima che qualcuno si occupi di inviare da un'amministrazione all'altra la determina. È una modalità molto subdola per regolare la spesa, nei fatti. I problemi come i tempi per completare gli iter, le variabilità regionali per definire chi sia abilitato a prescrivere, l'individuazione dei centri prescrittori, la definizione dei Piani terapeutici sono la dimostrazione di come l'appropriatezza amministrativa prevalga su quella clinica. A scapito dei pazienti". e quanto venissero prescritti i Nao", riporta ad AboutPharma il dottor Granucci. "È emerso che i farmaci, qualora ci siano le giuste condizioni, sono prescritti con una certa frequenza, ma con differenze regionali significative. Sarebbe auspicabile un'uniformità di accesso a queste terapie su tutto il territorio nazionale, ma non tutti i centri prescrittori garantiscono uno standard dello stesso livello e in più sono anche dislocati geograficamente in modo disomogeneo, con il 70% al Nord, il 25% al Centro e il 5% al Sud". Granucci denuncia, tuttavia, un'altra lacuna: la carenza di informazioni su queste nuove terapie fornite ai pazienti. "Bisogna fare la massima chiarezza e fornire la più ampia informazione sull'efficacia di questi farmaci per condizioni patologiche di ampia diffusione, come la prevenzione dell'ictus nella fibrillazione atriale - sostiene Granucci - Queste terapie offrono una serie di vantaggi importanti per la qualità della vita di chi deve sottoporsi a una terapia cronica". Il fatto di non doversi recare frequentemente in centri per il monitoraggio, spesso lontani dalla propria abitazione, la mancanza di interazioni significative con farmaci e cibo, e l'efficacia clinica sono plus che Granucci definisce una conquista della farmacologia. Che però deve essere garantita nella maniera più adeguata. "Noi siamo riusciti quattro anni fa a fare emanare un decreto dal presidente del consiglio dei ministri nell'ambito degli accordi Stato-Regioni sul miglioramento della qualità della vita dei pazienti anticoagulati", ricorda Granucci. "Il fatto è che ancora questo decreto non è stato messo in pratica in nessuna regione. Abbiamo, quindi, stilato insieme alla Federazione dei centri per la diagnosi della trombosi e la sorveglianza delle terapie antitrombotiche (Fesa) un documento di solleciIn linea con questi ragionamenti è anche Ales- to che manderemo al ministro della Salute e ai sandro Granucci, presidente di Feder-Aipa. "Ho vari responsabili regionali sperando di ricevere fatto un sondaggio tra tutte le settanta sezioni la giusta attenzione". Aipa sul territorio nazionale per capire come AZIENDE ir FRANCO PAMPARANA Dire:tore Medico Bayer S.p.A. Bayer, una storia di tradizione e innovazione a fianco dei pazienti e dei medici Di Franca Pamparana ll'indomani dei suoi 150 anni di storia, Bayer continua ad essere una società fortemente orientata alla ricerca e all'innovazione; allo stesso tempo Bayer mantiene un forte legame con la tradizione, i suoi valori, che in una parola definiscono l'impegno di un'azienda A pei' la salute del paziente e il benessere dell'uomo, con un'attenzione particolare all'etica, al sociale e all'ambiente. Bayer investe ogni anno circa il 15% del proprio fatturato (circa 3 miliardi di euro) in ricerca e sviluppo. Nessuna azienda del settore arriva a questo importante impegno finanziario che però ha consentito e consente a Bayer dal 1863 di mettere a disposizione della collettività un numero elevato di prodotti innovativi e non solo nel settore farmaceutico. La Bayer è, infatti, attiva nella ricerca e produzione di materiali per l'industria chimica, agrobiologica, termoplastica, dei coloranti e delle fibre sintetiche oltre che nella farmaceutica di cui parleremo più estesamente in questa sede. Dall'Aspirina al primo antibatterico sulfamidico Prontosil, dal praziquantel alla nifedipina, dal Kogenate alla ciprofloxacina, al