ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di
nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione
avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni
avverse.
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile in penna preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni penna preriempita contiene 0,75 mg di dulaglutide* in 0,5 ml di soluzione.
*Prodotta in cellule CHO con la tecnica del DNA ricombinante.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile (iniezione).
Soluzione limpida ed incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trulicity è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito tipo 2 per migliorare il
controllo glicemico in:
Monoterapia
Quando dieta ed esercizio fisico da soli non forniscono un adeguato controllo glicemico in pazienti per
i quali l’utilizzo di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni.
Terapia di associazione
In combinazione con altri medicinali ipoglicemizzanti compresa l’insulina, quando questi, in
associazione a dieta ed esercizio fisico, non forniscono un adeguato controllo glicemico (vedere
paragrafo 5.1 per i dati disponibili per quanto riguarda le diverse combinazioni).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Monoterapia
La dose raccomandata è di 0,75 mg una volta alla settimana.
Terapia di associazione
La dose raccomandata è di 1,5 mg una volta alla settimana.
Per popolazioni potenzialmente vulnerabili, come pazienti di età ≥ 75 anni, può essere presa in
considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta alla settimana.
Quando Trulicity viene aggiunto a una terapia preesistente con metformina e/o pioglitazone, la dose di
metformina e/o pioglitazone può essere mantenuta senza variazioni. Quando esso viene aggiunto alla
2
terapia in corso con una sulfanilurea o con un’insulina prandiale, è opportuno valutare una riduzione
della dose di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Non è necessario automonitorare la glicemia per l’impiego clinico di Trulicity. L’automonitoraggio
della glicemia può essere necessario per correggere la dose di sulfanilurea o di insulina prandiale.
Popolazione anziana ( >65 anni)
.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in relazione all’età (vedere paragrafo 5.2).
Comunque, l’esperienza terapeutica in pazienti di età ≥ 75 anni è molto limitata (vedere paragrafo
5.1), ed in questi pazienti può essere presa in considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta
alla settimana.
Pazienti con compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti affetti da compromissione renale da lieve
a moderata.
L’esperienza in pazienti con compromissione renale grave (eGFR [secondo CKD-EPI]
< 30 ml/min/1,73 m2 ) o con malattia renale allo stadio terminale è molto limitata , perciò l’uso di
Trulicity non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzione
epatica.
Popolazione pediatrica
L'efficacia e la sicurezza di dulaglutide in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono
state ancora stabilite . Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Trulicity deve essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del
braccio. Esso non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.
La dose può essere somministrata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.
Se il paziente dimentica di assumere una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile se
vi sono almeno 3 giorni (72 ore) fino alla successiva dose programmata. Se rimangono meno di 3
giorni (72 ore) prima della successiva dose programmata, la dose che il paziente ha dimenticato di
assumere deve essere saltata e la dose successiva deve essere somministrata il giorno regolarmente
programmato. In ogni caso, i pazienti possono riprendere in seguito la loro regolare programmazione
una volta alla settimana.
Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato, se necessario, fintanto che l’ultima
dose sia stata somministrata 3 o più giorni (72 ore) prima.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Dulaglutide non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 1 o per il trattamento
della chetoacidosi diabetica.
L’uso di agonisti recettoriali del GLP-1 può essere associato a reazioni avverse gastrointestinali.
Questo deve essere preso in considerazione nel trattamento di pazienti con compromissione renale
poichè questi eventi, quali nausea, vomito, e/o diarrea, possono causare disidratazione che può causare
3
a sua volta un deterioramento della funzionalità renale. Dulaglutide non è stato studiato in pazienti
affetti da patologia gastrointestinale severa, compresa gastroparesi severa, e il suo uso non è pertanto
raccomandato in questi pazienti.
Pancreatite acuta
L’uso di agonisti recettoriali del GLP-1 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Nel
corso di studi clinici, la pancreatite acuta è stata riportata in associazione a dulaglutide (vedere
paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. In
caso di sospetto di pancreatite, la somministrazione di dulaglutide deve essere interrotta. Se la
pancreatite è confermata, il trattamento con dulaglutide non deve essere ripreso. In assenza di altri
segni e sintomi di pancreatite acuta, incrementi dei soli enzimi pancreatici non sono predittivi di
pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.8).
Ipoglicemia
I pazienti trattati con dulaglutide in combinazione con una sulfanilurea o con un’insulina potrebbero
essere soggetti ad un rischio maggiore di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto
diminuendo la dose di sulfanilurea o di insulina (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Popolazioni non studiate
L’esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia è limitata.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per una dose da 1,5 mg, quindi è
essenzialmente privo di sodio.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Dulaglutide ritarda lo svuotamento gastrico ed è potenzialmente in grado di influenzare il tasso di
assorbimento di prodotti medicinali orali assunti in concomitanza. Dulaglutide deve essere usato con
cautela nei pazienti in trattamento con farmaci per via orale che richiedono un rapido assorbimento
gastrointestinale . Per alcune formulazioni a rilascio prolungato, un aumento del rilascio a causa di un
tempo più esteso di permanenza nello stomaco può aumentare leggermente l'esposizione al farmaco.
Paracetamolo
A seguito di una prima dose di 1 e 3 mg di dulaglutide, la Cmax del paracetamolo è diminuita del 36% e
50%, rispettivamente, e il tmax mediano è stato ritardato (3 e 4 ore, rispettivamente). Dopo la cosomministrazione con un massimo di 3 mg di dulaglutide allo steady state, non vi erano differenze
statisticamente significative sulla AUC(0-12), Cmax o tmax del paracetamolo. Non è necessaria una
correzione della dose di paracetamolo quando somministrato con dulaglutide.
Atorvastatina
La somministrazione concomitante di dulaglutide con atorvastatina ha diminuito la Cmax e l’AUC (0-∞)
fino al 70% e 21%, rispettivamente, per atorvastatina e il suo principale metabolita
o-idrossiatorvastatina. La t1/2 media di atorvastatina e o-idrossiatorvastatina erano aumentate del 17%
e 41%, rispettivamente, dopo somministrazione di dulaglutide. Queste osservazioni non sono
clinicamente rilevanti. Nessun aggiustamento della dose di atorvastatina si è reso necessario quando
somministrato con dulaglutide.
Digossina
Dopo la somministrazione concomitante di digossina allo steady state con 2 dosi consecutive di
dulaglutide, l’esposizione complessiva (AUCτ) e il tmax di digossina sono rimasti invariati; la Cmax è
diminuita fino al 22 %. Questo cambiamento non dovrebbe comportare conseguenze cliniche. Non è
richiesto alcun aggiustamento della dose di digossina quando somministrato con dulaglutide.
Anti-ipertensivi
La somministrazione concomitante di dosi multiple di dulaglutide con lisinopril allo steady state non
ha causato variazioni clinicamente rilevanti nella AUC o Cmax di lisinopril. Ritardi statisticamente
4
significativi nel tmax di lisinopril di circa 1 ora sono stati osservati nei giorni 3 e 24 dello studio.
Quando una singola dose di dulaglutide e metoprololo è stata co-somministrata, l'AUC e la Cmax del
metoprololo sono aumentati del 19% e 32%, rispettivamente. Sebbene il tmax di metoprololo sia stato
ritardato di 1 ora, questo cambiamento non era statisticamente significativo. Questi cambiamenti non
erano clinicamente rilevanti; quindi, nessun aggiustamento della dose di lisinopril o metoprololo è
necessaria quando somministrati con dulaglutide.
Warfarin
A seguito di somministrazione concomitante di dulaglutide, l’esposizione di S- e R- warfarin e la Cmax
di R- warfarin sono rimasti invariati, mentre la Cmax di S-warfarin è diminuita del 22%. L’AUCINR è
aumentato del 2%, che è improbabile che sia clinicamente significativo, e non vi è stato alcun effetto
sulla risposta del massimo rapporto internazionale normalizzato (INRmax). Il tempo di risposta del
massimo rapporto internazionale normalizzato (tINRmax) era ritardato di 6 ore, in linea con i ritardi
nella tmax di circa 4 e 6 ore per l’S e l’R warfarin, rispettivamente. Queste variazioni non sono
clinicamente rilevanti. Nessun aggiustamento della dose di warfarin è necessaria quando
somministrato insieme a dulaglutide.
Contraccettivi orali
La somministrazione concomitante di dulaglutide con un contraccettivo orale (norgestimato 0,18 mg /
etinilestradiolo 0,025 mg) non ha influenzato l'esposizione complessiva di norelgestromina ed
etinilestradiolo. Riduzioni statisticamente significative nella Cmax del 26% e del 13% e ritardi nel tmax
di 2 e 0,30 ore sono stati osservati per norelgestromina ed etinilestradiolo rispettivamente. Queste
osservazioni non sono clinicamente rilevanti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di
contraccettivi orali quando somministrati insieme a dulaglutide.
Metformina
A seguito di somministrazione concomitante di una dose multipla di dulaglutide con metformina allo
steady state (formula a rilascio immediato [IR]),l’ AUCτ di metformina è aumentato fino al 15% e la
Cmax è diminuita fino al 12%, rispettivamente, senza cambiamenti nel tmax. Questi cambiamenti sono in
linea con il ritardo dello svuotamento gastrico indotto da dulaglutide e all'interno della variabilità della
farmacocinetica di metformina e quindi non sono clinicamente rilevanti. Nessun aggiustamento della
dose di metformina IR è consigliato quando somministrato con dulaglutide.
Sitagliptin
L'esposizione a Sitagliptin non è stata influenzata quando co-somministrato con una singola dose di
dulaglutide. A seguito di somministrazione concomitante con 2 dosi consecutive di dulaglutide, l’
AUC(0-τ) e la Cmax di sitagliptin sono diminuite di circa il 7,4% e il 23,1% rispettivamente. Il tmax di
sitagliptin è aumentato di circa 0,5 ore dopo la somministrazione concomitante con dulaglutide
rispetto alla sola sitagliptin.
Sitagliptin può produrre fino all’ 80% di inibizione della DPP-4 per un periodo di 24 ore. La
somministrazione concomitante di dulaglutide con sitagliptin ha aumentato l'esposizione e la Cmax di
dilaglutide di circa il 38% e il 27%, rispettivamente, e il tmax mediano è aumentato di circa 24 ore.
Pertanto, dulaglutide ha un elevato grado di protezione contro l’inattivazione della DPP-4 (vedere
paragrafo 5.1). La maggiore esposizione può aumentare gli effetti di dulaglutide sui livelli di glucosio
nel sangue.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non ci sono o vi sono limitate quantità di dati sull'uso di dulaglutide in donne in gravidanza. Gli studi
sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l'uso di
dulaglutide non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento al seno
Non è noto se dulaglutide venga escreto nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i
neonati/lattanti . Dulaglutide non deve essere usato durante l'allattamento.
5
Fertilità
L'effetto di dulaglutide sulla fertilità nell'uomo non è noto. Nel ratto, non vi è stato alcun effetto
diretto sull'accoppiamento o sulla fertilità in seguito al trattamento con dulaglutide (vedere paragrafo
5.3).
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Trulicity non ha alcuna influenza od ha una influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di
usare macchinari. Quando esso viene usato in combinazione con una sulfonilurea o insulina prandiale,
i pazienti devono essere informati al fine di prendere precauzioni per evitare ipoglicemia durante la
guida e l’utilizzo di macchinari (vedere paragrafo 4.4).
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi di fase II e di fase III condotti, 4.006 pazienti sono stati esposti a dulaglutide da solo o in
combinazione con altri medicinali ipoglicemizzanti. Le reazioni avverse riportate più frequentemente
negli studi clinici sono state quelle gastrointestinali, tra cui nausea, vomito e diarrea. In generale,
queste reazioni erano di grado lieve o moderato e di natura transitoria.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse sono state individuate sulla base della valutazione dell’intera durata degli
studi clinici di fase II e di fase III e sono elencate nella Tabella 1 secondo la terminologia MedDRA
sulla base della classificazione per sistemi ed organi e in ordine di incidenza decrescente (molto
comune: ≥ 1 / 10; comune: da ≥ 1/100 a <1/10, non comune: da ≥ 1/1.000 a <1/100, raro: da ≥
1/10.000 a <1/1.000, molto raro: <1/10.000 e non nota: non può essere stimata dai dati disponibili).
All'interno di ciascuna classe di incidenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di
frequenza.
Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse di dulaglutide
Classificazione
Molto comune
Comune
per Sistemi e
Organi
Ipoglicemia*
Ipoglicemia*
Disturbi del
(quando usato in
(quando usato in
metabolismo e
combinazione con monoterapia o in
della nutrizione
insulina prandiale, combinazione con
metformina† o
metformina e
metformina più
pioglitazone)
glimepiride)
Nausea, diarrea,
Diminuzione
Patologie
†
dell'appetito,
gastrointestinali
vomito , dolore
dispepsia, stipsi,
addominale†
flatulenza,
distensione
addominale,
malattia da
reflusso
gastroesofageo,
eruttazione
Affaticamento
Patologie
sistemiche e
condizioni
relative alla sede
di
somministrazione
6
Non comune
Raro
Pancreatite acuta
Reazioni al sito di
iniezione
Tachicardia
sinusale, blocco
atrioventricolare
di primo grado
(AVB)
* Ipoglicemia sintomatica documentata e glicemia ≤ 3,9 mmol/L
† Soltanto per la dose di dulaglutide1,5 mg. Per dulaglutide 0,75 mg, la reazione avversa ha presentato
una frequenza pari al gruppo successivo a frequenza più bassa.
Esami diagnostici
Descrizione di reazioni averse selezionate
Ipoglicemia
Quando dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg sono state utilizzate in monoterapia o in combinazione con la
sola metformina o con metformina e pioglitazone, leincidenze di ipoglicemia sintomatica documentata
sono state dal 5,9% al 10,9%, i tassi sono stati di 0,14-0,62 eventi / paziente / anno, e non è stato
segnalato nessun episodio di ipoglicemia severa.
Le incidenze di ipoglicemia sintomatica documentata quando dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg,
rispettivamente, sono state utilizzate in combinazione con una sulfonilurea (più metformina) sono
state pari a 39,0% e 40,3% e i tassi sono risultati di 1,67 e 1,67 eventi / paziente / anno. Le incidenze
di eventi di ipoglicemia severa sono state di 0% e 0,7%, e i tassi sono stati 0,00 e 0,01 eventi /
paziente / anno.
Le incidenze quando dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente, sono state utilizzate in
combinazione con insulina prandiale sono state di 85,3% e 80,0% e i tassi sono stati di 35,66 e 31,06
eventi / paziente / anno. Le incidenze di eventi di ipoglicemia severa sono stati di 2,4% e 3,4%, e i
tassi sono stati di 0,05 e 0,06 eventi / paziente / anno.
Reazioni averse gastrointestinali
La segnalazione cumulativa di eventi gastrointestinali a seguito di terapia fino a 104 settimane con
dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente, ha incluso nausea (12,9% e 21,2%), diarrea (10,7% e
13,7%) e vomito (6,9% e 11,5%). Questi eventi erano generalmente di severità lieve o moderata,
mostravano un picco durante le prime 2 settimane di trattamento, e diminuivano rapidamente nelle
seguenti 4 settimane, dopo di che la loro frequenza rimaneva relativamente costante.
Negli studi di farmacologia clinica condotti in pazienti con diabete mellito di tipo 2 fino a 6 settimane,
la maggior parte degli eventi gastrointestinali sono stati segnalati durante i primi 2-3 giorni dopo la
dose iniziale e sono diminuiti con le dosi successive.
Pancreatite acuta
L'incidenza di pancreatite acuta in studi clinici di fase II e III è stata 0,07% per dulaglutide rispetto a
0,14% per il placebo e 0,19% per comparatori con o senza ulteriore terapia antidiabetica di base.
Enzimi pancreatici
Dulaglutide è associata con aumenti medi rispetto al valore basale degli enzimi pancreatici (lipasi e / o
amilasi pancreatica) dall’11% al 21% (vedere paragrafo 4.4). In assenza di altri segni e sintomi di
pancreatite acuta, aumenti isolati degli enzimi pancreatici non sono predittivi di pancreatite acuta.
Aumento della frequenza cardiaca
Piccoli incrementi medi della frequenza cardiaca di 2-4 battiti al minuto (bpm) e una incidenza dell’
1,3% e 1,4% di tachicardia sinusale, con un concomitante aumento dal basale ≥ 15 bpm, sono stati
osservati con dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente.
Blocco AV di primo grado/prolungamento dell’intervallo PR
Piccoli aumenti medi rispetto al valore basale dell'intervallo PR da 2 a 3 msec ed una incidenza
dell’1,5% e del 2,4% del blocco AV di primo grado sono stati osservati con dulaglutide 0,75 mg e 1,5
mg, rispettivamente.
7
Immunogenicità
Negli studi clinici, il trattamento con dulaglutide era associato con una incidenza dell’1,6% di
comparsa, in corso di trattamento, di anticorpi anti-farmaco, indicando che le modifiche strutturali nel
GLP-1 e nelle parti modificate della IgG4 nella molecola di dulaglutide, insieme con l'elevata
omologia con GLP-1 e IgG4 nativi, minimizza il rischio di risposta immunitaria contro dulaglutide. I
pazienti con anticorpi anti-farmaco avevano generalmente titoli bassi, e anche se il numero di pazienti
che sviluppano anticorpi anti-farmaco era basso, l'esame dei dati di fase III non ha rivelato un
evidente impatto di anticorpi anti-farmaco sui cambiamenti dell’HbA1c.
Ipersensibilità
Negli studi clinici di fase II e di fase III, eventi di ipersensibilità sistemica (ad esempio, orticaria,
edema) sono stati riportati nello 0,5% dei pazienti trattati con dulaglutide. Nessuno dei pazienti con
ipersensibilità sistemica ha sviluppato anticorpi anti-dulaglutide.
Reazioni al sito di iniezione
Eventi avversi nel sito di iniezione sono stati riportati nell’1,9% dei pazienti trattati con dulaglutide.
Eventi avversi nel sito di iniezione potenzialmente immuno-mediati (ad esempio, eruzione cutanea,
eritema) sono stati riportati nello 0,7% dei pazienti e sono risultati generalmente lievi.
Interruzione (discontinuation) a causa di un evento avverso
Negli studi della durata di 26 settimane, l'incidenza di interruzione a causa di eventi avversi è stata del
2,6% (0,75 mg) e 6,1% (1,5 mg) per dulaglutide contro il 3,7% per il placebo. Attraverso l’intera
durata dello studio (fino a 104 settimane), l'incidenza di interruzione di dulaglutide a causa di eventi
avversi è stata del 5,1% (0,75 mg) e dell’8,4% (1,5 mg). Le reazioni avverse che più frequentemente
hanno portato alla sospensione di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg rispettivamente, sono state nausea
(1,0%, 1,9%), diarrea (0,5%, 0,6%) e vomito (0,4%, 0,6%), e sono state generalmente segnalate entro
le prime 4-6 settimane.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite
il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
Gli effetti di sovradosaggio con dulaglutide osservati negli studi clinici hanno incluso disturbi
gastrointestinali e ipoglicemia. In caso di sovradosaggio, un appropriato trattamento di supporto deve
essere iniziato a seconda dei segni e sintomi clinici presentati dal paziente.
5.
PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: {non ancora assegnata}, codice ATC: {non ancora assegnato}.
Meccanismo d’azione
Dulaglutide è un agonista recettoriale a lunga durata d’azione del peptide glucagono simile 1
(glucagon like peptide 1, GLP 1). La molecola consiste di 2 catene identiche legate da ponti disolfuro,
ciascuna delle quali contiene una sequenza modificata di analogo del GLP1 umano legata
covalentemente da un piccolo peptide linker ad un frammeno (Fc) modificato della catena pesante
delle immunoglobuline umane G4 (IgG4). La porzione di analogo del GLP1 di dulaglutide ha
un’omologia di circa il 90 % con il GLP1 umano nativo (7-37). Il GLP-1 nativo ha un’emivita di 1,5-2
minuti a causa della degradazione da parte della DPP 4 e della clearance renale. Al contrario del GLP1
nativo, dulaglutide è resistente alla degradazione da parte della DPP 4, ed ha grandi dimensioni che ne
rallentano l’assorbimento e ne riducono la clearance renale. Questi aspetti ingegneristici portano ad
8
una formulazione solubile ed un’emivita prolungata di 4,7 giorni, che rendono la molecola adatta ad
una somministrazione sottocutanea una volta a settimana . Inoltre, la molecola di dulaglutide è stata
ingegnerizzata per prevenire la risposta immunitaria dipendente dal recettore Fcγ e per ridurne il
potenziale immunogenico.
Dulaglutide esercita diverse azioni anti-iperglicemiche del GLP 1. In presenza di concentrazioni
glicemiche elevate, dulaglutide aumenta l’AMP ciclico intracellulare (cAMP) nelle cellule beta
pancreatiche determinando rilascio di insulina. Dulaglutide sopprime la secrezione di glucagone, che è
noto essere inappropriatamente elevato nei pazienti con diabete di tipo 2. Concentrazioni più basse di
glucagone determinano una riduzione dell’output epatico di glucosio. Dulaglutide rallenta, inoltre, lo
svuotamento gastrico.
Effetti farmacodinamici
Dulaglutide migliora il controllo glicemico attraverso un effetto sostenuto di riduzione delle
concentrazioni glicemiche a digiuno, pre-pasto e postprandiali in pazienti con diabete di tipo 2 a
cominciare dalla prima somministrazione e con un effetto mantenuto durante tutto l’intervallo di
somministrazione una volta a settimana.
Uno studio farmacodinamico con dulaglutide ha dimostrato, in pazienti con diabete di tipo 2, un
ripristino della prima fase di secrezione insulinica ad un livello superiore a quello osservato in soggetti
sani trattati con placebo, ed un miglioramento della seconda fase di secrezione insulinica in risposta ad
un bolo endovenoso di glucosio. Nello stesso studio, una singola dose di 1,5 mg di dulaglutide ha
mostrato di aumentare la secrezione insulinica massimale dalle cellule β, e di stimolare la funzione
delle cellule β in soggetti con diabete mellito di tipo 2 rispetto al placebo.