rivaroxaban (Xarelto) ogni farmaco di sintesi Bayer ha rappresentato una svolta fondamentale nella terapia medica. Ed è proprio la presenza storica di Bayer nel settore delle malattie cardiovascolari e della prevenzione e terapia delle trombosi, che ha coerentemente impegnato l'azienda nella ricerca di un nuovo anticoagulante orale che garantisse nei pazienti uguale o maggiore efficacia del warfarin, senza averne però gli spiacevoli risvolti gestionali e il ristretto range terapeutico, con gli inevitabili e conseguenti rischi, e che fosse, possibilmente, anche più sicuro. Xarelto (rivaroxaban) è dunque il frutto di questa ricerca e ha soddisfatto i requisiti sopraelencati. Xarelto agisce inibendo direttamente e selettivamente il fattore X attivato, uno dei fattori chiave della cascata della coagulazione, e riducendo di conseguenza la formazione di coaguli. Tra i NAO (Nuovi Anticoagulanti Orali) Xarelto vanta i primati di essere oggi quello a più forte espansione commerciale e quello con il maggior numero di indicazioni: • prevenzione dell'ictus in pazienti con fibrillazione atriale non va Ivo are; • prevenzione del tromboembolismo venoso dopo protesica di anca e di g'nocchio: • trattamento in acuto e prevenz'one secondaria della trombosi venosa profonda e dell'embo 'a polmonare; • prevenzione secondaria in pazienf con sindrome coronarica acuta. Questo ventaglio di indicazioni assieme alla monosomministrazione, caratterizzano fortemente Xarelto nel panorama dei nuovi anticoagulanti orali. Un farmaco nasce però molto tempo prima della sua immissione sul mercato. Quella che di solito viene definita una 'novità' ha già dietro di sé anni di storia, di ricerca e di sperimentazione. In tutto quel periodo, che potremmo chiamare il 'dietro le quinte', diversi sono i soggetti che si prendono cura delle varie fasi di crescita e sviluppo di una molecola che, a volte, non vedrà mai la luce, vanificando costi enormi e tempo: dai chimici che sintetizzano le molecole, ai farmacologi che ne faranno lo screening, ai biologi che le testeranno sugli animali... via via fino alle sperimentazioni sugli umani, i primi lavori clinici e i grandi trial. Lo sviluppo di un nuovo farmaco innovativo costa oggi svariati miliardi di euro. Il ruolo di un'azienda diviene dunque cruciale proprio nel periodo immediatamente precedente il lancio sul mercato di un nuovo farmaco: il periodo degli studi di fase III, il periodo dei dossier da presentare alle autorità del paese. Per Xarelto la fase di approvazione e registrazione in Italia è stata particolarmente laboriosa e irta di ostacoli, ridiiedendo a tutta la nostra azienda uno sforzo ed una concentrazione insolitamente elevati, ma che hanno avuto come propellente l'entusiasmo e la consapevolezza di avere per le mani un farmaco di portata storica e in grado di cambiare in meglio la vita dei pazienti sia che nella prevenzione che nella terapia degli eventi tromboembolici nel nostro paese. Oggi Xarelto, con un incremento rispetto all'anno precedente di ben 1,5 miliardi di dollari, guida la classifica nel mercato europeo e americano dei farmaci più 'performantf mentre al quarto posto troviamo ancora Bayer con Eylea (il nuovo prodotto per la degenerazione maculare)*. Xarelto senza dubbio rappresenta per Bayer un impegnativo e cruciale presente ma anche un importante futuro. Ha comunque già superato gli 8 milioni di pazienti trattati nel mondo e consolida giorno dopo giorno il suo successo. La completezza di indicazioni e l'esperienza accumulata su una così enorme mole di pazienti fanno dunque di Xarelto già un pilastro mondiale della nuova terapia anticoagulante orale. Si tratta di un settore della medicina dove una pratica terapeutica adottata da decenni con il collaudatissimo, ma insidioso e poco compliante, warfarin, obbliga in qualche modo il medico a considerare la sicurezza come il primo elemento di scelta per un cambiamento di abitudini profondamente radicate. Xarelto fornisce da questo punto di vista le più complete garanzie. La presenza sul mercato ad oggi di tre molecole ed il prossimo avvento di nuove opzioni terapeutiche fa prevedere che negli anni il mercato degli anticoagulanti orali potrebbe diventare un qualcosa di analogo a quello che è oggi quello dei sartani o degli Ace-inbitori (o quello dello diidropiridine); ma proprio per le ragioni appena sopra elencate, nella mente del medico prescrittore sarà certamente la sicurezza, e quindi la grande disponibilità di letteratura e trials, a fare la differenza. In questo senso Xarelto vanta il suo terzo primato: quello di nuovo anticoagulante orale con il maggior numero di studi clinici in corso anche per la ricerca di nuove indicazioni. Al momento nel mondo sono decine i trials in corso con rivaroxaban e di questi alcuni sono osservazionali nella fibrillazione atriale come lo XANAP in Giappone, 2.500 pazienti nella prevenzione dello stroke in fibrillazione atriale non valvolare; stessa indicazione per lo XANTUS condotto in Europa su 6.000 pz. L'X-VERT considera invece 1.500 pazienti e l'efficacia di Xarelto nella prevenzione di eventi in pazienti sottoposti a cardioversione. Vi sono studi di 'nicchia' come il VENTURE AF in pazienti sottoposti ad ablazione o studi come il COMPASS che riguardano ben 19.500 pazienti e che confronta l'efficacia e la sicurezza di rivaroxaban da solo verso rivaroxaban a basse dose più ASA, o ASA da solo nella riduzione eventi cardiaci maggiori nella malattia coronarica o nella malattia arteriosa periferica, così come lo studio XALIA, condotto in Europa, in pazienti con trombosi venosa profonda. Parole chiave Rivaroxaban, innovazione, tradizione, tromboembolismo, salute Aziende/Istituzioni BayerSpA ' FirstWord Lists - Top 50 growth driver drugs in 2013 - oncology casts a dominant shadow, as does Johnson & Johnson (Ref: FirstWord Lists),March 2nd, 2014, By: Simon King Il COMMANDER invece riguarda l'insufficienza cardiaca e la malattia coronarica dove rivaroxaban si confronta con placebo in pazienti con doppia aggregazione piastrinica come trattamento base. Altri studi come il MARINER e 1 .EINSTEIN CHOICE riguardano il tromboembolismo venoso. Concludendo si può affermare che Bayer sta de- Boehringer Ingelheim: un leader storico nel trattamento delle malattie cardiocerebrovascolari MARINA GUFFANTI B £( ^ ^ ^ Responsabile Comunicazione di Boenringe' hgelheim in Italia Parole chiave Ricerca, sviluppo, prevenzione Aziendellstìtuzioni Boehringer IngeVieim Italia oehringer Ingelheim Italia si può considerare un leader storico nella prevenzione e trattamento delle malattie cardiocerebrovascolari tra cui, in particolare, ictus, ipertensione e infarto miocardico". È quanto afferma ad AboutPharma Marina Guffanti, Responsabile Comunicazione di Boehringer Ingelheim in Italia. "In linea con questa tradizione di innovazione sono stati la ricerca e lo sviluppo di dabigatran etexilato, il primo nuovo anticoagulante orale (Nao), approvato dopo oltre 50 anni, per la prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (Fanv) con uno o più fattori di rischio". Dabigatran etexilato è un anticoagulante orale di nuova generazione caratterizzato da un potente effetto antitrombotico grazie all'inibizione diretta della trombina, di cui ne blocca l'attività in maniera mirata (sia della frazione libera sia di quella legata al coagulo). Diversamente dagli antagonisti della vitamina K, che agiscono in maniera variabile influendo sull'attività di diversi fattori della cascata coagulativa, dabigatran etexilato esplica un'azione anticoagulante efficace, prevedibile e costante, con un basso potenziale di interazione con altri farmaci e nessuna interazione con il cibo e senza la necessità di controlli di routine della