In linea con il profilo farmacocinetico, dulaglutide ha un profilo farmacodinamico adatto ad una
somministrazione una volta a settimana (vedi sezione 5.2).
Efficacia e sicurezza clinica
Controllo glicemico
La sicurezza e l’efficacia di dulaglutide sono state valutate in sei studi clinici di Fase 3, randomizzati,
controllati, che hanno coinvolto 5,171 pazienti con diabete di tipo 2. Di questi, 958 avevano un’età ≥
65 anni, e tra questi ultimi 93 avevano un’età ≥ 75 anni. Gli studi hanno incluso 3,136 pazienti trattati
con dulaglutide, tra i quali 1,719 sono stati trattati con Trulicity 1,5 mg ogni settimana e 1,417 sono
stati trattati con Trulicity 0,75 mg ogni settimana. In tutti gli studi, dulaglutide ha determinato un
miglioramente clinicamente significativo del controllo glicemico, come misurato dall’emoglobina
glicosilata A1c (HbA1c).
Monoterapia
Dulaglutide è stata studiata in uno studio in monoterapia della durata di 52 settimane, controllato con
comparatore attivo, a confronto con metformina. Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg sono risultate superiori
alla metformina (1500-2000 mg/die) nella riduzione dell’HbA1c ed una proporzione
significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto un target di HbA1c < 7,0 % e ≤ 6,5 % con
Trulicity 1,5 mg e Trulicity 0,75 mg rispetto a metformina a 26 settimane.
Tabella 2: Risultati di uno studio in monoterapia della durata di 52 settimane, controllato con
comparatore attivo, con 2 dosi di dulaglutide confrontate con metformina.
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0% (%)
9
≤6,5% (%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=269)
Dulaglutide 0,75
mg
una volta a
settimana (n=270)
Metformina
1500-2000 mg/die
(n=268)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=269)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
settimana (n=270)
Metformina
1500-2000 mg/die
(n=268)
7,63
-0,78††
61,5#
46,0##
-1,61
-2,29
7,58
-0,71††
62,6#
40,0#
-1,46
-1,36#
7,60
-0,56
53,6
29,8
-1,34
-2,22
7,63
-0,70††
60,0#
42,3##
-1,56#
-1,93
7,58
-0,55†
53,2
34,7
-1,00
-1,09#
7,60
-0,51
48,3
28,3
-1,15
-2,20
† valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteciplicità, per la non-inferiorità; †† valore di p
ad una coda < 0,025, aggiustato per molteplicità, per la superiorità di dulaglutide rispetto a
metformina, valutata soltanto per l’HbA1c
#
p < 0,05, ## p < 0,001 gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con metformina
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con metformina è
stato, rispettivamente, di 0,62, 0,15, e 0,09 episodi/paziente/anno. Nessun caso di ipoglicemia severa è
stato osservato.
Terapia di associazione con metformina
La sicurezza e l’efficacia di dulaglutide è stata valutata in uno studio della durata di 104 settimane,
controllato con placebo e con comparatore attivo (sitagliptin 100 mg al giorno), in associazione a
metformina. Il trattamento con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg ha determinato una riduzione dell’HbA1c
superiore a sitagliptin a 52 settimane, accompagnata da una proporzione significativamente maggiore
di pazienti che hanno raggiunto i target di HbA1c < 7,0 % e ≤ 6,5 %. Questi effetti si sono mantenuti
fino al termine dello studio (104 settimane).
10
Tabella 3: Risultati di uno studio della durata di 104 settimane, controllato con placebo e con
comparatore attivo, con due dosi di dulaglutide confrontate con sitagliptin
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a settimana
(n=304)
Dulaglutide 0,75 mg
una volta a settimana
(n=302)
Placebo (n= 177)
Sitagliptin
100 mg una volta al
giorno (n=315)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a settimana
(n=304)
Dulaglutide 0,75 mg
una volta a settimana
(n=302)
Sitagliptin 100 mg
una volta al giorno
(n=315)
104 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a settimana
(n=304)
Dulaglutide 0,75 mg
una volta a settimana
(n=302)
Sitagliptin 100 mg
una volta al giorno
(n=315)
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(%)
(%)
<7,0 %(%)
≤6,5 %(%)
(mmol/L)
(kg)
8,12
-1,22‡‡,##
60,9**,##
46,7**,##
-2,38**,##
-3,18**,##
8,19
-1,01‡‡,##
55,2**,##
31,0**,##
-1,97**,##
-2,63**,##
8,10
0,03
21,0
12,5
-0,49
-1,47
8,09
-0,61
37,8
21,8
-0,97
-1,46
8,12
-1,10††
57,6##
41,7##
-2,38##
-3,03##
8,19
-0,87††
48,8##
29,0##
-1,63##
-2,60##
8,09
-0,39
33,0
19,2
-0,90
-1,53
8,12
-0,99††
54,3##
39,1##
-1,99##
-2,88##
8,19
-0,71††
44,8##
24,2##
-1,39##
-2,39
8,09
-0,32
31,1
14,1
-0,47
-1,75
††
valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteciplicità, , per superiorità di dulaglutide
rispetto a sitagliptin, valutata soltanto per l’HbA1c a 52 e 104 settimane
‡‡
valore di p ad una coda <0,001, aggiustato per molteciplicità, per superiorità di dulaglutide
rispetto a placebo, valutata soltanto per l’HbA1c
**
p < 0,001 gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con placebo
##
p < 0,001 gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con sitagliptin
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con sitagliptin è
stato, rispettivamente, di 0,19, 0,18, e 0,17 episodi/paziente/anno. Non sono stati osservati casi di
ipoglicemia severa con dulaglutide.
La sicurezza e l’efficacia di dulaglutide è stata valutata anche in uno studio della durata di 26
settimane, controllato con comparatore attivo (liraglutide 1,8 mg al giorno), entrambi in combinazione
con metformina. Il trattamento con Trulicity 1,5 mg ha determinato una riduzione simile dell’HbA1c
ed una simile proporzione di pazienti che raggiungono i target di HbA1c targets di < 7,0 % e ≤ 6,5 %
rispetto a liraglutide.
Tabella 4: Risultati di uno studio della durata di 26 settimane, controllato con comparatore attivo, con
una dose di dulaglutide confrontata con liraglutide
11
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0 %(%)
≤6,5 %(%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(Kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
-1,42‡
una volta a
8,06
68,3
54,6
-1,93
-2,90#
settimana (n=299)
Liraglutide+ 1,8 mg
-1,36
una volta al giorno
8,05
67,9
50,9
-1,90
-3,61
(n=300)
‡
valore di p ad una coda < 0,001, per la non inferiorità di dulaglutide a confronto con
liraglutide, valutata soltanto per l’HbA1c.
#
p < 0,05, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto a liraglutide.
+
I pazienti randomizzati a liraglutide hanno iniziato il trattamento con una dose di 0,6 mg/die.
Dopo la prima settimana, i pazienti sono andati incontro ad un aumento della dose a 1,2 mg/die e, poi,
alla seconda settimana, ad un aumento alla dose di 1,8 mg/die.
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con dulaglutide 1,5 mg è stato di 0,12
episodi/paziente/anno e con liraglutide di 0,29 episodi/paziente/anno. Non sono stati osservati casi di
ipoglicemia severa.
Terapia di associazione con metformina e sulfonilurea
In uno studio della durata di 78 settimane, controllato con comparatore attivo, dulaglutide è stata
confrontata con insulina glargine, entrambi in associazione a metformina e ad una sulfonilurea. A 52
settimane, Trulicity 1,5 mg ha dimostrato una riduzione superiore dell’HbA1c rispetto ad insulina
glargine che è stata mantenuta per 78 settimane; invece la riduzione dell’HbA1c con Trulicity 0,75 mg
è risultata non-inferiore ad insulina glargine. Con Trulicity 1,5 mg una percentuale significativamente
maggiore di pazienti ha raggiunto un target di HbA1c < 7,0 % o ≤ 6,5 % a 52 e 78 settimane rispetto
ad insulina glargine.
12
Tabella 5: Risultati di uno studio della durata di 78 settimane, controllato con comparatore attivo, con
due dosi di dulaglutide confrontate con insulina glargine
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=273)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
settimana (n=272)
Insulina glargine+
una volta al giorno
(n=262)
78 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=273)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
settimana (n=272)
Insulina glargine+
una volta al giorno
(n=262)
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(%)
(%)
<7,0% (%)
≤6,5% (%)
(mmol/L)
(kg)
8,18
-1,08††
53,2##
27,0##
-1,50
-1,87##
8,13
-0,76†
37,1
22,5#
-0,87##
-1,33##
8,10
-0,63
30,9
13,5
-1,76
1,44
8,18
-0,90††
49,0##
28,1##
-1,10#
-1,96##
8,13
-0,62†
34,1
22,1
-0,58##
-1,54##
8,10
-0,59
30,5
16,6
-1,58
1,28
† valore di p ad una coda <0.025, aggiustato per molteplicità, per la non inferiorità; †† valore di p
ad una coda <0,025, aggiustato per molteplicità, , per superiorità di dulaglutide rispetto ad insulina
glargine, valutata soltanto per l’HbA1c
#
p < 0,05, ## p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con insulina glargine
+
Le dosi di Insulina glargine sono state titolate utilizzando un algoritmo con un target di glicemia a
digiuno < 5,6 mmol/L
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con insulina
glargine è stato, rispettivamente, di 1,67, 1,67, e 3,02 episodi/paziente/anno. Due casi di ipoglicemia
severa sono stati osservati con Trulicity 1,5mg e due casi con insulina glargine.
Terapia di associazione con metformina e pioglitazone
In uno studio controllato con placebo e comparatore attivo (exenatide due volte al giorno), entrambi in
combinazione con metformina e pioglitazone, Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg hanno dimostrato superiorità
nella riduzione dell’HbA1c rispetto a placebo ed exenatide, accompagnata da una percentuale
significativamente maggiore di pazienti che raggiungono i target di HbA1c < 7,0 % o ≤ 6,5 %.
13
Tabella 6: Risultati di uno studio della durata di 52 settimane controllato con comparatore attivo, con
due dosi di Trulicity a confronto con exenatide
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0% (%)
≤6,5% (%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,10
-1,51‡‡,††
78,2**,##
62,7**,##
-2,36**,##
-1,30**
settimana (n=279)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,05
-1,30‡‡/††
65,8**/##
53,2**/##
-1,90**/##
0,20 */##
settimana (n=280)
Placebo (n=141)
8,06
-0,46
42,9
24,4
-0,26
1,24
Exenatide+
10 mcg due volte
8,07
-0,99
52,3
38,0
-1,35
-1,07
al giorno
(n=276)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,10
-1,36††
70,8##
57,2##
-2,04##
-1,10
settimana (n=279)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,05
-1,07††
59,1#
48,3##
-1,58#
0,44#
settimana (n=280)
Exenatide+
10 mcg due volte
8,07
-0,80
49,2
34,6
-1,03
-0,80
al giorno (n=276)
††
valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteciplicità, , per la superiorità di dulaglutide
rispetto ad exenatide, valutata soltanto per l’HbA1c
‡‡
valore di p ad una coda <0,001, aggiustato per molteciplicità, per la superiorità di dulaglutide
rispetto al placebo, valutata soltanto per l’HbA1c
*
p < 0.05, **p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto a placebo
#
p < 0.05, ##p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto ad exenatide
+
La dose di Exenatide è stata di 5 mcg due volte al giorno per le prime 4 settimane e 10 mcg
due volte al giorno successvamente.
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con exenatide due
volte al giorno è stato, rispettivamente, di 0,19, 0,14, e 0,75 episodi/paziente/anno. Non sono stati
osservati casi di ipoglicemia severa con Trulicity, mentre sono stati rilevati due casi di ipoglicemia
severa con exenatide due volte al giorno.
Terapia di associazione con insulina prandiale con o senza metformina
In questo studio, pazienti in trattamento con 1 o 2 iniezioni al giorno di insulina prima dell’ingresso
nello studio, hanno sospeso il loro regime insulinico pre-studio e sono stati randomizzati a dulaglutide
una volta a settimana o ad insulina glargine una volta al giorno, entrambi in associazione con insulina
prandiale Lispro 3 volte al giorno, con o senza metformina. A 26 settimane, sia Trulicity 1,5 mg che
0,75mg sono risultate superiori ad insulina glargine nel ridurre l’HbA1c e questo effetto è stato
mantenuto a 52 settimane. Una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto i target di HbA1c < 7,0
% o ≤ 6,5 % a 26 settimane e < 7,0 % a 52 settimane rispetto ad insulina glargine.
14
Tabella 7: Risultati di uno studio della durata di 52 settimane, controllato con comparatore attivo, con
due dosi di dulaglutide a confronto con insulina glargine
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0% (%)
≤6,5% (%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,46
-1,64††
67,6#
48,0#
-0,27##
-0,87##
settimana (n=295)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,40
-1,59††
69,0#
43,0
0,22##
0,18##
settimana (n=293)
Insulin glargine+
una volta al giorno
8,53
-1,41
56,8
37,5
-1,58
2,33
(n=296)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,46
-1,48††
58,5#
36,7
0,08##
-0,35##
settimana (n=295)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,40
-1,42††
56,3
34,7
0,41##
0,86##
settimana (n=293)
Insulin glargine+
una volta al giorno
8,53
-1,23
49,3
30,4
-1,01
2,89
(n=296)
††
valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteplicità, , per superiorità di dulaglutide
rispetto ad insulina glargine, valutata soltanto per l’HbA1c
#
p < 0,05, ## p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto ad insulina glargine
+
Le dosi di Insulina glargine sono state aggiustate utilizzando un algoritmo con un target di
glicemia a digiuno < 5,6 mmol/L.
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg ed 0,75 mg, e con insulina
glargine è stato, rispettivamente, di 31,06, 35,66, and 40,95 episodi/paziente/anno. Dieci pazienti
hanno riportato ipoglicemia severa con Trulicity 1,5 mg, sette con Trulicity 0,75 mg, e quindici con
insulina glargine.
Glicemia a digiuno
Il trattamento con dulaglutide ha determinato una significativa riduzione della glicemia a digiuno dal
basale. La maggior parte dell’effetto sulla glicemia a digiuno si verifica entro 2 settimane. Il
miglioramento della glicemia a digiuno è mantenuto per tutta la durata dello studio di maggiore durata
di 104 settimane.
Glicemia postprandiale
Il trattamento con dulaglutide ha mostrato riduzioni significative della glicemia postprandiale media
dal basale (variazioni dal basale all’endpoint primario da 1,95 mmol/L a 4,23 mmol/L).
Funzione delle cellulare beta
Studi clinici con dulaglutide hanno evidenziato un potenziamento della funzione delle cellulare beta,
come misurato dall’homeostasis model assessment (HOMA2-%B). La persistenza dell’effetto sulla
funzione beta-cellulare è stata mantenuta nel corsodello studio di maggiore durata di 104 settimane.
15
Peso corporeo
Trulicity 1,5 mg è risultato associato ad una riduzione sostenuta del peso corporeo lungo tutta la durata
degli studi (dal basale al momento di osservazione finale da 0,35 kg a -2,90 kg). Il range di variazione
del peso corporeo con Trulicity 0,75 mg è andato da 0,86 kg a -2,63 kg. La riduzione del peso
corporeo è stata osservata nei pazienti trattati con dulaglutide indipendentemente dalla presenza di
nausea, sebbene la riduzione sia stata numericamente più ampia nel gruppo con la nausea.
Esiti riferiti dal paziente (Patient reported outcomes)
Dulaglutide ha significativamente migliorato la soddisfazione totale al trattamento rispetto ad
exenatide due volte al giorno. Inoltre, è stata osservata una frequenza di percezione diiperglicemia e
diipoglicemia significativamente minore rispetto ad exenatide due volte al giorno.
Pressione arteriosa
L’effetto di dulaglutide sulla pressione arteriosa è stata valutata tramite il Monitoraggio ambulatoriale
della pressione arteriosa in uno studio su 755 pazienti con diabete di tipo 2. La terapia con dulaglutide
ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica (SBP) (differenza di 2,8 mmHg
rispetto al placebo) a 16 settimane. Non è stata osservata alcuna differenza nella pressione arteriosa
diastolica (DBP). Risultati simili sulla SBP e DBP sono stati dimostrati alla valutazione finale dello
studio a 26 settimane.
Valutazione cardiovascolare
In una meta-analisi degli studi di Fase 2 e 3, un totale di 51 pazienti (dulaglutide: 26 [N = 3,885]; tutti
i comparatori: 25 [N = 2,125]) hanno presentato almeno un evento cardiovasculare (CV) (morte per
cause CV, infarto miocardicononfatale, ictus nonfatale, oppure ospedalizzazione per angina instabile).
I risultati hanno evidenziato che non è presente un aumento del rischio CV con dulaglutide rispetto
alle terapie di controllo (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10]).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con
dulaglutide in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete mellito
di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
A seguito della somministrazione sottocutanea in pazienti con diabete di tipo 2, dulaglutide raggiunge
il picco di concentrazione plasmatica in 48 ore. Le esposizioni medie di picco (Cmax) e totale (AUC)
sono state di circa114 ng/ml e 14,000 ngh/ml, rispettivamente, dopo somministrazioni sottocutanee
multiple della dose di dulaglutide 1,5 mg in pazienti con diabete di tipo 2. Le concentrazioni
plasmatiche allo steady state sono state raggiunte tra 2 e 4 settimane di somministrazione una volta a
settimana di dulaglutide (1,5 mg). Leesposizioni dopo somministrazione sottocutanea di dosi singole
di dulaglutide (1,5 mg) nell’addome, coscia, o parte superiore del braccio sono risultate comparabili.
La biodisponibilità assoluta media di dulaglutide dopo somministrazione sottocutanea di una singola
dose di 1,5 mg e 0,75 mg è stata rispettivamente del 47 % e 65%.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione sottocutanea di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg
allo steady state in pazienti con diabete mellito di tipo 2 è stato rispettivamente di circa 19,2 L e 17,4
L.
Biotrasformazione
Si presume che Dulaglutide sia degradata nelle sue componenti amminoacidiche dalle vie generali di
catabolismo proteico.
Eliminazione
La clearance apparente media di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg allo steady state è stata di 0,073 L/h e
0,107 L/h con un’emivita di eliminazione di 4,5 e 4,7 giorni, rispettivamente.
16
Popolazioni speciali
Anziani (> 65 anni)
L’età non ha un effetto clinicamente rilevante sulle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di
dulaglutide.
Genere e razza
Il genere e la razza non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di
dulaglutide.
Peso corporeo o indice di massa corporea
Analisi farmacocinetiche hanno mostrato una relazione inversa statisticamente significativa tra il peso
corporeo o il body mass index (BMI) e l’esposizione a dulaglutide, sebbene non vi sia stato un impatto
clinicamente rilevante del peso o del BMI sul controllo glicemico.
Pazienti con compromissione renale
Le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide sono state valutate in uno studio di farmacologia clinica e
sono risultate generalmente simili tra i soggetti sani e i pazienti con compromissione della funzione
renale da lieve a severa (CrCl < 30 ml/min), inclusa la malattia renale in fase terminale (che richiede
dialisi). Negli studi clinici, il profilo di sicurezza di dulaglutide in pazienti con compromissione renale
moderata è stato simile alla popolazione T2DM generale. Questi studi non hanno incluso pazienti con
compromissione renale severa o in fase terminale.
Pazienti con compromissione epatica
Le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide sono state valutate in uno studio di farmacologia clinica,
in cui soggetti con compromissione epatica hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa
dell’esposizione a dulaglutide fino al 30 % e al 33 % della Cmax e AUC, rispettivamente, rispetto ai
soggetti di controllo sani. È stato osservato in generale un aumento della tmax di dulaglutide con
l’aumentare della compromissione epatica. Tuttavia, nessun trend nell’esposizione a dulaglutide è
stata osservata in relazione al grado di compromissione epatica. Questi effetti non sono stati
considerati clinicamente rilevanti.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi che abbiano caratterizzato le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide in
pazienti pediatrici.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology o tossicità a dosi ripetute.
In uno studio di carcinogenicità in topi transgenici della durata di 6 mesi, non è stata osservata alcuna
risposta cancerogena. In uno studio di carcinogenicità in ratti della durata di 2 anni, ad un livello di
esposizione ≥ 7 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo l’assunzione di dulaglutide 1,5 mg una
volta a settimana, dulaglutide ha provocato un aumento statisticamente significativo, dose-correlato,
dell’incidenza di tumori tiroidei a cellule C (adenomi e carcinomi combinati). La rilevanza clinica di
questi dati è attualmente sconosciuta.
Durante gli studi di fertilità, una riduzione del numero dei corpi lutei ed un prolungamento del ciclo
estrale è stato osservato ad un livello di dosaggio associato a ridotto introito di cibo e incremento di
peso corporeo in animali in età fertile; tuttavia, non è stato osservato nessun effetto su indici di fertilità
e concepimento o di sviluppo embrionale. Negli studi di tossicologia riproduttiva, sono stati rilevati
effetti sullo scheletro ed una riduzione della crescita fetale in ratti e conigli ad esposizioni di
dulaglutide da 11- a 44-volte più alte di quelle ottenute con le dosi proposte per l’uso clinico, senza
che sia stata osservata alcuna malformazione fetale. Il trattamento di ratti durante la gravidanza e
l’allattamento ha provocato deficit di memoria nei nati di sesso femminile ad esposizione 16-volte
maggiori di quelle ottenute con le dosi proposte per l’uso clinico.
17
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Citrato di sodio
Acido cidrico, anidro
Mannitolo
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
Non essendo stati eseguiti di studi di compatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con
altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2anni .