coagulazione o adeguamenti di dosaggio. Essendo il primo Nao ad essere arrivato sul mercato, l'esperienza clinica di dabigatran è particolarmente estesa: approvato in più di 100 Paesi, questo Nao vanta oltre 6 anni di follow up, con 2,9 milioni di pazienti/anno trattati in tutte le indicazioni per cui il farmaco è stato approvato. Il positivo profilo rischio/beneficio di dabigatran è stato dimostrato nello studio registrativo RE-LY, uno dei più ampi studi clinici condotti sulla prevenzione dell'ictus nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Dabigatran è disponibile in due dosaggi (150 mg e 110 mg, due volte al giorno). Nello studio RE-LY, cisamente facendo la sua parte per contribuire il più possibile e in modo rigoroso all'utilizzo migliore, più allargato e più sicuro di Xarelto nelle sue indicazioni, sfruttandone appieno tutte le potenzialità al fine di proteggere il maggior numero di pazienti e migliorando decisamente la compliance e la qualità della loro vita. ciascuno dei 2 dosaggi di dabigatran è stato valutato in oltre 6.000 pazienti verso warfarin; le evidenze raccolte dallo studio RE-LY supportano i clinici nella scelta del dosaggio più appropriato per ogni singolo paziente. Lo studio RE-LY ha dimostrato che, nei pazienti con Fanv dabigatran 150 mg riduce significativamente del 25% rispetto al warfarin ben controllato, il rischio relativo di l'ictus ischemico (obiettivo della terapia anticoagulante stessa) e significativamente del 35% il rischio di ictus (sia ischemico sia emorragico) e di embolia sistemica. Inoltre utilizzando dabigatran secondo le indicazioni riportate in scheda tecnica, si osserva un'incidenza significativamente minore di emorragie maggiori, come pure dei sanguinamenti maggiori potenzialmente fatali, dei sanguinamenti intracranici e dei sanguinamenti totali rispetto al warfarin ben controllato. Anche da un punto di vista economico, come mostrato al recente convegno Aies (Associazione Italiana Economia Sanitaria), in una relazione dal titolo 'Analisi di costo-efficacia dei nuovi anticoagulanti orali nella prevenzione dell'ictus in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare in Italia', dabigatran ha mostrato di avere un ottimo profilo di costo-efficacia sia nei confronti degli altri Nao sia nei confronti del warfarin. "Boehringer Ingelheim continua ad investire nella ricerca per dabigatran, al fine di ampliare e rendere disponibile alla classe medica dati sempre più robusti ed estensivi", spiega la dottoressa Guffanti. "Ad agosto 2013 è stata avviata una collaborazione con Brigham and Women's Hospital, un istituto del Harvard Medica School riconosciuto a livello internazionale, per un programma di studi a lungo termine con l'obiettivo di valutare, in modo comparativo, sicurezza, efficacia e modelli prescrittivi degli anticoagulanti orafi, incluso dabigatran", dice Guffanti. A Novembre 2013, Boehringer Ingelheim ha annunciato una nuova estensione del programma di sviluppo clinico REVOLUTION di dabigatran etexilato, con due ampi studi clinici globali su efficacia e sicurezza del farmaco nella terapia di prevenzione dell'ictus in due condizioni cliniche altamente rilevanti. Lo studio RE-SPECT ESUS valuterà l'efficacia e la sicurezza di dabigatran etexilato in pazienti colpiti da un primo ictus di origine embolica da cause sconosciute (Esus). Lo studio RE-DUAL PCI valuterà l'efficacia e la sicurezza di dabigatran etexilato in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a intervento coronarico percutaneo (Pei), noto anche come angioplastica con stent. A Marzo 2014 è stato annunciato l'arruolamento del decimillesimo paziente nell'innovativo registro GLORIA-AF, the Global Registry on LongTerm Orai Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation, attualmente uno dei più ampi registri al mondo sulla fibrillazione atriale, che prevede un arruolamento finale di 56.000 pazienti in 2.200 centri in 35 Paesi. L'Italia contribuisce in modo importante a questo studio osservazionale internazionale, con 80 centri. "A Maggio 2014, l'Fda ha riaffermato ulteriormente il positivo profilo rischio/beneficio di dabigatran, quando impiegato come prescritto; infatti ha emanato una Drug Safety Communication che riporta i risultati di uno studio di confronto tra dabigatran e warfarin condotto su oltre 134.000 pazienti di età pari o superio- re a 65 anni assicurati con Medicare e con diagnosi di F.A.", ricorda Guffanti. Questo nuovo studio ha evidenziato che, tra i nuovi pazienti in trattamento con farmaci anticoagulanti, dabigatran è stato associato ad u n minor rischio di ictus ischemici, di sanguinamenti cerebrali e di mortalità rispetto a warfarin. Le indicazioni per cui dabigatran è attualmente approvato sono le seguenti: BMS a supporto di un cambio culturale nella prevenzione e cura delle tromboembolie che rappresentano la maggioranza dei soggetti in terapia anticoagulante", continua la dottoressa. "I nuovi anticoagulanti, poi, rispetto al warfarin riducono in maniera davvero importante il rischio di emorragia intracranica, un aspetto, questo, fondamentale, soprattutto nei pazienti anziani particolarmente esposti a questo rischio", dice Stabile. Ma qualche distinguo va fatto. "Quando si parla di Nao, in genere, si tende a ragionare in termini di classe e questo avviene per vari motivi, come ad esempio i problemi di accesso alle terapie innovative - va avanti Stabile -. Ma i Nao, pur appartenendo a una stessa classe farmacologica, hanno caratteristiche differenti tra di loro. Questo è u n aspetto importante da sottolineare, perchè significa avere a disposizione varie opzioni terapeutiche da scegliere in base alle caratteristiche dei pazienti". Se entriamo più nello specifico, all'interno della classe dei Nao, apixaban (Eliquis, BristolMyers Squibb/Pfizer) negli studi di registrazione ha dimostrato un'efficacia superiore (non solo non inferiore) rispetto al warfarin, con una riduzione significativa della mortalità per tutte le cause e dei sanguinamenti maggiori ed è l'unico farmaco ad avere raggiunto questi tre principali end-point con un solo dosaggio. E non solo: apixaban tra tutti ha dimostrato il profilo di sicurezza migliore, infatti, la terapia con questa molecola si associa a una forte riduzione delle emorragie non soltanto intracraniche, ma di tutte le emorragie. Apixaban ha confermato il suo miglior profilo di sicurezza non solo nella prevenzione dell'ictus in fibrillazione atriale, ma anche nelle altre indicazioni. R appresentano un vero e proprio 'cambio culturale' e, come tutti i cambi culturali che si rispettino, hanno bisogno di un po' di tempo per affermarsi. Ma la strada è ormai aperta. L'arrivo nell'armadietto dei medicinali dei nuovi anticoagulanti orali (Nao) è un fenomeno che sta cambiando, e lo farà sempre di più, il modo con cui si effettuano prevenzione e terapia delle tromboembolie. "Questi farmaci stanno conquistando il loro spazio giorno per giorno" afferma Milena Stabile, Direzione medica di Bristol-Myers Squibb. "È necessario, infatti, u n cambio culturale, una conoscenza sempre più approfondita, delle nuove evidenze scientifiche e dei vantaggi di questa nuova classe di farmaci, sia tra i medici che anche tra i pazienti. Una novità prima di essere recepita ha bisogno di tempo e la situazione è destinata a cambiare ancora". In meglio. "Dobbiamo ricordare che il grosso vantaggio offerto dai Nao è sicuramente il superamento dei problemi legati ai vecchi anticoagulanti orali, come la necessità di prelievi frequenti per il monitoraggio, le interazioni farmacologiche e con alcuni cibi, la difficoltà a mantenere il controllo della terapia. Problemi ancora più rilevanti se si pensa ai pazienti anziani, • Prevenzione primaria dì