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Durante l’uso: Trulicity può essere conservato non refrigerato fino a 14 giorni ad una temperatura non
superiore a 30°C
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Siringa di vetro (tipo I) inclusa in una penna usa e getta
Ogni penna pre riempita contiene 0,5 ml di soluzione.
Confezioni da 2 e 4 penne preriempite e confezioni multiple da 12 (3 confezioni da 4) penne pre
riempite. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
Istruzioni per l’impiego
La penna pre riempita è solo per un unico utilizzo.
Le istruzioni per l’utilizzo della penna, incluse nel foglio illustrativo, devono essere attentamente
seguite
Trulicity non deve essere utilizzato se si osservano particelle o se la soluzione appare torbida e/o
colorata.
Trulicity non deve essere utilizzato se è stato congelato.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, The Netherlands.
18
8.
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/001
EU/1/14/956/002
EU/1/14/956/003
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione:
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
19
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di
nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione
avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni
avverse.
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni penna preriempita contiene 1,5 mg di dulaglutide* in 0,5 ml di soluzione.
*Prodotta in cellule CHO con la tecnica del DNA ricombinante.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile (iniezione).
Soluzione limpida ed incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trulicity è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito tipo 2 per migliorare il
controllo glicemico in:
Monoterapia
Quando dieta ed esercizio fisico da soli non forniscono un adeguato controllo glicemico in pazienti per
i quali l’utilizzo di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni.
Terapia di associazione
In combinazione con altri medicinali ipoglicemizzanti compresa l’insulina, quando questi, in
associazione a dieta ed esercizio fisico, non forniscono un adeguato controllo glicemico (vedere
paragrafo 5.1 per i dati disponibili per quanto riguarda le diverse combinazioni).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Monoterapia
La dose raccomandata è di 0,75 mg una volta alla settimana.
Terapia di associazione
La dose raccomandata è di 1,5 mg una volta alla settimana.
Per popolazioni potenzialmente vulnerabili, come pazienti di età ≥ 75 anni, può essere presa in
considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta alla settimana.
Quando Trulicity viene aggiunto a una terapia preesistente con metformina e/o pioglitazone, la dose di
metformina e/o pioglitazone può essere mantenuta senza variazioni. Quando esso viene aggiunto alla
20
terapia in corso con una sulfanilurea o con un’insulina prandiale, è opportuno valutare una riduzione
della dose di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Non è necessario automonitorare la glicemia per l’impiego clinico di Trulicity. L’automonitoraggio
della glicemia può essere necessario per correggere la dose di sulfanilurea o di insulina prandiale.
Popolazione anziana ( >65 anni)
.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in relazione all’età (vedere paragrafo 5.2).
Comunque, l’esperienza terapeutica in pazienti di età ≥ 75 anni è molto limitata (vedere paragrafo
5.1), ed in questi pazienti può essere presa in considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta
alla settimana.
Pazienti con compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti affetti da compromissione renale da lieve
a moderata.
L’esperienza in pazienti con compromissione renale grave (eGFR [secondo CKD-EPI]
< 30 ml/min/1,73 m2 ) o con malattia renale allo stadio terminale è molto limitata , perciò l’uso di
Trulicity non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzione
epatica.
Popolazione pediatrica
L'efficacia e la sicurezza di dulaglutide in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono
state ancora stabilite . Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Trulicity deve essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del
braccio. Esso non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.
La dose può essere somministrata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.
Se il paziente dimentica di assumere una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile se
vi sono almeno 3 giorni (72 ore) fino alla successiva dose programmata. Se rimangono meno di 3
giorni (72 ore) prima della successiva dose programmata, la dose che il paziente ha dimenticato di
assumere deve essere saltata e la dose successiva deve essere somministrata il giorno regolarmente
programmato. In ogni caso, i pazienti possono riprendere in seguito la loro regolare programmazione
una volta alla settimana.
Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato, se necessario, fintanto che l’ultima
dose sia stata somministrata 3 o più giorni (72 ore) prima.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Dulaglutide non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 1 o per il trattamento
della chetoacidosi diabetica.
L’uso di agonisti recettoriali del GLP-1 può essere associato a reazioni avverse gastrointestinali.
Questo deve essere preso in considerazione nel trattamento di pazienti con compromissione renale
poichè questi eventi, quali nausea, vomito, e/o diarrea, possono causare disidratazione che può causare
21
a sua volta un deterioramento della funzionalità renale. Dulaglutide non è stato studiato in pazienti
affetti da patologia gastrointestinale severa, compresa gastroparesi severa, e il suo uso non è pertanto
raccomandato in questi pazienti.
Pancreatite acuta
L’uso di agonisti recettoriali del GLP-1 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Nel
corso di studi clinici, la pancreatite acuta è stata riportata in associazione a dulaglutide (vedere
paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. In
caso di sospetto di pancreatite, la somministrazione di dulaglutide deve essere interrotta. Se la
pancreatite è confermata, il trattamento con dulaglutide non deve essere ripreso. In assenza di altri
segni e sintomi di pancreatite acuta, incrementi dei soli enzimi pancreatici non sono predittivi di
pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.8).
Ipoglicemia
I pazienti trattati con dulaglutide in combinazione con una sulfanilurea o con un’insulina potrebbero
essere soggetti ad un rischio maggiore di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto
diminuendo la dose di sulfanilurea o di insulina (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Popolazioni non studiate
L’esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia è limitata.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per una dose da 1,5 mg, quindi è
essenzialmente privo di sodio.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Dulaglutide ritarda lo svuotamento gastrico ed è potenzialmente in grado di influenzare il tasso di
assorbimento di prodotti medicinali orali assunti in concomitanza. Dulaglutide deve essere usato con
cautela nei pazienti in trattamento con farmaci per via orale che richiedono un rapido assorbimento
gastrointestinale . Per alcune formulazioni a rilascio prolungato, un aumento del rilascio a causa di un
tempo più esteso di permanenza nello stomaco può aumentare leggermente l'esposizione al farmaco.
Paracetamolo
A seguito di una prima dose di 1 e 3 mg di dulaglutide, la Cmax del paracetamolo è diminuita del 36% e
50%, rispettivamente, e il tmax mediano è stato ritardato (3 e 4 ore, rispettivamente). Dopo la cosomministrazione con un massimo di 3 mg di dulaglutide allo steady state, non vi erano differenze
statisticamente significative sulla AUC(0-12), Cmax o tmax del paracetamolo. Non è necessaria una
correzione della dose di paracetamolo quando somministrato con dulaglutide.
Atorvastatina
La somministrazione concomitante di dulaglutide con atorvastatina ha diminuito la Cmax e l’AUC (0-∞)
fino al 70% e 21%, rispettivamente, per atorvastatina e il suo principale metabolita
o-idrossiatorvastatina. La t1/2 media di atorvastatina e o-idrossiatorvastatina erano aumentate del 17%
e 41%, rispettivamente, dopo somministrazione di dulaglutide. Queste osservazioni non sono
clinicamente rilevanti. Nessun aggiustamento della dose di atorvastatina si è reso necessario quando
somministrato con dulaglutide.
Digossina
Dopo la somministrazione concomitante di digossina allo steady state con 2 dosi consecutive di
dulaglutide, l’esposizione complessiva (AUCτ) e il tmax di digossina sono rimasti invariati; la Cmax è
diminuita fino al 22 %. Questo cambiamento non dovrebbe comportare conseguenze cliniche. Non è
richiesto alcun aggiustamento della dose di digossina quando somministrato con dulaglutide.
Anti-ipertensivi
La somministrazione concomitante di dosi multiple di dulaglutide con lisinopril allo steady state non
ha causato variazioni clinicamente rilevanti nella AUC o Cmax di lisinopril. Ritardi statisticamente
22
significativi nel tmax di lisinopril di circa 1 ora sono stati osservati nei giorni 3 e 24 dello studio.
Quando una singola dose di dulaglutide e metoprololo è stata co-somministrata, l'AUC e la Cmax del
metoprololo sono aumentati del 19% e 32%, rispettivamente. Sebbene il tmax di metoprololo sia stato
ritardato di 1 ora, questo cambiamento non era statisticamente significativo. Questi cambiamenti non
erano clinicamente rilevanti; quindi, nessun aggiustamento della dose di lisinopril o metoprololo è
necessaria quando somministrati con dulaglutide.
Warfarin
A seguito di somministrazione concomitante di dulaglutide, l’esposizione di S- e R- warfarin e la Cmax
di R- warfarin sono rimasti invariati, mentre la Cmax di S-warfarin è diminuita del 22%. L’AUCINR è
aumentato del 2%, che è improbabile che sia clinicamente significativo, e non vi è stato alcun effetto
sulla risposta del massimo rapporto internazionale normalizzato (INRmax). Il tempo di risposta del
massimo rapporto internazionale normalizzato (tINRmax) era ritardato di 6 ore, in linea con i ritardi
nella tmax di circa 4 e 6 ore per l’S e l’R warfarin, rispettivamente. Queste variazioni non sono
clinicamente rilevanti. Nessun aggiustamento della dose di warfarin è necessaria quando
somministrato insieme a dulaglutide.
Contraccettivi orali
La somministrazione concomitante di dulaglutide con un contraccettivo orale (norgestimato 0,18 mg /
etinilestradiolo 0,025 mg) non ha influenzato l'esposizione complessiva di norelgestromina ed
etinilestradiolo. Riduzioni statisticamente significative nella Cmax del 26% e del 13% e ritardi nel tmax
di 2 e 0,30 ore sono stati osservati per norelgestromina ed etinilestradiolo rispettivamente. Queste
osservazioni non sono clinicamente rilevanti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di
contraccettivi orali quando somministrati insieme a dulaglutide.
Metformina
A seguito di somministrazione concomitante di una dose multipla di dulaglutide con metformina allo
steady state (formula a rilascio immediato [IR]),l’ AUCτ di metformina è aumentato fino al 15% e la
Cmax è diminuita fino al 12%, rispettivamente, senza cambiamenti nel tmax. Questi cambiamenti sono in
linea con il ritardo dello svuotamento gastrico indotto da dulaglutide e all'interno della variabilità della
farmacocinetica di metformina e quindi non sono clinicamente rilevanti. Nessun aggiustamento della
dose di metformina IR è consigliato quando somministrato con dulaglutide.
Sitagliptin
L'esposizione a Sitagliptin non è stata influenzata quando co-somministrato con una singola dose di
dulaglutide. A seguito di somministrazione concomitante con 2 dosi consecutive di dulaglutide, l’
AUC(0-τ) e la Cmax di sitagliptin sono diminuite di circa il 7,4% e il 23,1% rispettivamente. Il tmax di
sitagliptin è aumentato di circa 0,5 ore dopo la somministrazione concomitante con dulaglutide
rispetto alla sola sitagliptin.
Sitagliptin può produrre fino all’ 80% di inibizione della DPP-4 per un periodo di 24 ore. La
somministrazione concomitante di dulaglutide con sitagliptin ha aumentato l'esposizione e la Cmax di
dilaglutide di circa il 38% e il 27%, rispettivamente, e il tmax mediano è aumentato di circa 24 ore.
Pertanto, dulaglutide ha un elevato grado di protezione contro l’inattivazione della DPP-4 (vedere
paragrafo 5.1). La maggiore esposizione può aumentare gli effetti di dulaglutide sui livelli di glucosio
nel sangue.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non ci sono o vi sono limitate quantità di dati sull'uso di dulaglutide in donne in gravidanza. Gli studi
sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l'uso di
dulaglutide non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento al seno
Non è noto se dulaglutide venga escreto nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i
neonati/lattanti . Dulaglutide non deve essere usato durante l'allattamento.
23
Fertilità
L'effetto di dulaglutide sulla fertilità nell'uomo non è noto. Nel ratto, non vi è stato alcun effetto
diretto sull'accoppiamento o sulla fertilità in seguito al trattamento con dulaglutide (vedere paragrafo
5.3).
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Trulicity non ha alcuna influenza od ha una influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di
usare macchinari. Quando esso viene usato in combinazione con una sulfonilurea o insulina prandiale,
i pazienti devono essere informati al fine di prendere precauzioni per evitare ipoglicemia durante la
guida e l’utilizzo di macchinari (vedere paragrafo 4.4).
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi di fase II e di fase III condotti, 4.006 pazienti sono stati esposti a dulaglutide da solo o in
combinazione con altri medicinali ipoglicemizzanti. Le reazioni avverse riportate più frequentemente
negli studi clinici sono state quelle gastrointestinali, tra cui nausea, vomito e diarrea. In generale,
queste reazioni erano di grado lieve o moderato e di natura transitoria.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse sono state individuate sulla base della valutazione dell’intera durata degli
studi clinici di fase II e di fase III e sono elencate nella Tabella 1 secondo la terminologia MedDRA
sulla base della classificazione per sistemi ed organi e in ordine di incidenza decrescente (molto
comune: ≥ 1 / 10; comune: da ≥ 1/100 a <1/10, non comune: da ≥ 1/1.000 a <1/100, raro: da ≥
1/10.000 a <1/1.000, molto raro: <1/10.000 e non nota: non può essere stimata dai dati disponibili).
All'interno di ciascuna classe di incidenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di
frequenza.
Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse di dulaglutide
Classificazione
Molto comune
Comune
per Sistemi e
Organi
Ipoglicemia*
Ipoglicemia*
Disturbi del
(quando usato in
(quando usato in
metabolismo e
combinazione con monoterapia o in
della nutrizione
insulina prandiale, combinazione con
metformina† o
metformina e
metformina più
pioglitazone)
glimepiride)
Nausea, diarrea,
Diminuzione
Patologie
†
dell'appetito,
gastrointestinali
vomito , dolore
dispepsia, stipsi,
addominale†
flatulenza,
distensione
addominale,
malattia da
reflusso
gastroesofageo,
eruttazione
Affaticamento
Patologie
sistemiche e
condizioni
relative alla sede
di
somministrazione
24
Non comune
Raro
Pancreatite acuta
Reazioni al sito di
iniezione
Tachicardia
sinusale, blocco
atrioventricolare
di primo grado
(AVB)
* Ipoglicemia sintomatica documentata e glicemia ≤ 3,9 mmol/L
† Soltanto per la dose di dulaglutide1,5 mg. Per dulaglutide 0,75 mg, la reazione avversa ha presentato
una frequenza pari al gruppo successivo a frequenza più bassa.
Esami diagnostici
Descrizione di reazioni averse selezionate
Ipoglicemia
Quando dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg sono state utilizzate in monoterapia o in combinazione con la
sola metformina o con metformina e pioglitazone, leincidenze di ipoglicemia sintomatica documentata
sono state dal 5,9% al 10,9%, i tassi sono stati di 0,14-0,62 eventi / paziente / anno, e non è stato
segnalato nessun episodio di ipoglicemia severa.
Le incidenze di ipoglicemia sintomatica documentata quando dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg,
rispettivamente, sono state utilizzate in combinazione con una sulfonilurea (più metformina) sono
state pari a 39,0% e 40,3% e i tassi sono risultati di 1,67 e 1,67 eventi / paziente / anno. Le incidenze
di eventi di ipoglicemia severa sono state di 0% e 0,7%, e i tassi sono stati 0,00 e 0,01 eventi /
paziente / anno.
Le incidenze quando dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente, sono state utilizzate in
combinazione con insulina prandiale sono state di 85,3% e 80,0% e i tassi sono stati di 35,66 e 31,06
eventi / paziente / anno. Le incidenze di eventi di ipoglicemia severa sono stati di 2,4% e 3,4%, e i
tassi sono stati di 0,05 e 0,06 eventi / paziente / anno.
Reazioni averse gastrointestinali
La segnalazione cumulativa di eventi gastrointestinali a seguito di terapia fino a 104 settimane con
dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente, ha incluso nausea (12,9% e 21,2%), diarrea (10,7% e
13,7%) e vomito (6,9% e 11,5%). Questi eventi erano generalmente di severità lieve o moderata,
mostravano un picco durante le prime 2 settimane di trattamento, e diminuivano rapidamente nelle
seguenti 4 settimane, dopo di che la loro frequenza rimaneva relativamente costante.
Negli studi di farmacologia clinica condotti in pazienti con diabete mellito di tipo 2 fino a 6 settimane,
la maggior parte degli eventi gastrointestinali sono stati segnalati durante i primi 2-3 giorni dopo la
dose iniziale e sono diminuiti con le dosi successive.
Pancreatite acuta
L'incidenza di pancreatite acuta in studi clinici di fase II e III è stata 0,07% per dulaglutide rispetto a
0,14% per il placebo e 0,19% per comparatori con o senza ulteriore terapia antidiabetica di base.
Enzimi pancreatici
Dulaglutide è associata con aumenti medi rispetto al valore basale degli enzimi pancreatici (lipasi e / o
amilasi pancreatica) dall’11% al 21% (vedere paragrafo 4.4). In assenza di altri segni e sintomi di
pancreatite acuta, aumenti isolati degli enzimi pancreatici non sono predittivi di pancreatite acuta.
Aumento della frequenza cardiaca
Piccoli incrementi medi della frequenza cardiaca di 2-4 battiti al minuto (bpm) e una incidenza dell’
1,3% e 1,4% di tachicardia sinusale, con un concomitante aumento dal basale ≥ 15 bpm, sono stati
osservati con dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente.
Blocco AV di primo grado/prolungamento dell’intervallo PR
Piccoli aumenti medi rispetto al valore basale dell'intervallo PR da 2 a 3 msec ed una incidenza
dell’1,5% e del 2,4% del blocco AV di primo grado sono stati osservati con dulaglutide 0,75 mg e 1,5
mg, rispettivamente.
25
Immunogenicità
Negli studi clinici, il trattamento con dulaglutide era associato con una incidenza dell’1,6% di
comparsa, in corso di trattamento, di anticorpi anti-farmaco, indicando che le modifiche strutturali nel
GLP-1 e nelle parti modificate della IgG4 nella molecola di dulaglutide, insieme con l'elevata
omologia con GLP-1 e IgG4 nativi, minimizza il rischio di risposta immunitaria contro dulaglutide. I
pazienti con anticorpi anti-farmaco avevano generalmente titoli bassi, e anche se il numero di pazienti
che sviluppano anticorpi anti-farmaco era basso, l'esame dei dati di fase III non ha rivelato un
evidente impatto di anticorpi anti-farmaco sui cambiamenti dell’HbA1c.
Ipersensibilità
Negli studi clinici di fase II e di fase III, eventi di ipersensibilità sistemica (ad esempio, orticaria,
edema) sono stati riportati nello 0,5% dei pazienti trattati con dulaglutide. Nessuno dei pazienti con
ipersensibilità sistemica ha sviluppato anticorpi anti-dulaglutide.
Reazioni al sito di iniezione
Eventi avversi nel sito di iniezione sono stati riportati nell’1,9% dei pazienti trattati con dulaglutide.
Eventi avversi nel sito di iniezione potenzialmente immuno-mediati (ad esempio, eruzione cutanea,
eritema) sono stati riportati nello 0,7% dei pazienti e sono risultati generalmente lievi.
Interruzione (discontinuation) a causa di un evento avverso
Negli studi della durata di 26 settimane, l'incidenza di interruzione a causa di eventi avversi è stata del
2,6% (0,75 mg) e 6,1% (1,5 mg) per dulaglutide contro il 3,7% per il placebo. Attraverso l’intera
durata dello studio (fino a 104 settimane), l'incidenza di interruzione di dulaglutide a causa di eventi
avversi è stata del 5,1% (0,75 mg) e dell’8,4% (1,5 mg). Le reazioni avverse che più frequentemente
hanno portato alla sospensione di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg rispettivamente, sono state nausea
(1,0%, 1,9%), diarrea (0,5%, 0,6%) e vomito (0,4%, 0,6%), e sono state generalmente segnalate entro
le prime 4-6 settimane.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite
il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.10 Sovradosaggio
Gli effetti di sovradosaggio con dulaglutide osservati negli studi clinici hanno incluso disturbi
gastrointestinali e ipoglicemia. In caso di sovradosaggio, un appropriato trattamento di supporto deve
essere iniziato a seconda dei segni e sintomi clinici presentati dal paziente.
5.
PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: {non ancora assegnata}, codice ATC: {non ancora assegnato}.
Meccanismo d’azione
Dulaglutide è un agonista recettoriale a lunga durata d’azione del peptide glucagono simile 1
(glucagon like peptide 1, GLP 1). La molecola consiste di 2 catene identiche legate da ponti disolfuro,
ciascuna delle quali contiene una sequenza modificata di analogo del GLP1 umano legata
covalentemente da un piccolo peptide linker ad un frammeno (Fc) modificato della catena pesante
delle immunoglobuline umane G4 (IgG4). La porzione di analogo del GLP1 di dulaglutide ha
un’omologia di circa il 90 % con il GLP1 umano nativo (7-37). Il GLP-1 nativo ha un’emivita di 1,5-2
minuti a causa della degradazione da parte della DPP 4 e della clearance renale. Al contrario del GLP1
nativo, dulaglutide è resistente alla degradazione da parte della DPP 4, ed ha grandi dimensioni che ne
rallentano l’assorbimento e ne riducono la clearance renale. Questi aspetti ingegneristici portano ad
26
una formulazione solubile ed un’emivita prolungata di 4,7 giorni, che rendono la molecola adatta ad
una somministrazione sottocutanea una volta a settimana . Inoltre, la molecola di dulaglutide è stata
ingegnerizzata per prevenire la risposta immunitaria dipendente dal recettore Fcγ e per ridurne il
potenziale immunogenico.
Dulaglutide esercita diverse azioni anti-iperglicemiche del GLP 1. In presenza di concentrazioni
glicemiche elevate, dulaglutide aumenta l’AMP ciclico intracellulare (cAMP) nelle cellule beta
pancreatiche determinando rilascio di insulina. Dulaglutide sopprime la secrezione di glucagone, che è
noto essere inappropriatamente elevato nei pazienti con diabete di tipo 2. Concentrazioni più basse di
glucagone determinano una riduzione dell’output epatico di glucosio. Dulaglutide rallenta, inoltre, lo
svuotamento gastrico.
Effetti farmacodinamici
Dulaglutide migliora il controllo glicemico attraverso un effetto sostenuto di riduzione delle
concentrazioni glicemiche a digiuno, pre-pasto e postprandiali in pazienti con diabete di tipo 2 a
cominciare dalla prima somministrazione e con un effetto mantenuto durante tutto l’intervallo di
somministrazione una volta a settimana.
Uno studio farmacodinamico con dulaglutide ha dimostrato, in pazienti con diabete di tipo 2, un
ripristino della prima fase di secrezione insulinica ad un livello superiore a quello osservato in soggetti
sani trattati con placebo, ed un miglioramento della seconda fase di secrezione insulinica in risposta ad
un bolo endovenoso di glucosio. Nello stesso studio, una singola dose di 1,5 mg di dulaglutide ha
mostrato di aumentare la secrezione insulinica massimale dalle cellule β, e di stimolare la funzione
delle cellule β in soggetti con diabete mellito di tipo 2 rispetto al placebo.
In linea con il profilo farmacocinetico, dulaglutide ha un profilo farmacodinamico adatto ad una
somministrazione una volta a settimana (vedi sezione 5.2).
Efficacia e sicurezza clinica
Controllo glicemico
La sicurezza e l’efficacia di dulaglutide sono state valutate in sei studi clinici di Fase 3, randomizzati,
controllati, che hanno coinvolto 5,171 pazienti con diabete di tipo 2. Di questi, 958 avevano un’età ≥
65 anni, e tra questi ultimi 93 avevano un’età ≥ 75 anni. Gli studi hanno incluso 3,136 pazienti trattati
con dulaglutide, tra i quali 1,719 sono stati trattati con Trulicity 1,5 mg ogni settimana e 1,417 sono
stati trattati con Trulicity 0,75 mg ogni settimana. In tutti gli studi, dulaglutide ha determinato un
miglioramente clinicamente significativo del controllo glicemico, come misurato dall’emoglobina
glicosilata A1c (HbA1c).
Monoterapia
Dulaglutide è stata studiata in uno studio in monoterapia della durata di 52 settimane, controllato con
comparatore attivo, a confronto con metformina. Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg sono risultate superiori
alla metformina (1500-2000 mg/die) nella riduzione dell’HbA1c ed una proporzione
significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto un target di HbA1c < 7,0 % e ≤ 6,5 % con
Trulicity 1,5 mg e Trulicity 0,75 mg rispetto a metformina a 26 settimane.
Tabella 2: Risultati di uno studio in monoterapia della durata di 52 settimane, controllato con
comparatore attivo, con 2 dosi di dulaglutide confrontate con metformina.
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0% (%)
27
≤6,5% (%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=269)
Dulaglutide 0,75
mg
una volta a
settimana (n=270)
Metformina
1500-2000 mg/die
(n=268)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=269)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
settimana (n=270)
Metformina
1500-2000 mg/die
(n=268)
7,63
-0,78††
61,5#
46,0##
-1,61
-2,29
7,58
-0,71††
62,6#
40,0#
-1,46
-1,36#
7,60
-0,56
53,6
29,8
-1,34
-2,22
7,63
-0,70††
60,0#
42,3##
-1,56#
-1,93
7,58
-0,55†
53,2
34,7
-1,00
-1,09#
7,60
-0,51
48,3
28,3
-1,15
-2,20
† valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteciplicità, per la non-inferiorità; †† valore di p
ad una coda < 0,025, aggiustato per molteplicità, per la superiorità di dulaglutide rispetto a
metformina, valutata soltanto per l’HbA1c
#
p < 0,05, ## p < 0,001 gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con metformina
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con metformina è
stato, rispettivamente, di 0,62, 0,15, e 0,09 episodi/paziente/anno. Nessun caso di ipoglicemia severa è
stato osservato.
Terapia di associazione con metformina
La sicurezza e l’efficacia di dulaglutide è stata valutata in uno studio della durata di 104 settimane,
controllato con placebo e con comparatore attivo (sitagliptin 100 mg al giorno), in associazione a
metformina. Il trattamento con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg ha determinato una riduzione dell’HbA1c
superiore a sitagliptin a 52 settimane, accompagnata da una proporzione significativamente maggiore
di pazienti che hanno raggiunto i target di HbA1c < 7,0 % e ≤ 6,5 %. Questi effetti si sono mantenuti
fino al termine dello studio (104 settimane).
28
Tabella 3: Risultati di uno studio della durata di 104 settimane, controllato con placebo e con
comparatore attivo, con due dosi di dulaglutide confrontate con sitagliptin
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a settimana
(n=304)
Dulaglutide 0,75 mg
una volta a settimana
(n=302)
Placebo (n= 177)
Sitagliptin
100 mg una volta al
giorno (n=315)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a settimana
(n=304)
Dulaglutide 0,75 mg
una volta a settimana
(n=302)
Sitagliptin 100 mg
una volta al giorno
(n=315)
104 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a settimana
(n=304)
Dulaglutide 0,75 mg
una volta a settimana
(n=302)
Sitagliptin 100 mg
una volta al giorno
(n=315)
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(%)
(%)
<7,0 %(%)
≤6,5 %(%)
(mmol/L)
(kg)
8,12
-1,22‡‡,##
60,9**,##
46,7**,##
-2,38**,##
-3,18**,##
8,19
-1,01‡‡,##
55,2**,##
31,0**,##
-1,97**,##
-2,63**,##
8,10
0,03
21,0
12,5
-0,49
-1,47
8,09
-0,61
37,8
21,8
-0,97
-1,46
8,12
-1,10††
57,6##
41,7##
-2,38##
-3,03##
8,19
-0,87††
48,8##
29,0##
-1,63##
-2,60##
8,09
-0,39
33,0
19,2
-0,90
-1,53
8,12
-0,99††
54,3##
39,1##
-1,99##
-2,88##
8,19
-0,71††
44,8##
24,2##
-1,39##
-2,39
8,09
-0,32
31,1
14,1
-0,47
-1,75
††
valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteciplicità, , per superiorità di dulaglutide
rispetto a sitagliptin, valutata soltanto per l’HbA1c a 52 e 104 settimane
‡‡
valore di p ad una coda <0,001, aggiustato per molteciplicità, per superiorità di dulaglutide
rispetto a placebo, valutata soltanto per l’HbA1c
**
p < 0,001 gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con placebo
##
p < 0,001 gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con sitagliptin
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con sitagliptin è
stato, rispettivamente, di 0,19, 0,18, e 0,17 episodi/paziente/anno. Non sono stati osservati casi di
ipoglicemia severa con dulaglutide.
La sicurezza e l’efficacia di dulaglutide è stata valutata anche in uno studio della durata di 26
settimane, controllato con comparatore attivo (liraglutide 1,8 mg al giorno), entrambi in combinazione
con metformina. Il trattamento con Trulicity 1,5 mg ha determinato una riduzione simile dell’HbA1c
ed una simile proporzione di pazienti che raggiungono i target di HbA1c targets di < 7,0 % e ≤ 6,5 %
rispetto a liraglutide.
Tabella 4: Risultati di uno studio della durata di 26 settimane, controllato con comparatore attivo, con
una dose di dulaglutide confrontata con liraglutide
29
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0 %(%)
≤6,5 %(%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(Kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
-1,42‡
una volta a
8,06
68,3
54,6
-1,93
-2,90#
settimana (n=299)
Liraglutide+ 1,8 mg
-1,36
una volta al giorno
8,05
67,9
50,9
-1,90
-3,61
(n=300)
‡
valore di p ad una coda < 0,001, per la non inferiorità di dulaglutide a confronto con
liraglutide, valutata soltanto per l’HbA1c.
#
p < 0,05, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto a liraglutide.
+
I pazienti randomizzati a liraglutide hanno iniziato il trattamento con una dose di 0,6 mg/die.
Dopo la prima settimana, i pazienti sono andati incontro ad un aumento della dose a 1,2 mg/die e, poi,
alla seconda settimana, ad un aumento alla dose di 1,8 mg/die.
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con dulaglutide 1,5 mg è stato di 0,12
episodi/paziente/anno e con liraglutide di 0,29 episodi/paziente/anno. Non sono stati osservati casi di
ipoglicemia severa.
Terapia di associazione con metformina e sulfonilurea
In uno studio della durata di 78 settimane, controllato con comparatore attivo, dulaglutide è stata
confrontata con insulina glargine, entrambi in associazione a metformina e ad una sulfonilurea. A 52
settimane, Trulicity 1,5 mg ha dimostrato una riduzione superiore dell’HbA1c rispetto ad insulina
glargine che è stata mantenuta per 78 settimane; invece la riduzione dell’HbA1c con Trulicity 0,75 mg
è risultata non-inferiore ad insulina glargine. Con Trulicity 1,5 mg una percentuale significativamente
maggiore di pazienti ha raggiunto un target di HbA1c < 7,0 % o ≤ 6,5 % a 52 e 78 settimane rispetto
ad insulina glargine.
30
Tabella 5: Risultati di uno studio della durata di 78 settimane, controllato con comparatore attivo, con
due dosi di dulaglutide confrontate con insulina glargine
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=273)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
settimana (n=272)
Insulina glargine+
una volta al giorno
(n=262)
78 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=273)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
settimana (n=272)
Insulina glargine+
una volta al giorno
(n=262)
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(%)
(%)
<7,0% (%)
≤6,5% (%)
(mmol/L)
(kg)
8,18
-1,08††
53,2##
27,0##
-1,50
-1,87##
8,13
-0,76†
37,1
22,5#
-0,87##
-1,33##
8,10
-0,63
30,9
13,5
-1,76
1,44
8,18
-0,90††
49,0##
28,1##
-1,10#
-1,96##
8,13
-0,62†
34,1
22,1
-0,58##
-1,54##
8,10
-0,59
30,5
16,6
-1,58
1,28
† valore di p ad una coda <0.025, aggiustato per molteplicità, per la non inferiorità; †† valore di p
ad una coda <0,025, aggiustato per molteplicità, , per superiorità di dulaglutide rispetto ad insulina
glargine, valutata soltanto per l’HbA1c
#
p < 0,05, ## p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con insulina glargine
+
Le dosi di Insulina glargine sono state titolate utilizzando un algoritmo con un target di glicemia a
digiuno < 5,6 mmol/L
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con insulina
glargine è stato, rispettivamente, di 1,67, 1,67, e 3,02 episodi/paziente/anno. Due casi di ipoglicemia
severa sono stati osservati con Trulicity 1,5mg e due casi con insulina glargine.
Terapia di associazione con metformina e pioglitazone
In uno studio controllato con placebo e comparatore attivo (exenatide due volte al giorno), entrambi in
combinazione con metformina e pioglitazone, Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg hanno dimostrato superiorità
nella riduzione dell’HbA1c rispetto a placebo ed exenatide, accompagnata da una percentuale
significativamente maggiore di pazienti che raggiungono i target di HbA1c < 7,0 % o ≤ 6,5 %.
31
Tabella 6: Risultati di uno studio della durata di 52 settimane controllato con comparatore attivo, con
due dosi di Trulicity a confronto con exenatide
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0% (%)
≤6,5% (%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,10
-1,51‡‡,††
78,2**,##
62,7**,##
-2,36**,##
-1,30**
settimana (n=279)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,05
-1,30‡‡/††
65,8**/##
53,2**/##
-1,90**/##
0,20 */##
settimana (n=280)
Placebo (n=141)
8,06
-0,46
42,9
24,4
-0,26
1,24
Exenatide+
10 mcg due volte
8,07
-0,99
52,3
38,0
-1,35
-1,07
al giorno
(n=276)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,10
-1,36††
70,8##
57,2##
-2,04##
-1,10
settimana (n=279)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,05
-1,07††
59,1#
48,3##
-1,58#
0,44#
settimana (n=280)
Exenatide+
10 mcg due volte
8,07
-0,80
49,2
34,6
-1,03
-0,80
al giorno (n=276)
††
valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteciplicità, , per la superiorità di dulaglutide
rispetto ad exenatide, valutata soltanto per l’HbA1c
‡‡
valore di p ad una coda <0,001, aggiustato per molteciplicità, per la superiorità di dulaglutide
rispetto al placebo, valutata soltanto per l’HbA1c
*
p < 0.05, **p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto a placebo
#
p < 0.05, ##p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto ad exenatide
+
La dose di Exenatide è stata di 5 mcg due volte al giorno per le prime 4 settimane e 10 mcg
due volte al giorno successvamente.
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con exenatide due
volte al giorno è stato, rispettivamente, di 0,19, 0,14, e 0,75 episodi/paziente/anno. Non sono stati
osservati casi di ipoglicemia severa con Trulicity, mentre sono stati rilevati due casi di ipoglicemia
severa con exenatide due volte al giorno.
Terapia di associazione con insulina prandiale con o senza metformina
In questo studio, pazienti in trattamento con 1 o 2 iniezioni al giorno di insulina prima dell’ingresso
nello studio, hanno sospeso il loro regime insulinico pre-studio e sono stati randomizzati a dulaglutide
una volta a settimana o ad insulina glargine una volta al giorno, entrambi in associazione con insulina
prandiale Lispro 3 volte al giorno, con o senza metformina. A 26 settimane, sia Trulicity 1,5 mg che
0,75mg sono risultate superiori ad insulina glargine nel ridurre l’HbA1c e questo effetto è stato
mantenuto a 52 settimane. Una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto i target di HbA1c < 7,0
% o ≤ 6,5 % a 26 settimane e < 7,0 % a 52 settimane rispetto ad insulina glargine.
32
Tabella 7: Risultati di uno studio della durata di 52 settimane, controllato con comparatore attivo, con
due dosi di dulaglutide a confronto con insulina glargine
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0% (%)
≤6,5% (%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,46
-1,64††
67,6#
48,0#
-0,27##
-0,87##
settimana (n=295)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,40
-1,59††
69,0#
43,0
0,22##
0,18##
settimana (n=293)
Insulin glargine+
una volta al giorno
8,53
-1,41
56,8
37,5
-1,58
2,33
(n=296)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,46
-1,48††
58,5#
36,7
0,08##
-0,35##
settimana (n=295)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,40
-1,42††
56,3
34,7
0,41##
0,86##
settimana (n=293)
Insulin glargine+
una volta al giorno
8,53
-1,23
49,3
30,4
-1,01
2,89
(n=296)
††
valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteplicità, , per superiorità di dulaglutide
rispetto ad insulina glargine, valutata soltanto per l’HbA1c
#
p < 0,05, ## p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto ad insulina glargine
+
Le dosi di Insulina glargine sono state aggiustate utilizzando un algoritmo con un target di
glicemia a digiuno < 5,6 mmol/L.
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg ed 0,75 mg, e con insulina
glargine è stato, rispettivamente, di 31,06, 35,66, and 40,95 episodi/paziente/anno. Dieci pazienti
hanno riportato ipoglicemia severa con Trulicity 1,5 mg, sette con Trulicity 0,75 mg, e quindici con
insulina glargine.
Glicemia a digiuno
Il trattamento con dulaglutide ha determinato una significativa riduzione della glicemia a digiuno dal
basale. La maggior parte dell’effetto sulla glicemia a digiuno si verifica entro 2 settimane. Il
miglioramento della glicemia a digiuno è mantenuto per tutta la durata dello studio di maggiore durata
di 104 settimane.
Glicemia postprandiale
Il trattamento con dulaglutide ha mostrato riduzioni significative della glicemia postprandiale media
dal basale (variazioni dal basale all’endpoint primario da 1,95 mmol/L a 4,23 mmol/L).
Funzione delle cellulare beta
Studi clinici con dulaglutide hanno evidenziato un potenziamento della funzione delle cellulare beta,
come misurato dall’homeostasis model assessment (HOMA2-%B). La persistenza dell’effetto sulla
funzione beta-cellulare è stata mantenuta nel corsodello studio di maggiore durata di 104 settimane.
33
Peso corporeo
Trulicity 1,5 mg è risultato associato ad una riduzione sostenuta del peso corporeo lungo tutta la durata
degli studi (dal basale al momento di osservazione finale da 0,35 kg a -2,90 kg). Il range di variazione
del peso corporeo con Trulicity 0,75 mg è andato da 0,86 kg a -2,63 kg. La riduzione del peso
corporeo è stata osservata nei pazienti trattati con dulaglutide indipendentemente dalla presenza di
nausea, sebbene la riduzione sia stata numericamente più ampia nel gruppo con la nausea.
Esiti riferiti dal paziente (Patient reported outcomes)
Dulaglutide ha significativamente migliorato la soddisfazione totale al trattamento rispetto ad
exenatide due volte al giorno. Inoltre, è stata osservata una frequenza di percezione diiperglicemia e
diipoglicemia significativamente minore rispetto ad exenatide due volte al giorno.
Pressione arteriosa
L’effetto di dulaglutide sulla pressione arteriosa è stata valutata tramite il Monitoraggio ambulatoriale
della pressione arteriosa in uno studio su 755 pazienti con diabete di tipo 2. La terapia con dulaglutide
ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica (SBP) (differenza di 2,8 mmHg
rispetto al placebo) a 16 settimane. Non è stata osservata alcuna differenza nella pressione arteriosa
diastolica (DBP). Risultati simili sulla SBP e DBP sono stati dimostrati alla valutazione finale dello
studio a 26 settimane.
Valutazione cardiovascolare
In una meta-analisi degli studi di Fase 2 e 3, un totale di 51 pazienti (dulaglutide: 26 [N = 3,885]; tutti
i comparatori: 25 [N = 2,125]) hanno presentato almeno un evento cardiovasculare (CV) (morte per
cause CV, infarto miocardicononfatale, ictus nonfatale, oppure ospedalizzazione per angina instabile).
I risultati hanno evidenziato che non è presente un aumento del rischio CV con dulaglutide rispetto
alle terapie di controllo (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10]).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con
dulaglutide in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete mellito
di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
A seguito della somministrazione sottocutanea in pazienti con diabete di tipo 2, dulaglutide raggiunge
il picco di concentrazione plasmatica in 48 ore. Le esposizioni medie di picco (Cmax) e totale (AUC)
sono state di circa114 ng/ml e 14,000 ngh/ml, rispettivamente, dopo somministrazioni sottocutanee
multiple della dose di dulaglutide 1,5 mg in pazienti con diabete di tipo 2. Le concentrazioni
plasmatiche allo steady state sono state raggiunte tra 2 e 4 settimane di somministrazione una volta a
settimana di dulaglutide (1,5 mg). Leesposizioni dopo somministrazione sottocutanea di dosi singole
di dulaglutide (1,5 mg) nell’addome, coscia, o parte superiore del braccio sono risultate comparabili.
La biodisponibilità assoluta media di dulaglutide dopo somministrazione sottocutanea di una singola
dose di 1,5 mg e 0,75 mg è stata rispettivamente del 47 % e 65%.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione sottocutanea di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg
allo steady state in pazienti con diabete mellito di tipo 2 è stato rispettivamente di circa 19,2 L e 17,4
L.
Biotrasformazione
Si presume che Dulaglutide sia degradata nelle sue componenti amminoacidiche dalle vie generali di
catabolismo proteico.
Eliminazione
La clearance apparente media di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg allo steady state è stata di 0,073 L/h e
0,107 L/h con un’emivita di eliminazione di 4,5 e 4,7 giorni, rispettivamente.
34
Popolazioni speciali
Anziani (> 65 anni)
L’età non ha un effetto clinicamente rilevante sulle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di
dulaglutide.
Genere e razza
Il genere e la razza non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di
dulaglutide.
Peso corporeo o indice di massa corporea
Analisi farmacocinetiche hanno mostrato una relazione inversa statisticamente significativa tra il peso
corporeo o il body mass index (BMI) e l’esposizione a dulaglutide, sebbene non vi sia stato un impatto
clinicamente rilevante del peso o del BMI sul controllo glicemico.
Pazienti con compromissione renale
Le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide sono state valutate in uno studio di farmacologia clinica e
sono risultate generalmente simili tra i soggetti sani e i pazienti con compromissione della funzione
renale da lieve a severa (CrCl < 30 ml/min), inclusa la malattia renale in fase terminale (che richiede
dialisi). Negli studi clinici, il profilo di sicurezza di dulaglutide in pazienti con compromissione renale
moderata è stato simile alla popolazione T2DM generale. Questi studi non hanno incluso pazienti con
compromissione renale severa o in fase terminale.
Pazienti con compromissione epatica
Le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide sono state valutate in uno studio di farmacologia clinica,
in cui soggetti con compromissione epatica hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa
dell’esposizione a dulaglutide fino al 30 % e al 33 % della Cmax e AUC, rispettivamente, rispetto ai
soggetti di controllo sani. È stato osservato in generale un aumento della tmax di dulaglutide con
l’aumentare della compromissione epatica. Tuttavia, nessun trend nell’esposizione a dulaglutide è
stata osservata in relazione al grado di compromissione epatica. Questi effetti non sono stati
considerati clinicamente rilevanti.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi che abbiano caratterizzato le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide in
pazienti pediatrici.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology o tossicità a dosi ripetute.
In uno studio di carcinogenicità in topi transgenici della durata di 6 mesi, non è stata osservata alcuna
risposta cancerogena. In uno studio di carcinogenicità in ratti della durata di 2 anni, ad un livello di
esposizione ≥ 7 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo l’assunzione di dulaglutide 1,5 mg una
volta a settimana, dulaglutide ha provocato un aumento statisticamente significativo, dose-correlato,
dell’incidenza di tumori tiroidei a cellule C (adenomi e carcinomi combinati). La rilevanza clinica di
questi dati è attualmente sconosciuta.