tromboembolismo venoso (Tev) in pazienti che si sottopongono a chirurgia elettiva di sostituzione tota e dell'anca 0 del ginocchio. • Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti confibrillazione atriale nonvalvolare, con uno 0 più fattori di rischio. • Trattamento della trombosi venosa profonda (Tvp) e dell'embolia polmonare (Ep) e prevenzione delle recidive di Tvp ed Ep negli adu ti. MILENA STABILE Direzione medica di Bristol-Myers Squibb Parole chiave Apixaban, tromboembolie. prevenzione, cura, efficacia, sicurezza Aziende/Istituzioni Bristol-Myers Squibb, Pfizer "In generale possiamo, quindi, ricordare che tutti i Nao sono efficaci e, rispetto a warfarin, hanno un profilo di sicurezza più rassicurante". Va, inoltre, sottolineato un altro aspetto. "Uno dei rischi possibili dei Nao, osservato negli studi, è l'aumento delle emorragie gastrointestinali - spiega Stabile -. Apixaban è stato l'unico a non avere mostrato questo aumento, rispetto a warfarin". Si tratta di un punto per nulla marginale, se si pensa alla necessità di dover sempre valutare attentamente il profilo rischio-beneficio di una terapia, ancor di più nei pazienti anziani. L'anziano, infatti, rappresenta una tipologia di paziente particolarmente complessa. "Negli studi condotti con i Nao, almeno un terzo dei pazienti aveva un'età superiore ai 75 anni - ricorda la specialista -. Nello specifico, per apixaban il 13% degli oltre 18.000 pazienti inclusi trial nello studio registrativo in cui il farmaco è stato valutato aveva oltre 80 anni di età. I dati a disposizione per questo farmaco evidenziano anche in questo sottogruppo una grande sicurezza di impiego. Anche nei soggetti anziani (>75 anni) con ridotta funzionalità renale, apixaban ha mostrato di essere ancora più sicuro". Questi riscontri sono particolarmente confortanti considerato che l'età media della popolazione italiana affetta da fibrillazione atriale è di 75-80 anni. Apixaban oggi in Italia è approvato per la prevenzione degli eventi tromboembolici venosi nei pazienti adulti sottoposti a interventi chirurgici elettivi di sostituzione del ginocchio o dell'anca e per la prevenzione dell'ictus cerebrale ed embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (Fanv). Le indicazioni di apixaban si stanno ora ulteriormente allargando, dato che il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Chmp, Committee for Medicinal Products for Human Use) dell'Agenzia Europea per i medicinali (Ema, European Medicines Agency) ha espresso parere favorevole all'autorizzazione di apixaban per il trattamento della trombosi venosa profonda (Tvp) e dell'embolia polmonare (Ep) e per Ci I Daiichi-Sankyo, il valore dell'innovazione a vantaggio dei pazienti da anticoagulare FABIO ROMEO Diretto'e Medico Danohi-Sainyo Italia U n connubio tra innovazione farmacologica, miglioramento della cura e della qualità della vita dei pazienti. "Potremmo definire così i nuovi anticoagulanti orali la prevenzione delle recidive di Tvp e dell'Ep negli adulti. La Commissione per i medicinali per uso umano dell'Agenzia Europea per il farmaco (EMA) ha, inoltre, approvato l'aggiornamento del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), che include ora l'indicazione a proseguire la terapia con apixaban nei pazienti sottoposti a cardioversione. L'efficacia di questi farmaci non si limita, comunque, alla sola clinica, ma investe anche l'aspetto economico. "Le valutazioni farmacoeconomiche, infatti, sono tutte positive e dovrebbero essere considerate più attentamente dai decisori", sostiene Stabile. Si tratta di valutazioni che danno proiezioni di costo efficacia a breve-termine e di risparmio a più lungo termine se confrontate a un farmaco come il warfarin, che è tra i meno costosi in assoluto. "I confronti di farmaco-economia non vanno fatti solo sul costo di acquisto dei farmaci, ma considerando