Durante gli studi di fertilità, una riduzione del numero dei corpi lutei ed un prolungamento del ciclo
estrale è stato osservato ad un livello di dosaggio associato a ridotto introito di cibo e incremento di
peso corporeo in animali in età fertile; tuttavia, non è stato osservato nessun effetto su indici di fertilità
e concepimento o di sviluppo embrionale. Negli studi di tossicologia riproduttiva, sono stati rilevati
effetti sullo scheletro ed una riduzione della crescita fetale in ratti e conigli ad esposizioni di
dulaglutide da 11- a 44-volte più alte di quelle ottenute con le dosi proposte per l’uso clinico, senza
che sia stata osservata alcuna malformazione fetale. Il trattamento di ratti durante la gravidanza e
l’allattamento ha provocato deficit di memoria nei nati di sesso femminile ad esposizione 16-volte
maggiori di quelle ottenute con le dosi proposte per l’uso clinico.
35
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Citrato di sodio
Acido cidrico, anidro
Mannitolo
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
Non essendo stati eseguiti di studi di compatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con
altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2anni .
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Durante l’uso: Trulicity può essere conservato non refrigerato fino a 14 giorni ad una temperatura non
superiore a 30°C
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Siringa di vetro (tipo I) inclusa in una penna usa e getta
Ogni penna pre riempita contiene 0,5 ml di soluzione.
Confezioni da 2 e 4 penne preriempite e confezioni multiple da 12 (3 confezioni da 4) penne pre
riempite. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
Istruzioni per l’impiego
La penna pre riempita è solo per un unico utilizzo.
Le istruzioni per l’utilizzo della penna, incluse nel foglio illustrativo, devono essere attentamente
seguite
Trulicity non deve essere utilizzato se si osservano particelle o se la soluzione appare torbida e/o
colorata.
Trulicity non deve essere utilizzato se è stato congelato.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, The Netherlands.
36
8.
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/006
EU/1/14/956/007
EU/1/14/956/008
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione:
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
37
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di
nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione
avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni
avverse.
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 0,75 mg {1,5 mg} soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 0,75 mg di dulaglutide* in 0,5 ml di soluzione.
*Prodotta in cellule CHO con la tecnica del DNA ricombinante.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile (iniezione).
Soluzione limpida ed incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trulicity è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito tipo 2 per migliorare il
controllo glicemico in:
Monoterapia
Quando dieta ed esercizio fisico da soli non forniscono un adeguato controllo glicemico in pazienti per
i quali l’utilizzo di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni.
Terapia di associazione
In combinazione con altri medicinali ipoglicemizzanti compresa l’insulina, quando questi, in
associazione a dieta ed esercizio fisico, non forniscono un adeguato controllo glicemico (vedere
paragrafo 5.1 per i dati disponibili per quanto riguarda le diverse combinazioni).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Monoterapia
La dose raccomandata è di 0,75 mg una volta alla settimana.
Terapia di associazione
La dose raccomandata è di 1,5 mg una volta alla settimana.
Per popolazioni potenzialmente vulnerabili, come pazienti di età ≥ 75 anni, può essere presa in
considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta alla settimana.
Quando Trulicity viene aggiunto a una terapia preesistente con metformina e/o pioglitazone, la dose di
metformina e/o pioglitazone può essere mantenuta senza variazioni. Quando esso viene aggiunto alla
38
terapia in corso con una sulfanilurea o con un’insulina prandiale, è opportuno valutare una riduzione
della dose di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Non è necessario automonitorare la glicemia per l’impiego clinico di Trulicity. L’automonitoraggio
della glicemia può essere necessario per correggere la dose di sulfanilurea o di insulina prandiale.
Popolazione anziana ( >65 anni)
.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in relazione all’età (vedere paragrafo 5.2).
Comunque, l’esperienza terapeutica in pazienti di età ≥ 75 anni è molto limitata (vedere paragrafo
5.1), ed in questi pazienti può essere presa in considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta
alla settimana.
Pazienti con compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti affetti da compromissione renale da lieve
a moderata.
L’esperienza in pazienti con compromissione renale grave (eGFR [secondo CKD-EPI]
< 30 ml/min/1,73 m2 ) o con malattia renale allo stadio terminale è molto limitata , perciò l’uso di
Trulicity non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzione
epatica.
Popolazione pediatrica
L'efficacia e la sicurezza di dulaglutide in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono
state ancora stabilite . Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Trulicity deve essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del
braccio. Esso non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.
La dose può essere somministrata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.
Se il paziente dimentica di assumere una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile se
vi sono almeno 3 giorni (72 ore) fino alla successiva dose programmata. Se rimangono meno di 3
giorni (72 ore) prima della successiva dose programmata, la dose che il paziente ha dimenticato di
assumere deve essere saltata e la dose successiva deve essere somministrata il giorno regolarmente
programmato. In ogni caso, i pazienti possono riprendere in seguito la loro regolare programmazione
una volta alla settimana.
Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato, se necessario, fintanto che l’ultima
dose sia stata somministrata 3 o più giorni (72 ore) prima.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Dulaglutide non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 1 o per il trattamento
della chetoacidosi diabetica.
L’uso di agonisti recettoriali del GLP-1 può essere associato a reazioni avverse gastrointestinali.
Questo deve essere preso in considerazione nel trattamento di pazienti con compromissione renale
poichè questi eventi, quali nausea, vomito, e/o diarrea, possono causare disidratazione che può causare
39
a sua volta un deterioramento della funzionalità renale. Dulaglutide non è stato studiato in pazienti
affetti da patologia gastrointestinale severa, compresa gastroparesi severa, e il suo uso non è pertanto
raccomandato in questi pazienti.
Pancreatite acuta
L’uso di agonisti recettoriali del GLP-1 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Nel
corso di studi clinici, la pancreatite acuta è stata riportata in associazione a dulaglutide (vedere
paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. In
caso di sospetto di pancreatite, la somministrazione di dulaglutide deve essere interrotta. Se la
pancreatite è confermata, il trattamento con dulaglutide non deve essere ripreso. In assenza di altri
segni e sintomi di pancreatite acuta, incrementi dei soli enzimi pancreatici non sono predittivi di
pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.8).
Ipoglicemia
I pazienti trattati con dulaglutide in combinazione con una sulfanilurea o con un’insulina potrebbero
essere soggetti ad un rischio maggiore di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto
diminuendo la dose di sulfanilurea o di insulina (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Popolazioni non studiate
L’esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia è limitata.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per una dose da 1,5 mg, quindi è
essenzialmente privo di sodio.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Dulaglutide ritarda lo svuotamento gastrico ed è potenzialmente in grado di influenzare il tasso di
assorbimento di prodotti medicinali orali assunti in concomitanza. Dulaglutide deve essere usato con
cautela nei pazienti in trattamento con farmaci per via orale che richiedono un rapido assorbimento
gastrointestinale . Per alcune formulazioni a rilascio prolungato, un aumento del rilascio a causa di un
tempo più esteso di permanenza nello stomaco può aumentare leggermente l'esposizione al farmaco.
Paracetamolo
A seguito di una prima dose di 1 e 3 mg di dulaglutide, la Cmax del paracetamolo è diminuita del 36% e
50%, rispettivamente, e il tmax mediano è stato ritardato (3 e 4 ore, rispettivamente). Dopo la cosomministrazione con un massimo di 3 mg di dulaglutide allo steady state, non vi erano differenze
statisticamente significative sulla AUC(0-12), Cmax o tmax del paracetamolo. Non è necessaria una
correzione della dose di paracetamolo quando somministrato con dulaglutide.
Atorvastatina
La somministrazione concomitante di dulaglutide con atorvastatina ha diminuito la Cmax e l’AUC (0-∞)
fino al 70% e 21%, rispettivamente, per atorvastatina e il suo principale metabolita
o-idrossiatorvastatina. La t1/2 media di atorvastatina e o-idrossiatorvastatina erano aumentate del 17%
e 41%, rispettivamente, dopo somministrazione di dulaglutide. Queste osservazioni non sono
clinicamente rilevanti. Nessun aggiustamento della dose di atorvastatina si è reso necessario quando
somministrato con dulaglutide.
Digossina
Dopo la somministrazione concomitante di digossina allo steady state con 2 dosi consecutive di
dulaglutide, l’esposizione complessiva (AUCτ) e il tmax di digossina sono rimasti invariati; la Cmax è
diminuita fino al 22 %. Questo cambiamento non dovrebbe comportare conseguenze cliniche. Non è
richiesto alcun aggiustamento della dose di digossina quando somministrato con dulaglutide.
Anti-ipertensivi
La somministrazione concomitante di dosi multiple di dulaglutide con lisinopril allo steady state non
ha causato variazioni clinicamente rilevanti nella AUC o Cmax di lisinopril. Ritardi statisticamente
40
significativi nel tmax di lisinopril di circa 1 ora sono stati osservati nei giorni 3 e 24 dello studio.
Quando una singola dose di dulaglutide e metoprololo è stata co-somministrata, l'AUC e la Cmax del
metoprololo sono aumentati del 19% e 32%, rispettivamente. Sebbene il tmax di metoprololo sia stato
ritardato di 1 ora, questo cambiamento non era statisticamente significativo. Questi cambiamenti non
erano clinicamente rilevanti; quindi, nessun aggiustamento della dose di lisinopril o metoprololo è
necessaria quando somministrati con dulaglutide.
Warfarin
A seguito di somministrazione concomitante di dulaglutide, l’esposizione di S- e R- warfarin e la Cmax
di R- warfarin sono rimasti invariati, mentre la Cmax di S-warfarin è diminuita del 22%. L’AUCINR è
aumentato del 2%, che è improbabile che sia clinicamente significativo, e non vi è stato alcun effetto
sulla risposta del massimo rapporto internazionale normalizzato (INRmax). Il tempo di risposta del
massimo rapporto internazionale normalizzato (tINRmax) era ritardato di 6 ore, in linea con i ritardi
nella tmax di circa 4 e 6 ore per l’S e l’R warfarin, rispettivamente. Queste variazioni non sono
clinicamente rilevanti. Nessun aggiustamento della dose di warfarin è necessaria quando
somministrato insieme a dulaglutide.
Contraccettivi orali
La somministrazione concomitante di dulaglutide con un contraccettivo orale (norgestimato 0,18 mg /
etinilestradiolo 0,025 mg) non ha influenzato l'esposizione complessiva di norelgestromina ed
etinilestradiolo. Riduzioni statisticamente significative nella Cmax del 26% e del 13% e ritardi nel tmax
di 2 e 0,30 ore sono stati osservati per norelgestromina ed etinilestradiolo rispettivamente. Queste
osservazioni non sono clinicamente rilevanti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di
contraccettivi orali quando somministrati insieme a dulaglutide.
Metformina
A seguito di somministrazione concomitante di una dose multipla di dulaglutide con metformina allo
steady state (formula a rilascio immediato [IR]),l’ AUCτ di metformina è aumentato fino al 15% e la
Cmax è diminuita fino al 12%, rispettivamente, senza cambiamenti nel tmax. Questi cambiamenti sono in
linea con il ritardo dello svuotamento gastrico indotto da dulaglutide e all'interno della variabilità della
farmacocinetica di metformina e quindi non sono clinicamente rilevanti. Nessun aggiustamento della
dose di metformina IR è consigliato quando somministrato con dulaglutide.
Sitagliptin
L'esposizione a Sitagliptin non è stata influenzata quando co-somministrato con una singola dose di
dulaglutide. A seguito di somministrazione concomitante con 2 dosi consecutive di dulaglutide, l’
AUC(0-τ) e la Cmax di sitagliptin sono diminuite di circa il 7,4% e il 23,1% rispettivamente. Il tmax di
sitagliptin è aumentato di circa 0,5 ore dopo la somministrazione concomitante con dulaglutide
rispetto alla sola sitagliptin.
Sitagliptin può produrre fino all’ 80% di inibizione della DPP-4 per un periodo di 24 ore. La
somministrazione concomitante di dulaglutide con sitagliptin ha aumentato l'esposizione e la Cmax di
dilaglutide di circa il 38% e il 27%, rispettivamente, e il tmax mediano è aumentato di circa 24 ore.
Pertanto, dulaglutide ha un elevato grado di protezione contro l’inattivazione della DPP-4 (vedere
paragrafo 5.1). La maggiore esposizione può aumentare gli effetti di dulaglutide sui livelli di glucosio
nel sangue.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non ci sono o vi sono limitate quantità di dati sull'uso di dulaglutide in donne in gravidanza. Gli studi
sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l'uso di
dulaglutide non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento al seno
Non è noto se dulaglutide venga escreto nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i
neonati/lattanti . Dulaglutide non deve essere usato durante l'allattamento.
41
Fertilità
L'effetto di dulaglutide sulla fertilità nell'uomo non è noto. Nel ratto, non vi è stato alcun effetto
diretto sull'accoppiamento o sulla fertilità in seguito al trattamento con dulaglutide (vedere paragrafo
5.3).
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Trulicity non ha alcuna influenza od ha una influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di
usare macchinari. Quando esso viene usato in combinazione con una sulfonilurea o insulina prandiale,
i pazienti devono essere informati al fine di prendere precauzioni per evitare ipoglicemia durante la
guida e l’utilizzo di macchinari (vedere paragrafo 4.4).
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi di fase II e di fase III condotti, 4.006 pazienti sono stati esposti a dulaglutide da solo o in
combinazione con altri medicinali ipoglicemizzanti. Le reazioni avverse riportate più frequentemente
negli studi clinici sono state quelle gastrointestinali, tra cui nausea, vomito e diarrea. In generale,
queste reazioni erano di grado lieve o moderato e di natura transitoria.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse sono state individuate sulla base della valutazione dell’intera durata degli
studi clinici di fase II e di fase III e sono elencate nella Tabella 1 secondo la terminologia MedDRA
sulla base della classificazione per sistemi ed organi e in ordine di incidenza decrescente (molto
comune: ≥ 1 / 10; comune: da ≥ 1/100 a <1/10, non comune: da ≥ 1/1.000 a <1/100, raro: da ≥
1/10.000 a <1/1.000, molto raro: <1/10.000 e non nota: non può essere stimata dai dati disponibili).
All'interno di ciascuna classe di incidenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di
frequenza.
Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse di dulaglutide
Classificazione
Molto comune
Comune
per Sistemi e
Organi
Ipoglicemia*
Ipoglicemia*
Disturbi del
(quando usato in
(quando usato in
metabolismo e
combinazione con monoterapia o in
della nutrizione
insulina prandiale, combinazione con
metformina† o
metformina e
metformina più
pioglitazone)
glimepiride)
Nausea, diarrea,
Diminuzione
Patologie
†
dell'appetito,
gastrointestinali
vomito , dolore
dispepsia, stipsi,
addominale†
flatulenza,
distensione
addominale,
malattia da
reflusso
gastroesofageo,
eruttazione
Affaticamento
Patologie
sistemiche e
condizioni
relative alla sede
di
somministrazione
42
Non comune
Raro
Pancreatite acuta
Reazioni al sito di
iniezione
Tachicardia
sinusale, blocco
atrioventricolare
di primo grado
(AVB)
* Ipoglicemia sintomatica documentata e glicemia ≤ 3,9 mmol/L
† Soltanto per la dose di dulaglutide1,5 mg. Per dulaglutide 0,75 mg, la reazione avversa ha presentato
una frequenza pari al gruppo successivo a frequenza più bassa.
Esami diagnostici
Descrizione di reazioni averse selezionate
Ipoglicemia
Quando dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg sono state utilizzate in monoterapia o in combinazione con la
sola metformina o con metformina e pioglitazone, leincidenze di ipoglicemia sintomatica documentata
sono state dal 5,9% al 10,9%, i tassi sono stati di 0,14-0,62 eventi / paziente / anno, e non è stato
segnalato nessun episodio di ipoglicemia severa.
Le incidenze di ipoglicemia sintomatica documentata quando dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg,
rispettivamente, sono state utilizzate in combinazione con una sulfonilurea (più metformina) sono
state pari a 39,0% e 40,3% e i tassi sono risultati di 1,67 e 1,67 eventi / paziente / anno. Le incidenze
di eventi di ipoglicemia severa sono state di 0% e 0,7%, e i tassi sono stati 0,00 e 0,01 eventi /
paziente / anno.
Le incidenze quando dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente, sono state utilizzate in
combinazione con insulina prandiale sono state di 85,3% e 80,0% e i tassi sono stati di 35,66 e 31,06
eventi / paziente / anno. Le incidenze di eventi di ipoglicemia severa sono stati di 2,4% e 3,4%, e i
tassi sono stati di 0,05 e 0,06 eventi / paziente / anno.
Reazioni averse gastrointestinali
La segnalazione cumulativa di eventi gastrointestinali a seguito di terapia fino a 104 settimane con
dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente, ha incluso nausea (12,9% e 21,2%), diarrea (10,7% e
13,7%) e vomito (6,9% e 11,5%). Questi eventi erano generalmente di severità lieve o moderata,
mostravano un picco durante le prime 2 settimane di trattamento, e diminuivano rapidamente nelle
seguenti 4 settimane, dopo di che la loro frequenza rimaneva relativamente costante.
Negli studi di farmacologia clinica condotti in pazienti con diabete mellito di tipo 2 fino a 6 settimane,
la maggior parte degli eventi gastrointestinali sono stati segnalati durante i primi 2-3 giorni dopo la
dose iniziale e sono diminuiti con le dosi successive.
Pancreatite acuta
L'incidenza di pancreatite acuta in studi clinici di fase II e III è stata 0,07% per dulaglutide rispetto a
0,14% per il placebo e 0,19% per comparatori con o senza ulteriore terapia antidiabetica di base.
Enzimi pancreatici
Dulaglutide è associata con aumenti medi rispetto al valore basale degli enzimi pancreatici (lipasi e / o
amilasi pancreatica) dall’11% al 21% (vedere paragrafo 4.4). In assenza di altri segni e sintomi di
pancreatite acuta, aumenti isolati degli enzimi pancreatici non sono predittivi di pancreatite acuta.
Aumento della frequenza cardiaca
Piccoli incrementi medi della frequenza cardiaca di 2-4 battiti al minuto (bpm) e una incidenza dell’
1,3% e 1,4% di tachicardia sinusale, con un concomitante aumento dal basale ≥ 15 bpm, sono stati
osservati con dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente.
Blocco AV di primo grado/prolungamento dell’intervallo PR
Piccoli aumenti medi rispetto al valore basale dell'intervallo PR da 2 a 3 msec ed una incidenza
dell’1,5% e del 2,4% del blocco AV di primo grado sono stati osservati con dulaglutide 0,75 mg e 1,5
mg, rispettivamente.
43
Immunogenicità
Negli studi clinici, il trattamento con dulaglutide era associato con una incidenza dell’1,6% di
comparsa, in corso di trattamento, di anticorpi anti-farmaco, indicando che le modifiche strutturali nel
GLP-1 e nelle parti modificate della IgG4 nella molecola di dulaglutide, insieme con l'elevata
omologia con GLP-1 e IgG4 nativi, minimizza il rischio di risposta immunitaria contro dulaglutide. I
pazienti con anticorpi anti-farmaco avevano generalmente titoli bassi, e anche se il numero di pazienti
che sviluppano anticorpi anti-farmaco era basso, l'esame dei dati di fase III non ha rivelato un
evidente impatto di anticorpi anti-farmaco sui cambiamenti dell’HbA1c.
Ipersensibilità
Negli studi clinici di fase II e di fase III, eventi di ipersensibilità sistemica (ad esempio, orticaria,
edema) sono stati riportati nello 0,5% dei pazienti trattati con dulaglutide. Nessuno dei pazienti con
ipersensibilità sistemica ha sviluppato anticorpi anti-dulaglutide.
Reazioni al sito di iniezione
Eventi avversi nel sito di iniezione sono stati riportati nell’1,9% dei pazienti trattati con dulaglutide.
Eventi avversi nel sito di iniezione potenzialmente immuno-mediati (ad esempio, eruzione cutanea,
eritema) sono stati riportati nello 0,7% dei pazienti e sono risultati generalmente lievi.
Interruzione (discontinuation) a causa di un evento avverso
Negli studi della durata di 26 settimane, l'incidenza di interruzione a causa di eventi avversi è stata del
2,6% (0,75 mg) e 6,1% (1,5 mg) per dulaglutide contro il 3,7% per il placebo. Attraverso l’intera
durata dello studio (fino a 104 settimane), l'incidenza di interruzione di dulaglutide a causa di eventi
avversi è stata del 5,1% (0,75 mg) e dell’8,4% (1,5 mg). Le reazioni avverse che più frequentemente
hanno portato alla sospensione di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg rispettivamente, sono state nausea
(1,0%, 1,9%), diarrea (0,5%, 0,6%) e vomito (0,4%, 0,6%), e sono state generalmente segnalate entro
le prime 4-6 settimane.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite
il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.11 Sovradosaggio
Gli effetti di sovradosaggio con dulaglutide osservati negli studi clinici hanno incluso disturbi
gastrointestinali e ipoglicemia. In caso di sovradosaggio, un appropriato trattamento di supporto deve
essere iniziato a seconda dei segni e sintomi clinici presentati dal paziente.
5.
PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: {non ancora assegnata}, codice ATC: {non ancora assegnato}.
Meccanismo d’azione
Dulaglutide è un agonista recettoriale a lunga durata d’azione del peptide glucagono simile 1
(glucagon like peptide 1, GLP 1). La molecola consiste di 2 catene identiche legate da ponti disolfuro,
ciascuna delle quali contiene una sequenza modificata di analogo del GLP1 umano legata
covalentemente da un piccolo peptide linker ad un frammeno (Fc) modificato della catena pesante
delle immunoglobuline umane G4 (IgG4). La porzione di analogo del GLP1 di dulaglutide ha
un’omologia di circa il 90 % con il GLP1 umano nativo (7-37). Il GLP-1 nativo ha un’emivita di 1,5-2
minuti a causa della degradazione da parte della DPP 4 e della clearance renale. Al contrario del GLP1
nativo, dulaglutide è resistente alla degradazione da parte della DPP 4, ed ha grandi dimensioni che ne
rallentano l’assorbimento e ne riducono la clearance renale. Questi aspetti ingegneristici portano ad
44
una formulazione solubile ed un’emivita prolungata di 4,7 giorni, che rendono la molecola adatta ad
una somministrazione sottocutanea una volta a settimana . Inoltre, la molecola di dulaglutide è stata
ingegnerizzata per prevenire la risposta immunitaria dipendente dal recettore Fcγ e per ridurne il
potenziale immunogenico.
Dulaglutide esercita diverse azioni anti-iperglicemiche del GLP 1. In presenza di concentrazioni
glicemiche elevate, dulaglutide aumenta l’AMP ciclico intracellulare (cAMP) nelle cellule beta
pancreatiche determinando rilascio di insulina. Dulaglutide sopprime la secrezione di glucagone, che è
noto essere inappropriatamente elevato nei pazienti con diabete di tipo 2. Concentrazioni più basse di
glucagone determinano una riduzione dell’output epatico di glucosio. Dulaglutide rallenta, inoltre, lo
svuotamento gastrico.
Effetti farmacodinamici
Dulaglutide migliora il controllo glicemico attraverso un effetto sostenuto di riduzione delle
concentrazioni glicemiche a digiuno, pre-pasto e postprandiali in pazienti con diabete di tipo 2 a
cominciare dalla prima somministrazione e con un effetto mantenuto durante tutto l’intervallo di
somministrazione una volta a settimana.
Uno studio farmacodinamico con dulaglutide ha dimostrato, in pazienti con diabete di tipo 2, un
ripristino della prima fase di secrezione insulinica ad un livello superiore a quello osservato in soggetti
sani trattati con placebo, ed un miglioramento della seconda fase di secrezione insulinica in risposta ad
un bolo endovenoso di glucosio. Nello stesso studio, una singola dose di 1,5 mg di dulaglutide ha
mostrato di aumentare la secrezione insulinica massimale dalle cellule β, e di stimolare la funzione
delle cellule β in soggetti con diabete mellito di tipo 2 rispetto al placebo.
In linea con il profilo farmacocinetico, dulaglutide ha un profilo farmacodinamico adatto ad una
somministrazione una volta a settimana (vedi sezione 5.2).
Efficacia e sicurezza clinica
Controllo glicemico
La sicurezza e l’efficacia di dulaglutide sono state valutate in sei studi clinici di Fase 3, randomizzati,
controllati, che hanno coinvolto 5,171 pazienti con diabete di tipo 2. Di questi, 958 avevano un’età ≥
65 anni, e tra questi ultimi 93 avevano un’età ≥ 75 anni. Gli studi hanno incluso 3,136 pazienti trattati
con dulaglutide, tra i quali 1,719 sono stati trattati con Trulicity 1,5 mg ogni settimana e 1,417 sono
stati trattati con Trulicity 0,75 mg ogni settimana. In tutti gli studi, dulaglutide ha determinato un
miglioramente clinicamente significativo del controllo glicemico, come misurato dall’emoglobina
glicosilata A1c (HbA1c).
Monoterapia
Dulaglutide è stata studiata in uno studio in monoterapia della durata di 52 settimane, controllato con
comparatore attivo, a confronto con metformina. Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg sono risultate superiori
alla metformina (1500-2000 mg/die) nella riduzione dell’HbA1c ed una proporzione
significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto un target di HbA1c < 7,0 % e ≤ 6,5 % con
Trulicity 1,5 mg e Trulicity 0,75 mg rispetto a metformina a 26 settimane.
Tabella 2: Risultati di uno studio in monoterapia della durata di 52 settimane, controllato con
comparatore attivo, con 2 dosi di dulaglutide confrontate con metformina.
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0% (%)
45
≤6,5% (%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=269)
Dulaglutide 0,75
mg
una volta a
settimana (n=270)
Metformina
1500-2000 mg/die
(n=268)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=269)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
settimana (n=270)
Metformina
1500-2000 mg/die
(n=268)
7,63
-0,78††
61,5#
46,0##
-1,61
-2,29
7,58
-0,71††
62,6#
40,0#
-1,46
-1,36#
7,60
-0,56
53,6
29,8
-1,34
-2,22
7,63
-0,70††
60,0#
42,3##
-1,56#
-1,93
7,58
-0,55†
53,2
34,7
-1,00
-1,09#
7,60
-0,51
48,3
28,3
-1,15
-2,20
† valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteciplicità, per la non-inferiorità; †† valore di p
ad una coda < 0,025, aggiustato per molteplicità, per la superiorità di dulaglutide rispetto a
metformina, valutata soltanto per l’HbA1c
#
p < 0,05, ## p < 0,001 gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con metformina
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con metformina è
stato, rispettivamente, di 0,62, 0,15, e 0,09 episodi/paziente/anno. Nessun caso di ipoglicemia severa è
stato osservato.
Terapia di associazione con metformina
La sicurezza e l’efficacia di dulaglutide è stata valutata in uno studio della durata di 104 settimane,
controllato con placebo e con comparatore attivo (sitagliptin 100 mg al giorno), in associazione a
metformina. Il trattamento con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg ha determinato una riduzione dell’HbA1c
superiore a sitagliptin a 52 settimane, accompagnata da una proporzione significativamente maggiore
di pazienti che hanno raggiunto i target di HbA1c < 7,0 % e ≤ 6,5 %. Questi effetti si sono mantenuti
fino al termine dello studio (104 settimane).
46
Tabella 3: Risultati di uno studio della durata di 104 settimane, controllato con placebo e con
comparatore attivo, con due dosi di dulaglutide confrontate con sitagliptin
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a settimana
(n=304)
Dulaglutide 0,75 mg
una volta a settimana
(n=302)
Placebo (n= 177)
Sitagliptin
100 mg una volta al
giorno (n=315)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a settimana
(n=304)
Dulaglutide 0,75 mg
una volta a settimana
(n=302)
Sitagliptin 100 mg
una volta al giorno
(n=315)
104 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a settimana
(n=304)
Dulaglutide 0,75 mg
una volta a settimana
(n=302)
Sitagliptin 100 mg
una volta al giorno
(n=315)
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(%)
(%)
<7,0 %(%)
≤6,5 %(%)
(mmol/L)
(kg)
8,12
-1,22‡‡,##
60,9**,##
46,7**,##
-2,38**,##
-3,18**,##
8,19
-1,01‡‡,##
55,2**,##
31,0**,##
-1,97**,##
-2,63**,##
8,10
0,03
21,0
12,5
-0,49
-1,47
8,09
-0,61
37,8
21,8
-0,97
-1,46
8,12
-1,10††
57,6##
41,7##
-2,38##
-3,03##
8,19
-0,87††
48,8##
29,0##
-1,63##
-2,60##
8,09
-0,39
33,0
19,2
-0,90
-1,53
8,12
-0,99††
54,3##
39,1##
-1,99##
-2,88##
8,19
-0,71††
44,8##
24,2##
-1,39##
-2,39
8,09
-0,32
31,1
14,1
-0,47
-1,75
††
valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteciplicità, , per superiorità di dulaglutide
rispetto a sitagliptin, valutata soltanto per l’HbA1c a 52 e 104 settimane
‡‡
valore di p ad una coda <0,001, aggiustato per molteciplicità, per superiorità di dulaglutide
rispetto a placebo, valutata soltanto per l’HbA1c
**
p < 0,001 gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con placebo
##
p < 0,001 gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con sitagliptin
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con sitagliptin è
stato, rispettivamente, di 0,19, 0,18, e 0,17 episodi/paziente/anno. Non sono stati osservati casi di
ipoglicemia severa con dulaglutide.
La sicurezza e l’efficacia di dulaglutide è stata valutata anche in uno studio della durata di 26
settimane, controllato con comparatore attivo (liraglutide 1,8 mg al giorno), entrambi in combinazione
con metformina. Il trattamento con Trulicity 1,5 mg ha determinato una riduzione simile dell’HbA1c
ed una simile proporzione di pazienti che raggiungono i target di HbA1c targets di < 7,0 % e ≤ 6,5 %
rispetto a liraglutide.
Tabella 4: Risultati di uno studio della durata di 26 settimane, controllato con comparatore attivo, con
una dose di dulaglutide confrontata con liraglutide
47
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0 %(%)
≤6,5 %(%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(Kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
-1,42‡
una volta a
8,06
68,3
54,6
-1,93
-2,90#
settimana (n=299)
Liraglutide+ 1,8 mg
-1,36
una volta al giorno
8,05
67,9
50,9
-1,90
-3,61
(n=300)
‡
valore di p ad una coda < 0,001, per la non inferiorità di dulaglutide a confronto con
liraglutide, valutata soltanto per l’HbA1c.
#
p < 0,05, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto a liraglutide.
+
I pazienti randomizzati a liraglutide hanno iniziato il trattamento con una dose di 0,6 mg/die.
Dopo la prima settimana, i pazienti sono andati incontro ad un aumento della dose a 1,2 mg/die e, poi,
alla seconda settimana, ad un aumento alla dose di 1,8 mg/die.
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con dulaglutide 1,5 mg è stato di 0,12
episodi/paziente/anno e con liraglutide di 0,29 episodi/paziente/anno. Non sono stati osservati casi di
ipoglicemia severa.
Terapia di associazione con metformina e sulfonilurea
In uno studio della durata di 78 settimane, controllato con comparatore attivo, dulaglutide è stata
confrontata con insulina glargine, entrambi in associazione a metformina e ad una sulfonilurea. A 52
settimane, Trulicity 1,5 mg ha dimostrato una riduzione superiore dell’HbA1c rispetto ad insulina
glargine che è stata mantenuta per 78 settimane; invece la riduzione dell’HbA1c con Trulicity 0,75 mg
è risultata non-inferiore ad insulina glargine. Con Trulicity 1,5 mg una percentuale significativamente
maggiore di pazienti ha raggiunto un target di HbA1c < 7,0 % o ≤ 6,5 % a 52 e 78 settimane rispetto
ad insulina glargine.
48
Tabella 5: Risultati di uno studio della durata di 78 settimane, controllato con comparatore attivo, con
due dosi di dulaglutide confrontate con insulina glargine
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=273)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
settimana (n=272)
Insulina glargine+
una volta al giorno
(n=262)
78 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=273)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
settimana (n=272)
Insulina glargine+
una volta al giorno
(n=262)
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(%)
(%)
<7,0% (%)
≤6,5% (%)
(mmol/L)
(kg)
8,18
-1,08††
53,2##
27,0##
-1,50
-1,87##
8,13
-0,76†
37,1
22,5#
-0,87##
-1,33##
8,10
-0,63
30,9
13,5
-1,76
1,44
8,18
-0,90††
49,0##
28,1##
-1,10#
-1,96##
8,13
-0,62†
34,1
22,1
-0,58##
-1,54##
8,10
-0,59
30,5
16,6
-1,58
1,28
† valore di p ad una coda <0.025, aggiustato per molteplicità, per la non inferiorità; †† valore di p
ad una coda <0,025, aggiustato per molteplicità, , per superiorità di dulaglutide rispetto ad insulina
glargine, valutata soltanto per l’HbA1c
#
p < 0,05, ## p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con insulina glargine
+
Le dosi di Insulina glargine sono state titolate utilizzando un algoritmo con un target di glicemia a
digiuno < 5,6 mmol/L
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con insulina
glargine è stato, rispettivamente, di 1,67, 1,67, e 3,02 episodi/paziente/anno. Due casi di ipoglicemia
severa sono stati osservati con Trulicity 1,5mg e due casi con insulina glargine.
Terapia di associazione con metformina e pioglitazone
In uno studio controllato con placebo e comparatore attivo (exenatide due volte al giorno), entrambi in
combinazione con metformina e pioglitazone, Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg hanno dimostrato superiorità
nella riduzione dell’HbA1c rispetto a placebo ed exenatide, accompagnata da una percentuale
significativamente maggiore di pazienti che raggiungono i target di HbA1c < 7,0 % o ≤ 6,5 %.
49
Tabella 6: Risultati di uno studio della durata di 52 settimane controllato con comparatore attivo, con
due dosi di Trulicity a confronto con exenatide
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0% (%)
≤6,5% (%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,10
-1,51‡‡,††
78,2**,##
62,7**,##
-2,36**,##
-1,30**
settimana (n=279)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,05
-1,30‡‡/††
65,8**/##
53,2**/##
-1,90**/##
0,20 */##
settimana (n=280)
Placebo (n=141)
8,06
-0,46
42,9
24,4
-0,26
1,24
Exenatide+
10 mcg due volte
8,07
-0,99
52,3
38,0
-1,35
-1,07
al giorno
(n=276)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,10
-1,36††
70,8##
57,2##
-2,04##
-1,10
settimana (n=279)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,05
-1,07††
59,1#
48,3##
-1,58#
0,44#
settimana (n=280)
Exenatide+
10 mcg due volte
8,07
-0,80
49,2
34,6
-1,03
-0,80
al giorno (n=276)
††
valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteciplicità, , per la superiorità di dulaglutide
rispetto ad exenatide, valutata soltanto per l’HbA1c
‡‡
valore di p ad una coda <0,001, aggiustato per molteciplicità, per la superiorità di dulaglutide
rispetto al placebo, valutata soltanto per l’HbA1c
*
p < 0.05, **p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto a placebo
#
p < 0.05, ##p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto ad exenatide
+
La dose di Exenatide è stata di 5 mcg due volte al giorno per le prime 4 settimane e 10 mcg
due volte al giorno successvamente.
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con exenatide due
volte al giorno è stato, rispettivamente, di 0,19, 0,14, e 0,75 episodi/paziente/anno. Non sono stati
osservati casi di ipoglicemia severa con Trulicity, mentre sono stati rilevati due casi di ipoglicemia
severa con exenatide due volte al giorno.
Terapia di associazione con insulina prandiale con o senza metformina
In questo studio, pazienti in trattamento con 1 o 2 iniezioni al giorno di insulina prima dell’ingresso
nello studio, hanno sospeso il loro regime insulinico pre-studio e sono stati randomizzati a dulaglutide
una volta a settimana o ad insulina glargine una volta al giorno, entrambi in associazione con insulina
prandiale Lispro 3 volte al giorno, con o senza metformina. A 26 settimane, sia Trulicity 1,5 mg che
0,75mg sono risultate superiori ad insulina glargine nel ridurre l’HbA1c e questo effetto è stato
mantenuto a 52 settimane. Una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto i target di HbA1c < 7,0
% o ≤ 6,5 % a 26 settimane e < 7,0 % a 52 settimane rispetto ad insulina glargine.
50
Tabella 7: Risultati di uno studio della durata di 52 settimane, controllato con comparatore attivo, con
due dosi di dulaglutide a confronto con insulina glargine
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0% (%)
≤6,5% (%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,46
-1,64††
67,6#
48,0#
-0,27##
-0,87##
settimana (n=295)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,40
-1,59††
69,0#
43,0
0,22##
0,18##
settimana (n=293)
Insulin glargine+
una volta al giorno
8,53
-1,41
56,8
37,5
-1,58
2,33
(n=296)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,46
-1,48††
58,5#
36,7
0,08##
-0,35##
settimana (n=295)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,40
-1,42††
56,3
34,7
0,41##
0,86##
settimana (n=293)
Insulin glargine+
una volta al giorno
8,53
-1,23
49,3
30,4
-1,01
2,89
(n=296)
††
valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteplicità, , per superiorità di dulaglutide
rispetto ad insulina glargine, valutata soltanto per l’HbA1c
#
p < 0,05, ## p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto ad insulina glargine
+
Le dosi di Insulina glargine sono state aggiustate utilizzando un algoritmo con un target di
glicemia a digiuno < 5,6 mmol/L.
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg ed 0,75 mg, e con insulina
glargine è stato, rispettivamente, di 31,06, 35,66, and 40,95 episodi/paziente/anno. Dieci pazienti
hanno riportato ipoglicemia severa con Trulicity 1,5 mg, sette con Trulicity 0,75 mg, e quindici con
insulina glargine.
Glicemia a digiuno
Il trattamento con dulaglutide ha determinato una significativa riduzione della glicemia a digiuno dal
basale. La maggior parte dell’effetto sulla glicemia a digiuno si verifica entro 2 settimane. Il
miglioramento della glicemia a digiuno è mantenuto per tutta la durata dello studio di maggiore durata
di 104 settimane.
Glicemia postprandiale
Il trattamento con dulaglutide ha mostrato riduzioni significative della glicemia postprandiale media
dal basale (variazioni dal basale all’endpoint primario da 1,95 mmol/L a 4,23 mmol/L).
Funzione delle cellulare beta
Studi clinici con dulaglutide hanno evidenziato un potenziamento della funzione delle cellulare beta,
come misurato dall’homeostasis model assessment (HOMA2-%B). La persistenza dell’effetto sulla
funzione beta-cellulare è stata mantenuta nel corsodello studio di maggiore durata di 104 settimane.
51
Peso corporeo
Trulicity 1,5 mg è risultato associato ad una riduzione sostenuta del peso corporeo lungo tutta la durata
degli studi (dal basale al momento di osservazione finale da 0,35 kg a -2,90 kg). Il range di variazione
del peso corporeo con Trulicity 0,75 mg è andato da 0,86 kg a -2,63 kg. La riduzione del peso
corporeo è stata osservata nei pazienti trattati con dulaglutide indipendentemente dalla presenza di
nausea, sebbene la riduzione sia stata numericamente più ampia nel gruppo con la nausea.
Esiti riferiti dal paziente (Patient reported outcomes)
Dulaglutide ha significativamente migliorato la soddisfazione totale al trattamento rispetto ad
exenatide due volte al giorno. Inoltre, è stata osservata una frequenza di percezione diiperglicemia e
diipoglicemia significativamente minore rispetto ad exenatide due volte al giorno.
Pressione arteriosa
L’effetto di dulaglutide sulla pressione arteriosa è stata valutata tramite il Monitoraggio ambulatoriale
della pressione arteriosa in uno studio su 755 pazienti con diabete di tipo 2. La terapia con dulaglutide
ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica (SBP) (differenza di 2,8 mmHg
rispetto al placebo) a 16 settimane. Non è stata osservata alcuna differenza nella pressione arteriosa
diastolica (DBP). Risultati simili sulla SBP e DBP sono stati dimostrati alla valutazione finale dello
studio a 26 settimane.
Valutazione cardiovascolare
In una meta-analisi degli studi di Fase 2 e 3, un totale di 51 pazienti (dulaglutide: 26 [N = 3,885]; tutti
i comparatori: 25 [N = 2,125]) hanno presentato almeno un evento cardiovasculare (CV) (morte per
cause CV, infarto miocardicononfatale, ictus nonfatale, oppure ospedalizzazione per angina instabile).
I risultati hanno evidenziato che non è presente un aumento del rischio CV con dulaglutide rispetto
alle terapie di controllo (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10]).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con
dulaglutide in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete mellito
di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
A seguito della somministrazione sottocutanea in pazienti con diabete di tipo 2, dulaglutide raggiunge
il picco di concentrazione plasmatica in 48 ore. Le esposizioni medie di picco (Cmax) e totale (AUC)
sono state di circa114 ng/ml e 14,000 ngh/ml, rispettivamente, dopo somministrazioni sottocutanee
multiple della dose di dulaglutide 1,5 mg in pazienti con diabete di tipo 2. Le concentrazioni
plasmatiche allo steady state sono state raggiunte tra 2 e 4 settimane di somministrazione una volta a
settimana di dulaglutide (1,5 mg). Leesposizioni dopo somministrazione sottocutanea di dosi singole
di dulaglutide (1,5 mg) nell’addome, coscia, o parte superiore del braccio sono risultate comparabili.
La biodisponibilità assoluta media di dulaglutide dopo somministrazione sottocutanea di una singola
dose di 1,5 mg e 0,75 mg è stata rispettivamente del 47 % e 65%.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione sottocutanea di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg
allo steady state in pazienti con diabete mellito di tipo 2 è stato rispettivamente di circa 19,2 L e 17,4
L.
Biotrasformazione
Si presume che Dulaglutide sia degradata nelle sue componenti amminoacidiche dalle vie generali di
catabolismo proteico.
Eliminazione
La clearance apparente media di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg allo steady state è stata di 0,073 L/h e
0,107 L/h con un’emivita di eliminazione di 4,5 e 4,7 giorni, rispettivamente.
52
Popolazioni speciali
Anziani (> 65 anni)
L’età non ha un effetto clinicamente rilevante sulle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di
dulaglutide.
Genere e razza
Il genere e la razza non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di
dulaglutide.
Peso corporeo o indice di massa corporea
Analisi farmacocinetiche hanno mostrato una relazione inversa statisticamente significativa tra il peso
corporeo o il body mass index (BMI) e l’esposizione a dulaglutide, sebbene non vi sia stato un impatto
clinicamente rilevante del peso o del BMI sul controllo glicemico.
Pazienti con compromissione renale
Le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide sono state valutate in uno studio di farmacologia clinica e
sono risultate generalmente simili tra i soggetti sani e i pazienti con compromissione della funzione
renale da lieve a severa (CrCl < 30 ml/min), inclusa la malattia renale in fase terminale (che richiede
dialisi). Negli studi clinici, il profilo di sicurezza di dulaglutide in pazienti con compromissione renale
moderata è stato simile alla popolazione T2DM generale. Questi studi non hanno incluso pazienti con
compromissione renale severa o in fase terminale.
Pazienti con compromissione epatica
Le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide sono state valutate in uno studio di farmacologia clinica,
in cui soggetti con compromissione epatica hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa
dell’esposizione a dulaglutide fino al 30 % e al 33 % della Cmax e AUC, rispettivamente, rispetto ai
soggetti di controllo sani. È stato osservato in generale un aumento della tmax di dulaglutide con
l’aumentare della compromissione epatica. Tuttavia, nessun trend nell’esposizione a dulaglutide è
stata osservata in relazione al grado di compromissione epatica. Questi effetti non sono stati
considerati clinicamente rilevanti.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi che abbiano caratterizzato le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide in
pazienti pediatrici.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology o tossicità a dosi ripetute.