anche la prevenzione del numero di eventi, come ad esempio ictus o emorragia cerebrale, associati ad un alto consumo di risorse", specifica la dottoressa. I Nao sono stati considerati costo-efficaci anche dal Nice, agenzia britannica nota per essere piuttosto restrittiva nelle sue valutazioni farmaco-economiche. "Il problema principale in questo momento è l'accesso a questi farmaci, un problema fortemente sentito nel nostro Paese", precisa Stabile. Il piano terapeutico limita de facto la possibilità dei pazienti di accedere a queste terapie. Ma il problema non è solo questo. "Noi viviamo in una realtà dove esiste un'autorità centrale, l'Aifa, che stabilisce dei criteri di rimborsabilità, e, accanto a questa, autorità locali, regionali, che hanno la facoltà di limitare ulteriormente tali criteri", commenta la dottoressa. Esiste, quindi, la possibilità di differenze di accesso alla terapia tra una regione e l'altra. Conclude Stabile: "Queste differenze si scontrano con il diritto di accedere alle cure, considerato che le indicazioni al trattamento e la patologia sono le stesse da Nord a Sud. È un discorso di equità sociale". Già, purtroppo mancata. (Nao), una classe di farmaci che oltre all'efficacia terapeutica garantisce una riduzione - aspetto estremamente importante - degli eventi emorragici", dice ad AboutPharma Fabio Romeo, Direttore Medico Daiichi-Sankyo Italia. Una classe di farmaci che sta per annoverare tra le sue fila un nuovo nato, edoxaban, frutto della ricerca di Daiichi-Sankyo. "Edoxaban ha concluso gli studi registrativi di fase III per due indicazioni: una è la prevenzione dello stroke in pazienti con fibrillazione atriale e l'altra è il trattamento in acuto e la prevenzione secondaria delle recidive in pa- il valore più alto fra tutti gli altri studi condotti zienti con trombosi venosa profonda o embo- con i Nao. "Il confronto - sottolinea Romeo - è lia polmonare, le indicazioni 'classiche' anche quindi avvenuto con u n farmaco somministradegli altri Nao", spiega Fabio Romeo. "Abbiamo to al meglio delle sue potenzialità". richiesto l'autorizzazione per entrambe queste I dati dell'ENGAGE-AF confermano che entramindicazioni in u n unico dossier, che adesso è in bi i dosaggi di edoxaban hanno raggiunto l'obietvalutazione sia all'Agenzia europea dei medici- tivo principale dello studio, cioè la non inferiorità nali (Ema), sia alla Food and Drug Administra- rispetto a warfarin sull'incidenza di stroke o eventi tion (Fda), per quanto riguarda gli Stati Uniti", embolia sistemici, con un trend di superiorità eviprosegue il dottore. "Il dossier è stato inviato denziato con il dosaggio più alto. all'inizio del 2014, quindi, considerando i temPer quanto riguarda la sicurezza, entrambi pi tecnici richiesti dall'Ema, ci aspettiamo la i dosaggi hanno ridotto l'end-point principale, registrazione europea nei primi mesi del 2015. rappresentato dai sanguinamenti maggiori, in Successivamente in Italia, come per altri paesi maniera statisticamente significativa rispetto europei, inizierà l'iter per la richiesta di prez- al warfarin. "Anche la mortalità cardiovascolazo e rimborsabilità con l'Agenzia Italiana del re e il net clinical benefit, end-point composifarmaco (Aifa)". to che comprende sia elementi di safety che di Il fatto di arrivare dopo altre aziende potreb- efficacia", prosegue Romeo, "sono stati ridotti, be rivelarsi un'opportunità per un ingresso in in maniera significativa rispetto al warfarin, u n mercato più maturo. "La diffusione dei Nao da entrambi i dosaggi di edoxaban". Ad oggi il in Italia non è stata immediata, anche se in que- dosaggio di 60 mg appare quello con il miglior sti ultimi mesi stiamo assistendo ad una, seppur beneficio clinico. lenta, crescita di questi farmaci. Speriamo che L'ENGAGE-AF ha, inoltre, offerto agli speriquando arriveremo sul mercato la situazione mentatori