In uno studio di carcinogenicità in topi transgenici della durata di 6 mesi, non è stata osservata alcuna
risposta cancerogena. In uno studio di carcinogenicità in ratti della durata di 2 anni, ad un livello di
esposizione ≥ 7 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo l’assunzione di dulaglutide 1,5 mg una
volta a settimana, dulaglutide ha provocato un aumento statisticamente significativo, dose-correlato,
dell’incidenza di tumori tiroidei a cellule C (adenomi e carcinomi combinati). La rilevanza clinica di
questi dati è attualmente sconosciuta.
Durante gli studi di fertilità, una riduzione del numero dei corpi lutei ed un prolungamento del ciclo
estrale è stato osservato ad un livello di dosaggio associato a ridotto introito di cibo e incremento di
peso corporeo in animali in età fertile; tuttavia, non è stato osservato nessun effetto su indici di fertilità
e concepimento o di sviluppo embrionale. Negli studi di tossicologia riproduttiva, sono stati rilevati
effetti sullo scheletro ed una riduzione della crescita fetale in ratti e conigli ad esposizioni di
dulaglutide da 11- a 44-volte più alte di quelle ottenute con le dosi proposte per l’uso clinico, senza
che sia stata osservata alcuna malformazione fetale. Il trattamento di ratti durante la gravidanza e
l’allattamento ha provocato deficit di memoria nei nati di sesso femminile ad esposizione 16-volte
maggiori di quelle ottenute con le dosi proposte per l’uso clinico.
53
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Citrato di sodio
Acido cidrico, anidro
Mannitolo
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
Non essendo stati eseguiti di studi di compatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con
altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2anni .
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Durante l’uso: Trulicity può essere conservato non refrigerato fino a 14 giorni ad una temperatura non
superiore a 30°C
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Siringa di vetro (tipo I)
Ogni siringa pre riempita contiene 0,5 ml di soluzione.
Confezioni da 4 siringhe preriempite e confezioni multiple da 12 (3 confezioni da 4) siringhe pre
riempite. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
Istruzioni per l’impiego
La siringa pre riempita è solo per un unico utilizzo.
Le istruzioni per l’utilizzo della siringa, incluse nel foglio illustrativo, devono essere attentamente
seguite
Trulicity non deve essere utilizzato se si osservano particelle o se la soluzione appare torbida e/o
colorata.
Trulicity non deve essere utilizzato se è stato congelato.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, The Netherlands.
54
8.
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/004
EU/1/14/956/005
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione:
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
55
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di
nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione
avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni
avverse.
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 0,75 mg {1,5 mg} di dulaglutide* in 0,5 ml di soluzione.
*Prodotta in cellule CHO con la tecnica del DNA ricombinante.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile (iniezione).
Soluzione limpida ed incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trulicity è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito tipo 2 per migliorare il
controllo glicemico in:
Monoterapia
Quando dieta ed esercizio fisico da soli non forniscono un adeguato controllo glicemico in pazienti per
i quali l’utilizzo di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni.
Terapia di associazione
In combinazione con altri medicinali ipoglicemizzanti compresa l’insulina, quando questi, in
associazione a dieta ed esercizio fisico, non forniscono un adeguato controllo glicemico (vedere
paragrafo 5.1 per i dati disponibili per quanto riguarda le diverse combinazioni).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Monoterapia
La dose raccomandata è di 0,75 mg una volta alla settimana.
Terapia di associazione
La dose raccomandata è di 1,5 mg una volta alla settimana.
Per popolazioni potenzialmente vulnerabili, come pazienti di età ≥ 75 anni, può essere presa in
considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta alla settimana.
Quando Trulicity viene aggiunto a una terapia preesistente con metformina e/o pioglitazone, la dose di
metformina e/o pioglitazone può essere mantenuta senza variazioni. Quando esso viene aggiunto alla
56
terapia in corso con una sulfanilurea o con un’insulina prandiale, è opportuno valutare una riduzione
della dose di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Non è necessario automonitorare la glicemia per l’impiego clinico di Trulicity. L’automonitoraggio
della glicemia può essere necessario per correggere la dose di sulfanilurea o di insulina prandiale.
Popolazione anziana ( >65 anni)
.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in relazione all’età (vedere paragrafo 5.2).
Comunque, l’esperienza terapeutica in pazienti di età ≥ 75 anni è molto limitata (vedere paragrafo
5.1), ed in questi pazienti può essere presa in considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta
alla settimana.
Pazienti con compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti affetti da compromissione renale da lieve
a moderata.
L’esperienza in pazienti con compromissione renale grave (eGFR [secondo CKD-EPI]
< 30 ml/min/1,73 m2 ) o con malattia renale allo stadio terminale è molto limitata , perciò l’uso di
Trulicity non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzione
epatica.
Popolazione pediatrica
L'efficacia e la sicurezza di dulaglutide in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono
state ancora stabilite . Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Trulicity deve essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del
braccio. Esso non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.
La dose può essere somministrata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.
Se il paziente dimentica di assumere una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile se
vi sono almeno 3 giorni (72 ore) fino alla successiva dose programmata. Se rimangono meno di 3
giorni (72 ore) prima della successiva dose programmata, la dose che il paziente ha dimenticato di
assumere deve essere saltata e la dose successiva deve essere somministrata il giorno regolarmente
programmato. In ogni caso, i pazienti possono riprendere in seguito la loro regolare programmazione
una volta alla settimana.
Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato, se necessario, fintanto che l’ultima
dose sia stata somministrata 3 o più giorni (72 ore) prima.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Dulaglutide non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 1 o per il trattamento
della chetoacidosi diabetica.
L’uso di agonisti recettoriali del GLP-1 può essere associato a reazioni avverse gastrointestinali.
Questo deve essere preso in considerazione nel trattamento di pazienti con compromissione renale
poichè questi eventi, quali nausea, vomito, e/o diarrea, possono causare disidratazione che può causare
57
a sua volta un deterioramento della funzionalità renale. Dulaglutide non è stato studiato in pazienti
affetti da patologia gastrointestinale severa, compresa gastroparesi severa, e il suo uso non è pertanto
raccomandato in questi pazienti.
Pancreatite acuta
L’uso di agonisti recettoriali del GLP-1 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Nel
corso di studi clinici, la pancreatite acuta è stata riportata in associazione a dulaglutide (vedere
paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. In
caso di sospetto di pancreatite, la somministrazione di dulaglutide deve essere interrotta. Se la
pancreatite è confermata, il trattamento con dulaglutide non deve essere ripreso. In assenza di altri
segni e sintomi di pancreatite acuta, incrementi dei soli enzimi pancreatici non sono predittivi di
pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.8).
Ipoglicemia
I pazienti trattati con dulaglutide in combinazione con una sulfanilurea o con un’insulina potrebbero
essere soggetti ad un rischio maggiore di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto
diminuendo la dose di sulfanilurea o di insulina (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Popolazioni non studiate
L’esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia è limitata.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per una dose da 1,5 mg, quindi è
essenzialmente privo di sodio.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Dulaglutide ritarda lo svuotamento gastrico ed è potenzialmente in grado di influenzare il tasso di
assorbimento di prodotti medicinali orali assunti in concomitanza. Dulaglutide deve essere usato con
cautela nei pazienti in trattamento con farmaci per via orale che richiedono un rapido assorbimento
gastrointestinale . Per alcune formulazioni a rilascio prolungato, un aumento del rilascio a causa di un
tempo più esteso di permanenza nello stomaco può aumentare leggermente l'esposizione al farmaco.
Paracetamolo
A seguito di una prima dose di 1 e 3 mg di dulaglutide, la Cmax del paracetamolo è diminuita del 36% e
50%, rispettivamente, e il tmax mediano è stato ritardato (3 e 4 ore, rispettivamente). Dopo la cosomministrazione con un massimo di 3 mg di dulaglutide allo steady state, non vi erano differenze
statisticamente significative sulla AUC(0-12), Cmax o tmax del paracetamolo. Non è necessaria una
correzione della dose di paracetamolo quando somministrato con dulaglutide.
Atorvastatina
La somministrazione concomitante di dulaglutide con atorvastatina ha diminuito la Cmax e l’AUC (0-∞)
fino al 70% e 21%, rispettivamente, per atorvastatina e il suo principale metabolita
o-idrossiatorvastatina. La t1/2 media di atorvastatina e o-idrossiatorvastatina erano aumentate del 17%
e 41%, rispettivamente, dopo somministrazione di dulaglutide. Queste osservazioni non sono
clinicamente rilevanti. Nessun aggiustamento della dose di atorvastatina si è reso necessario quando
somministrato con dulaglutide.
Digossina
Dopo la somministrazione concomitante di digossina allo steady state con 2 dosi consecutive di
dulaglutide, l’esposizione complessiva (AUCτ) e il tmax di digossina sono rimasti invariati; la Cmax è
diminuita fino al 22 %. Questo cambiamento non dovrebbe comportare conseguenze cliniche. Non è
richiesto alcun aggiustamento della dose di digossina quando somministrato con dulaglutide.
Anti-ipertensivi
La somministrazione concomitante di dosi multiple di dulaglutide con lisinopril allo steady state non
ha causato variazioni clinicamente rilevanti nella AUC o Cmax di lisinopril. Ritardi statisticamente
58
significativi nel tmax di lisinopril di circa 1 ora sono stati osservati nei giorni 3 e 24 dello studio.
Quando una singola dose di dulaglutide e metoprololo è stata co-somministrata, l'AUC e la Cmax del
metoprololo sono aumentati del 19% e 32%, rispettivamente. Sebbene il tmax di metoprololo sia stato
ritardato di 1 ora, questo cambiamento non era statisticamente significativo. Questi cambiamenti non
erano clinicamente rilevanti; quindi, nessun aggiustamento della dose di lisinopril o metoprololo è
necessaria quando somministrati con dulaglutide.
Warfarin
A seguito di somministrazione concomitante di dulaglutide, l’esposizione di S- e R- warfarin e la Cmax
di R- warfarin sono rimasti invariati, mentre la Cmax di S-warfarin è diminuita del 22%. L’AUCINR è
aumentato del 2%, che è improbabile che sia clinicamente significativo, e non vi è stato alcun effetto
sulla risposta del massimo rapporto internazionale normalizzato (INRmax). Il tempo di risposta del
massimo rapporto internazionale normalizzato (tINRmax) era ritardato di 6 ore, in linea con i ritardi
nella tmax di circa 4 e 6 ore per l’S e l’R warfarin, rispettivamente. Queste variazioni non sono
clinicamente rilevanti. Nessun aggiustamento della dose di warfarin è necessaria quando
somministrato insieme a dulaglutide.
Contraccettivi orali
La somministrazione concomitante di dulaglutide con un contraccettivo orale (norgestimato 0,18 mg /
etinilestradiolo 0,025 mg) non ha influenzato l'esposizione complessiva di norelgestromina ed
etinilestradiolo. Riduzioni statisticamente significative nella Cmax del 26% e del 13% e ritardi nel tmax
di 2 e 0,30 ore sono stati osservati per norelgestromina ed etinilestradiolo rispettivamente. Queste
osservazioni non sono clinicamente rilevanti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di
contraccettivi orali quando somministrati insieme a dulaglutide.
Metformina
A seguito di somministrazione concomitante di una dose multipla di dulaglutide con metformina allo
steady state (formula a rilascio immediato [IR]),l’ AUCτ di metformina è aumentato fino al 15% e la
Cmax è diminuita fino al 12%, rispettivamente, senza cambiamenti nel tmax. Questi cambiamenti sono in
linea con il ritardo dello svuotamento gastrico indotto da dulaglutide e all'interno della variabilità della
farmacocinetica di metformina e quindi non sono clinicamente rilevanti. Nessun aggiustamento della
dose di metformina IR è consigliato quando somministrato con dulaglutide.
Sitagliptin
L'esposizione a Sitagliptin non è stata influenzata quando co-somministrato con una singola dose di
dulaglutide. A seguito di somministrazione concomitante con 2 dosi consecutive di dulaglutide, l’
AUC(0-τ) e la Cmax di sitagliptin sono diminuite di circa il 7,4% e il 23,1% rispettivamente. Il tmax di
sitagliptin è aumentato di circa 0,5 ore dopo la somministrazione concomitante con dulaglutide
rispetto alla sola sitagliptin.
Sitagliptin può produrre fino all’ 80% di inibizione della DPP-4 per un periodo di 24 ore. La
somministrazione concomitante di dulaglutide con sitagliptin ha aumentato l'esposizione e la Cmax di
dilaglutide di circa il 38% e il 27%, rispettivamente, e il tmax mediano è aumentato di circa 24 ore.
Pertanto, dulaglutide ha un elevato grado di protezione contro l’inattivazione della DPP-4 (vedere
paragrafo 5.1). La maggiore esposizione può aumentare gli effetti di dulaglutide sui livelli di glucosio
nel sangue.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non ci sono o vi sono limitate quantità di dati sull'uso di dulaglutide in donne in gravidanza. Gli studi
sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l'uso di
dulaglutide non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento al seno
Non è noto se dulaglutide venga escreto nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i
neonati/lattanti . Dulaglutide non deve essere usato durante l'allattamento.
59
Fertilità
L'effetto di dulaglutide sulla fertilità nell'uomo non è noto. Nel ratto, non vi è stato alcun effetto
diretto sull'accoppiamento o sulla fertilità in seguito al trattamento con dulaglutide (vedere paragrafo
5.3).
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Trulicity non ha alcuna influenza od ha una influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di
usare macchinari. Quando esso viene usato in combinazione con una sulfonilurea o insulina prandiale,
i pazienti devono essere informati al fine di prendere precauzioni per evitare ipoglicemia durante la
guida e l’utilizzo di macchinari (vedere paragrafo 4.4).
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi di fase II e di fase III condotti, 4.006 pazienti sono stati esposti a dulaglutide da solo o in
combinazione con altri medicinali ipoglicemizzanti. Le reazioni avverse riportate più frequentemente
negli studi clinici sono state quelle gastrointestinali, tra cui nausea, vomito e diarrea. In generale,
queste reazioni erano di grado lieve o moderato e di natura transitoria.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse sono state individuate sulla base della valutazione dell’intera durata degli
studi clinici di fase II e di fase III e sono elencate nella Tabella 1 secondo la terminologia MedDRA
sulla base della classificazione per sistemi ed organi e in ordine di incidenza decrescente (molto
comune: ≥ 1 / 10; comune: da ≥ 1/100 a <1/10, non comune: da ≥ 1/1.000 a <1/100, raro: da ≥
1/10.000 a <1/1.000, molto raro: <1/10.000 e non nota: non può essere stimata dai dati disponibili).
All'interno di ciascuna classe di incidenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di
frequenza.
Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse di dulaglutide
Classificazione
Molto comune
Comune
per Sistemi e
Organi
Ipoglicemia*
Ipoglicemia*
Disturbi del
(quando usato in
(quando usato in
metabolismo e
combinazione con monoterapia o in
della nutrizione
insulina prandiale, combinazione con
metformina† o
metformina e
metformina più
pioglitazone)
glimepiride)
Nausea, diarrea,
Diminuzione
Patologie
†
dell'appetito,
gastrointestinali
vomito , dolore
dispepsia, stipsi,
addominale†
flatulenza,
distensione
addominale,
malattia da
reflusso
gastroesofageo,
eruttazione
Affaticamento
Patologie
sistemiche e
condizioni
relative alla sede
di
somministrazione
60
Non comune
Raro
Pancreatite acuta
Reazioni al sito di
iniezione
Tachicardia
sinusale, blocco
atrioventricolare
di primo grado
(AVB)
* Ipoglicemia sintomatica documentata e glicemia ≤ 3,9 mmol/L
† Soltanto per la dose di dulaglutide1,5 mg. Per dulaglutide 0,75 mg, la reazione avversa ha presentato
una frequenza pari al gruppo successivo a frequenza più bassa.
Esami diagnostici
Descrizione di reazioni averse selezionate
Ipoglicemia
Quando dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg sono state utilizzate in monoterapia o in combinazione con la
sola metformina o con metformina e pioglitazone, leincidenze di ipoglicemia sintomatica documentata
sono state dal 5,9% al 10,9%, i tassi sono stati di 0,14-0,62 eventi / paziente / anno, e non è stato
segnalato nessun episodio di ipoglicemia severa.
Le incidenze di ipoglicemia sintomatica documentata quando dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg,
rispettivamente, sono state utilizzate in combinazione con una sulfonilurea (più metformina) sono
state pari a 39,0% e 40,3% e i tassi sono risultati di 1,67 e 1,67 eventi / paziente / anno. Le incidenze
di eventi di ipoglicemia severa sono state di 0% e 0,7%, e i tassi sono stati 0,00 e 0,01 eventi /
paziente / anno.
Le incidenze quando dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente, sono state utilizzate in
combinazione con insulina prandiale sono state di 85,3% e 80,0% e i tassi sono stati di 35,66 e 31,06
eventi / paziente / anno. Le incidenze di eventi di ipoglicemia severa sono stati di 2,4% e 3,4%, e i
tassi sono stati di 0,05 e 0,06 eventi / paziente / anno.
Reazioni averse gastrointestinali
La segnalazione cumulativa di eventi gastrointestinali a seguito di terapia fino a 104 settimane con
dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente, ha incluso nausea (12,9% e 21,2%), diarrea (10,7% e
13,7%) e vomito (6,9% e 11,5%). Questi eventi erano generalmente di severità lieve o moderata,
mostravano un picco durante le prime 2 settimane di trattamento, e diminuivano rapidamente nelle
seguenti 4 settimane, dopo di che la loro frequenza rimaneva relativamente costante.
Negli studi di farmacologia clinica condotti in pazienti con diabete mellito di tipo 2 fino a 6 settimane,
la maggior parte degli eventi gastrointestinali sono stati segnalati durante i primi 2-3 giorni dopo la
dose iniziale e sono diminuiti con le dosi successive.
Pancreatite acuta
L'incidenza di pancreatite acuta in studi clinici di fase II e III è stata 0,07% per dulaglutide rispetto a
0,14% per il placebo e 0,19% per comparatori con o senza ulteriore terapia antidiabetica di base.
Enzimi pancreatici
Dulaglutide è associata con aumenti medi rispetto al valore basale degli enzimi pancreatici (lipasi e / o
amilasi pancreatica) dall’11% al 21% (vedere paragrafo 4.4). In assenza di altri segni e sintomi di
pancreatite acuta, aumenti isolati degli enzimi pancreatici non sono predittivi di pancreatite acuta.
Aumento della frequenza cardiaca
Piccoli incrementi medi della frequenza cardiaca di 2-4 battiti al minuto (bpm) e una incidenza dell’
1,3% e 1,4% di tachicardia sinusale, con un concomitante aumento dal basale ≥ 15 bpm, sono stati
osservati con dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente.
Blocco AV di primo grado/prolungamento dell’intervallo PR
Piccoli aumenti medi rispetto al valore basale dell'intervallo PR da 2 a 3 msec ed una incidenza
dell’1,5% e del 2,4% del blocco AV di primo grado sono stati osservati con dulaglutide 0,75 mg e 1,5
mg, rispettivamente.
61
Immunogenicità
Negli studi clinici, il trattamento con dulaglutide era associato con una incidenza dell’1,6% di
comparsa, in corso di trattamento, di anticorpi anti-farmaco, indicando che le modifiche strutturali nel
GLP-1 e nelle parti modificate della IgG4 nella molecola di dulaglutide, insieme con l'elevata
omologia con GLP-1 e IgG4 nativi, minimizza il rischio di risposta immunitaria contro dulaglutide. I
pazienti con anticorpi anti-farmaco avevano generalmente titoli bassi, e anche se il numero di pazienti
che sviluppano anticorpi anti-farmaco era basso, l'esame dei dati di fase III non ha rivelato un
evidente impatto di anticorpi anti-farmaco sui cambiamenti dell’HbA1c.
Ipersensibilità
Negli studi clinici di fase II e di fase III, eventi di ipersensibilità sistemica (ad esempio, orticaria,
edema) sono stati riportati nello 0,5% dei pazienti trattati con dulaglutide. Nessuno dei pazienti con
ipersensibilità sistemica ha sviluppato anticorpi anti-dulaglutide.
Reazioni al sito di iniezione
Eventi avversi nel sito di iniezione sono stati riportati nell’1,9% dei pazienti trattati con dulaglutide.
Eventi avversi nel sito di iniezione potenzialmente immuno-mediati (ad esempio, eruzione cutanea,
eritema) sono stati riportati nello 0,7% dei pazienti e sono risultati generalmente lievi.
Interruzione (discontinuation) a causa di un evento avverso
Negli studi della durata di 26 settimane, l'incidenza di interruzione a causa di eventi avversi è stata del
2,6% (0,75 mg) e 6,1% (1,5 mg) per dulaglutide contro il 3,7% per il placebo. Attraverso l’intera
durata dello studio (fino a 104 settimane), l'incidenza di interruzione di dulaglutide a causa di eventi
avversi è stata del 5,1% (0,75 mg) e dell’8,4% (1,5 mg). Le reazioni avverse che più frequentemente
hanno portato alla sospensione di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg rispettivamente, sono state nausea
(1,0%, 1,9%), diarrea (0,5%, 0,6%) e vomito (0,4%, 0,6%), e sono state generalmente segnalate entro
le prime 4-6 settimane.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite
il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.12 Sovradosaggio
Gli effetti di sovradosaggio con dulaglutide osservati negli studi clinici hanno incluso disturbi
gastrointestinali e ipoglicemia. In caso di sovradosaggio, un appropriato trattamento di supporto deve
essere iniziato a seconda dei segni e sintomi clinici presentati dal paziente.
5.
PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: {non ancora assegnata}, codice ATC: {non ancora assegnato}.