la possibilità di dimezzare il dosaggio sarà migliorata", si augura Romeo, che ricorda di edoxaban (da 60 a 30 mg e da 30 a 15 mg) in come al di là delle caratteristiche delle singole alcune classi di pazienti (con insufficienza remolecole, i vantaggi assicurati da questa classe nale moderata, con basso peso corporeo o con di farmaci siano indiscutibili rispetto agli anta- assunzione concomitante di alcune tipologie di gonisti della vitamina K. farmaci). Alla randomizzazione, la riduzione del "Edoxaban, inoltre, ha delle peculiarità im- dosaggio è stata effettuata in circa il 25% dei paportanti che lo contraddistinguono rispetto zienti dello studio. "Si tratta di u n punto rilevanagli altri Nao, legate innanzitutto alla valutazio- te, perché adesso sappiamo in quali situazioni e ne specifica della sicurezza e delle modalità di in quali pazienti deve essere ridotto il dosaggio somministrazione, condotte tramite uno studio di edoxaban, che, anche in queste circostanze, di fase II che ha coinvolto oltre 1000 pazienti ha dimostrato di mantenere comunque u n ottiaffetti da fibrillazione atriale", afferma Romeo. mo profilo di efficacia e sicurezza". Un farmaco, Questo studio di 'dose-finding' ha permesso di dunque, che si adatta alle caratteristiche del paevidenziare che la dose di 60 mg in monosom- ziente, ma che, come gli altri Nao, avrà un costo ministrazione giornaliera (Od) ha un profilo di superiore a quello del warfarin. safety (valutata attraverso l'incidenza di sangui"È vero - sottolinea Romeo - ma si dovrebbe namenti) migliore rispetto alla stessa dose sud- tener conto dei benefici che l'utilizzo dei Nao divisa in due somministrazioni giornaliere (30 porterà nel tempo al nostro Servizio Sanitario mg Bid). Sulla base dei risultati di questo trial Nazionale: ad esempio la riduzione significatiè stato quindi deciso di proseguire lo sviluppo va, dimostrata da tutti questi farmaci, dell'inclinico di edoxaban in monosomministrazione cidenza di emorragie cerebrali, che rappresengiornaliera nei successivi studi di fase III: ENGA- tano u n evento dai costi sociali ed economici GE-AF nella fibrillazione atriale e HOKUSAI-VTE devastanti. Con edoxaban la riduzione di quenel tromboembolismo venoso, che rappresenta- sti eventi, rispetto al warfarin, è maggiore del no, ognuno nella sua categoria, i trials condotti 50%. Tuttavia, assistiamo ad oggi ad una limicon i Nao in cui è stato arruolato il maggior nu- tazione all'utilizzo di questi farmaci legata a mero di pazienti. un piano terapeutico, che, se da u n lato cerca "Nell'ENGAGE-AF, in particolare, sono stati di focalizzare l'impiego delle nuove molecole, inclusi oltre 21.000 pazienti e sono stati testa- e quindi delle risorse, nei pazienti che ne hanti due diversi dosaggi di edoxaban OD, 60 mg e no maggiore bisogno o in cui sono stati dimo30 mg, confrontati con il warfarin", ricorda il strati i maggiori benefici, ha tuttavia portato dottor Romeo. "Non solo è lo studio che ha coin- a una complicazione burocratica talvolta ecvolto il maggior numero di pazienti, ma è an- cessiva. Ci auguriamo - conclude Romeo - che che quello che ha avuto la durata più lunga, con nel momento in cui saremo sui mercato con il quasi tre anni di follow-up". Un'altra peculiarità nostro farmaco, il piano terapeutico possa esdello studio, a supporto della qualità dei risulta- sere gestito in maniera più flessibile e che il ti, riguarda il braccio trattato con warfarin, in tetto di spesa possa essere rivisto in modo da cui il Ttr (cioè il tempo in cui il paziente è rima- consentire ad u n numero maggiore di pazienti sto in range terapeutico) è stato del 68,4%, che è di usufruire dei benefici di questi farmaci". A Parole chiave Edoxaban, innovazione, qualità détta vita, maneggevolezza Aziende/Istituzioni Daiichi-Sankyo Italia
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