Meccanismo d’azione
Dulaglutide è un agonista recettoriale a lunga durata d’azione del peptide glucagono simile 1
(glucagon like peptide 1, GLP 1). La molecola consiste di 2 catene identiche legate da ponti disolfuro,
ciascuna delle quali contiene una sequenza modificata di analogo del GLP1 umano legata
covalentemente da un piccolo peptide linker ad un frammeno (Fc) modificato della catena pesante
delle immunoglobuline umane G4 (IgG4). La porzione di analogo del GLP1 di dulaglutide ha
un’omologia di circa il 90 % con il GLP1 umano nativo (7-37). Il GLP-1 nativo ha un’emivita di 1,5-2
minuti a causa della degradazione da parte della DPP 4 e della clearance renale. Al contrario del GLP1
nativo, dulaglutide è resistente alla degradazione da parte della DPP 4, ed ha grandi dimensioni che ne
rallentano l’assorbimento e ne riducono la clearance renale. Questi aspetti ingegneristici portano ad
62
una formulazione solubile ed un’emivita prolungata di 4,7 giorni, che rendono la molecola adatta ad
una somministrazione sottocutanea una volta a settimana . Inoltre, la molecola di dulaglutide è stata
ingegnerizzata per prevenire la risposta immunitaria dipendente dal recettore Fcγ e per ridurne il
potenziale immunogenico.
Dulaglutide esercita diverse azioni anti-iperglicemiche del GLP 1. In presenza di concentrazioni
glicemiche elevate, dulaglutide aumenta l’AMP ciclico intracellulare (cAMP) nelle cellule beta
pancreatiche determinando rilascio di insulina. Dulaglutide sopprime la secrezione di glucagone, che è
noto essere inappropriatamente elevato nei pazienti con diabete di tipo 2. Concentrazioni più basse di
glucagone determinano una riduzione dell’output epatico di glucosio. Dulaglutide rallenta, inoltre, lo
svuotamento gastrico.
Effetti farmacodinamici
Dulaglutide migliora il controllo glicemico attraverso un effetto sostenuto di riduzione delle
concentrazioni glicemiche a digiuno, pre-pasto e postprandiali in pazienti con diabete di tipo 2 a
cominciare dalla prima somministrazione e con un effetto mantenuto durante tutto l’intervallo di
somministrazione una volta a settimana.
Uno studio farmacodinamico con dulaglutide ha dimostrato, in pazienti con diabete di tipo 2, un
ripristino della prima fase di secrezione insulinica ad un livello superiore a quello osservato in soggetti
sani trattati con placebo, ed un miglioramento della seconda fase di secrezione insulinica in risposta ad
un bolo endovenoso di glucosio. Nello stesso studio, una singola dose di 1,5 mg di dulaglutide ha
mostrato di aumentare la secrezione insulinica massimale dalle cellule β, e di stimolare la funzione
delle cellule β in soggetti con diabete mellito di tipo 2 rispetto al placebo.
In linea con il profilo farmacocinetico, dulaglutide ha un profilo farmacodinamico adatto ad una
somministrazione una volta a settimana (vedi sezione 5.2).
Efficacia e sicurezza clinica
Controllo glicemico
La sicurezza e l’efficacia di dulaglutide sono state valutate in sei studi clinici di Fase 3, randomizzati,
controllati, che hanno coinvolto 5,171 pazienti con diabete di tipo 2. Di questi, 958 avevano un’età ≥
65 anni, e tra questi ultimi 93 avevano un’età ≥ 75 anni. Gli studi hanno incluso 3,136 pazienti trattati
con dulaglutide, tra i quali 1,719 sono stati trattati con Trulicity 1,5 mg ogni settimana e 1,417 sono
stati trattati con Trulicity 0,75 mg ogni settimana. In tutti gli studi, dulaglutide ha determinato un
miglioramente clinicamente significativo del controllo glicemico, come misurato dall’emoglobina
glicosilata A1c (HbA1c).
Monoterapia
Dulaglutide è stata studiata in uno studio in monoterapia della durata di 52 settimane, controllato con
comparatore attivo, a confronto con metformina. Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg sono risultate superiori
alla metformina (1500-2000 mg/die) nella riduzione dell’HbA1c ed una proporzione
significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto un target di HbA1c < 7,0 % e ≤ 6,5 % con
Trulicity 1,5 mg e Trulicity 0,75 mg rispetto a metformina a 26 settimane.
Tabella 2: Risultati di uno studio in monoterapia della durata di 52 settimane, controllato con
comparatore attivo, con 2 dosi di dulaglutide confrontate con metformina.
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0% (%)
63
≤6,5% (%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=269)
Dulaglutide 0,75
mg
una volta a
settimana (n=270)
Metformina
1500-2000 mg/die
(n=268)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=269)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
settimana (n=270)
Metformina
1500-2000 mg/die
(n=268)
7,63
-0,78††
61,5#
46,0##
-1,61
-2,29
7,58
-0,71††
62,6#
40,0#
-1,46
-1,36#
7,60
-0,56
53,6
29,8
-1,34
-2,22
7,63
-0,70††
60,0#
42,3##
-1,56#
-1,93
7,58
-0,55†
53,2
34,7
-1,00
-1,09#
7,60
-0,51
48,3
28,3
-1,15
-2,20
† valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteciplicità, per la non-inferiorità; †† valore di p
ad una coda < 0,025, aggiustato per molteplicità, per la superiorità di dulaglutide rispetto a
metformina, valutata soltanto per l’HbA1c
#
p < 0,05, ## p < 0,001 gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con metformina
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con metformina è
stato, rispettivamente, di 0,62, 0,15, e 0,09 episodi/paziente/anno. Nessun caso di ipoglicemia severa è
stato osservato.
Terapia di associazione con metformina
La sicurezza e l’efficacia di dulaglutide è stata valutata in uno studio della durata di 104 settimane,
controllato con placebo e con comparatore attivo (sitagliptin 100 mg al giorno), in associazione a
metformina. Il trattamento con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg ha determinato una riduzione dell’HbA1c
superiore a sitagliptin a 52 settimane, accompagnata da una proporzione significativamente maggiore
di pazienti che hanno raggiunto i target di HbA1c < 7,0 % e ≤ 6,5 %. Questi effetti si sono mantenuti
fino al termine dello studio (104 settimane).
64
Tabella 3: Risultati di uno studio della durata di 104 settimane, controllato con placebo e con
comparatore attivo, con due dosi di dulaglutide confrontate con sitagliptin
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a settimana
(n=304)
Dulaglutide 0,75 mg
una volta a settimana
(n=302)
Placebo (n= 177)
Sitagliptin
100 mg una volta al
giorno (n=315)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a settimana
(n=304)
Dulaglutide 0,75 mg
una volta a settimana
(n=302)
Sitagliptin 100 mg
una volta al giorno
(n=315)
104 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a settimana
(n=304)
Dulaglutide 0,75 mg
una volta a settimana
(n=302)
Sitagliptin 100 mg
una volta al giorno
(n=315)
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(%)
(%)
<7,0 %(%)
≤6,5 %(%)
(mmol/L)
(kg)
8,12
-1,22‡‡,##
60,9**,##
46,7**,##
-2,38**,##
-3,18**,##
8,19
-1,01‡‡,##
55,2**,##
31,0**,##
-1,97**,##
-2,63**,##
8,10
0,03
21,0
12,5
-0,49
-1,47
8,09
-0,61
37,8
21,8
-0,97
-1,46
8,12
-1,10††
57,6##
41,7##
-2,38##
-3,03##
8,19
-0,87††
48,8##
29,0##
-1,63##
-2,60##
8,09
-0,39
33,0
19,2
-0,90
-1,53
8,12
-0,99††
54,3##
39,1##
-1,99##
-2,88##
8,19
-0,71††
44,8##
24,2##
-1,39##
-2,39
8,09
-0,32
31,1
14,1
-0,47
-1,75
††
valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteciplicità, , per superiorità di dulaglutide
rispetto a sitagliptin, valutata soltanto per l’HbA1c a 52 e 104 settimane
‡‡
valore di p ad una coda <0,001, aggiustato per molteciplicità, per superiorità di dulaglutide
rispetto a placebo, valutata soltanto per l’HbA1c
**
p < 0,001 gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con placebo
##
p < 0,001 gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con sitagliptin
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con sitagliptin è
stato, rispettivamente, di 0,19, 0,18, e 0,17 episodi/paziente/anno. Non sono stati osservati casi di
ipoglicemia severa con dulaglutide.
La sicurezza e l’efficacia di dulaglutide è stata valutata anche in uno studio della durata di 26
settimane, controllato con comparatore attivo (liraglutide 1,8 mg al giorno), entrambi in combinazione
con metformina. Il trattamento con Trulicity 1,5 mg ha determinato una riduzione simile dell’HbA1c
ed una simile proporzione di pazienti che raggiungono i target di HbA1c targets di < 7,0 % e ≤ 6,5 %
rispetto a liraglutide.
Tabella 4: Risultati di uno studio della durata di 26 settimane, controllato con comparatore attivo, con
una dose di dulaglutide confrontata con liraglutide
65
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0 %(%)
≤6,5 %(%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(Kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
-1,42‡
una volta a
8,06
68,3
54,6
-1,93
-2,90#
settimana (n=299)
Liraglutide+ 1,8 mg
-1,36
una volta al giorno
8,05
67,9
50,9
-1,90
-3,61
(n=300)
‡
valore di p ad una coda < 0,001, per la non inferiorità di dulaglutide a confronto con
liraglutide, valutata soltanto per l’HbA1c.
#
p < 0,05, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto a liraglutide.
+
I pazienti randomizzati a liraglutide hanno iniziato il trattamento con una dose di 0,6 mg/die.
Dopo la prima settimana, i pazienti sono andati incontro ad un aumento della dose a 1,2 mg/die e, poi,
alla seconda settimana, ad un aumento alla dose di 1,8 mg/die.
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con dulaglutide 1,5 mg è stato di 0,12
episodi/paziente/anno e con liraglutide di 0,29 episodi/paziente/anno. Non sono stati osservati casi di
ipoglicemia severa.
Terapia di associazione con metformina e sulfonilurea
In uno studio della durata di 78 settimane, controllato con comparatore attivo, dulaglutide è stata
confrontata con insulina glargine, entrambi in associazione a metformina e ad una sulfonilurea. A 52
settimane, Trulicity 1,5 mg ha dimostrato una riduzione superiore dell’HbA1c rispetto ad insulina
glargine che è stata mantenuta per 78 settimane; invece la riduzione dell’HbA1c con Trulicity 0,75 mg
è risultata non-inferiore ad insulina glargine. Con Trulicity 1,5 mg una percentuale significativamente
maggiore di pazienti ha raggiunto un target di HbA1c < 7,0 % o ≤ 6,5 % a 52 e 78 settimane rispetto
ad insulina glargine.
66
Tabella 5: Risultati di uno studio della durata di 78 settimane, controllato con comparatore attivo, con
due dosi di dulaglutide confrontate con insulina glargine
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=273)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
settimana (n=272)
Insulina glargine+
una volta al giorno
(n=262)
78 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
settimana (n=273)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
settimana (n=272)
Insulina glargine+
una volta al giorno
(n=262)
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(%)
(%)
<7,0% (%)
≤6,5% (%)
(mmol/L)
(kg)
8,18
-1,08††
53,2##
27,0##
-1,50
-1,87##
8,13
-0,76†
37,1
22,5#
-0,87##
-1,33##
8,10
-0,63
30,9
13,5
-1,76
1,44
8,18
-0,90††
49,0##
28,1##
-1,10#
-1,96##
8,13
-0,62†
34,1
22,1
-0,58##
-1,54##
8,10
-0,59
30,5
16,6
-1,58
1,28
† valore di p ad una coda <0.025, aggiustato per molteplicità, per la non inferiorità; †† valore di p
ad una coda <0,025, aggiustato per molteplicità, , per superiorità di dulaglutide rispetto ad insulina
glargine, valutata soltanto per l’HbA1c
#
p < 0,05, ## p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide confrontato con insulina glargine
+
Le dosi di Insulina glargine sono state titolate utilizzando un algoritmo con un target di glicemia a
digiuno < 5,6 mmol/L
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con insulina
glargine è stato, rispettivamente, di 1,67, 1,67, e 3,02 episodi/paziente/anno. Due casi di ipoglicemia
severa sono stati osservati con Trulicity 1,5mg e due casi con insulina glargine.
Terapia di associazione con metformina e pioglitazone
In uno studio controllato con placebo e comparatore attivo (exenatide due volte al giorno), entrambi in
combinazione con metformina e pioglitazone, Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg hanno dimostrato superiorità
nella riduzione dell’HbA1c rispetto a placebo ed exenatide, accompagnata da una percentuale
significativamente maggiore di pazienti che raggiungono i target di HbA1c < 7,0 % o ≤ 6,5 %.
67
Tabella 6: Risultati di uno studio della durata di 52 settimane controllato con comparatore attivo, con
due dosi di Trulicity a confronto con exenatide
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0% (%)
≤6,5% (%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,10
-1,51‡‡,††
78,2**,##
62,7**,##
-2,36**,##
-1,30**
settimana (n=279)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,05
-1,30‡‡/††
65,8**/##
53,2**/##
-1,90**/##
0,20 */##
settimana (n=280)
Placebo (n=141)
8,06
-0,46
42,9
24,4
-0,26
1,24
Exenatide+
10 mcg due volte
8,07
-0,99
52,3
38,0
-1,35
-1,07
al giorno
(n=276)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,10
-1,36††
70,8##
57,2##
-2,04##
-1,10
settimana (n=279)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,05
-1,07††
59,1#
48,3##
-1,58#
0,44#
settimana (n=280)
Exenatide+
10 mcg due volte
8,07
-0,80
49,2
34,6
-1,03
-0,80
al giorno (n=276)
††
valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteciplicità, , per la superiorità di dulaglutide
rispetto ad exenatide, valutata soltanto per l’HbA1c
‡‡
valore di p ad una coda <0,001, aggiustato per molteciplicità, per la superiorità di dulaglutide
rispetto al placebo, valutata soltanto per l’HbA1c
*
p < 0.05, **p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto a placebo
#
p < 0.05, ##p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto ad exenatide
+
La dose di Exenatide è stata di 5 mcg due volte al giorno per le prime 4 settimane e 10 mcg
due volte al giorno successvamente.
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg, e con exenatide due
volte al giorno è stato, rispettivamente, di 0,19, 0,14, e 0,75 episodi/paziente/anno. Non sono stati
osservati casi di ipoglicemia severa con Trulicity, mentre sono stati rilevati due casi di ipoglicemia
severa con exenatide due volte al giorno.
Terapia di associazione con insulina prandiale con o senza metformina
In questo studio, pazienti in trattamento con 1 o 2 iniezioni al giorno di insulina prima dell’ingresso
nello studio, hanno sospeso il loro regime insulinico pre-studio e sono stati randomizzati a dulaglutide
una volta a settimana o ad insulina glargine una volta al giorno, entrambi in associazione con insulina
prandiale Lispro 3 volte al giorno, con o senza metformina. A 26 settimane, sia Trulicity 1,5 mg che
0,75mg sono risultate superiori ad insulina glargine nel ridurre l’HbA1c e questo effetto è stato
mantenuto a 52 settimane. Una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto i target di HbA1c < 7,0
% o ≤ 6,5 % a 26 settimane e < 7,0 % a 52 settimane rispetto ad insulina glargine.
68
Tabella 7: Risultati di uno studio della durata di 52 settimane, controllato con comparatore attivo, con
due dosi di dulaglutide a confronto con insulina glargine
HbA1c al
basale
Variazione
media
dell’HbA1c
(%)
(%)
Pazienti che
raggiungono il target
di HbA1c
<7,0% (%)
≤6,5% (%)
Variazione
del FBG
Variazione
del peso
corporeo
(mmol/L)
(kg)
26 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,46
-1,64††
67,6#
48,0#
-0,27##
-0,87##
settimana (n=295)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,40
-1,59††
69,0#
43,0
0,22##
0,18##
settimana (n=293)
Insulin glargine+
una volta al giorno
8,53
-1,41
56,8
37,5
-1,58
2,33
(n=296)
52 settimane
Dulaglutide 1,5 mg
una volta a
8,46
-1,48††
58,5#
36,7
0,08##
-0,35##
settimana (n=295)
Dulaglutide 0,75
mg una volta a
8,40
-1,42††
56,3
34,7
0,41##
0,86##
settimana (n=293)
Insulin glargine+
una volta al giorno
8,53
-1,23
49,3
30,4
-1,01
2,89
(n=296)
††
valore di p ad una coda <0,025, aggiustato per molteplicità, , per superiorità di dulaglutide
rispetto ad insulina glargine, valutata soltanto per l’HbA1c
#
p < 0,05, ## p < 0,001, gruppo di trattamento con dulaglutide rispetto ad insulina glargine
+
Le dosi di Insulina glargine sono state aggiustate utilizzando un algoritmo con un target di
glicemia a digiuno < 5,6 mmol/L.
Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg ed 0,75 mg, e con insulina
glargine è stato, rispettivamente, di 31,06, 35,66, and 40,95 episodi/paziente/anno. Dieci pazienti
hanno riportato ipoglicemia severa con Trulicity 1,5 mg, sette con Trulicity 0,75 mg, e quindici con
insulina glargine.
Glicemia a digiuno
Il trattamento con dulaglutide ha determinato una significativa riduzione della glicemia a digiuno dal
basale. La maggior parte dell’effetto sulla glicemia a digiuno si verifica entro 2 settimane. Il
miglioramento della glicemia a digiuno è mantenuto per tutta la durata dello studio di maggiore durata
di 104 settimane.
Glicemia postprandiale
Il trattamento con dulaglutide ha mostrato riduzioni significative della glicemia postprandiale media
dal basale (variazioni dal basale all’endpoint primario da 1,95 mmol/L a 4,23 mmol/L).
Funzione delle cellulare beta
Studi clinici con dulaglutide hanno evidenziato un potenziamento della funzione delle cellulare beta,
come misurato dall’homeostasis model assessment (HOMA2-%B). La persistenza dell’effetto sulla
funzione beta-cellulare è stata mantenuta nel corsodello studio di maggiore durata di 104 settimane.
69
Peso corporeo
Trulicity 1,5 mg è risultato associato ad una riduzione sostenuta del peso corporeo lungo tutta la durata
degli studi (dal basale al momento di osservazione finale da 0,35 kg a -2,90 kg). Il range di variazione
del peso corporeo con Trulicity 0,75 mg è andato da 0,86 kg a -2,63 kg. La riduzione del peso
corporeo è stata osservata nei pazienti trattati con dulaglutide indipendentemente dalla presenza di
nausea, sebbene la riduzione sia stata numericamente più ampia nel gruppo con la nausea.
Esiti riferiti dal paziente (Patient reported outcomes)
Dulaglutide ha significativamente migliorato la soddisfazione totale al trattamento rispetto ad
exenatide due volte al giorno. Inoltre, è stata osservata una frequenza di percezione diiperglicemia e
diipoglicemia significativamente minore rispetto ad exenatide due volte al giorno.
Pressione arteriosa
L’effetto di dulaglutide sulla pressione arteriosa è stata valutata tramite il Monitoraggio ambulatoriale
della pressione arteriosa in uno studio su 755 pazienti con diabete di tipo 2. La terapia con dulaglutide
ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica (SBP) (differenza di 2,8 mmHg
rispetto al placebo) a 16 settimane. Non è stata osservata alcuna differenza nella pressione arteriosa
diastolica (DBP). Risultati simili sulla SBP e DBP sono stati dimostrati alla valutazione finale dello
studio a 26 settimane.
Valutazione cardiovascolare
In una meta-analisi degli studi di Fase 2 e 3, un totale di 51 pazienti (dulaglutide: 26 [N = 3,885]; tutti
i comparatori: 25 [N = 2,125]) hanno presentato almeno un evento cardiovasculare (CV) (morte per
cause CV, infarto miocardicononfatale, ictus nonfatale, oppure ospedalizzazione per angina instabile).
I risultati hanno evidenziato che non è presente un aumento del rischio CV con dulaglutide rispetto
alle terapie di controllo (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10]).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con
dulaglutide in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete mellito
di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
A seguito della somministrazione sottocutanea in pazienti con diabete di tipo 2, dulaglutide raggiunge
il picco di concentrazione plasmatica in 48 ore. Le esposizioni medie di picco (Cmax) e totale (AUC)
sono state di circa114 ng/ml e 14,000 ngh/ml, rispettivamente, dopo somministrazioni sottocutanee
multiple della dose di dulaglutide 1,5 mg in pazienti con diabete di tipo 2. Le concentrazioni
plasmatiche allo steady state sono state raggiunte tra 2 e 4 settimane di somministrazione una volta a
settimana di dulaglutide (1,5 mg). Leesposizioni dopo somministrazione sottocutanea di dosi singole
di dulaglutide (1,5 mg) nell’addome, coscia, o parte superiore del braccio sono risultate comparabili.
La biodisponibilità assoluta media di dulaglutide dopo somministrazione sottocutanea di una singola
dose di 1,5 mg e 0,75 mg è stata rispettivamente del 47 % e 65%.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione sottocutanea di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg
allo steady state in pazienti con diabete mellito di tipo 2 è stato rispettivamente di circa 19,2 L e 17,4
L.
Biotrasformazione
Si presume che Dulaglutide sia degradata nelle sue componenti amminoacidiche dalle vie generali di
catabolismo proteico.
Eliminazione
La clearance apparente media di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg allo steady state è stata di 0,073 L/h e
0,107 L/h con un’emivita di eliminazione di 4,5 e 4,7 giorni, rispettivamente.
70
Popolazioni speciali
Anziani (> 65 anni)
L’età non ha un effetto clinicamente rilevante sulle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di
dulaglutide.
Genere e razza
Il genere e la razza non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di
dulaglutide.
Peso corporeo o indice di massa corporea
Analisi farmacocinetiche hanno mostrato una relazione inversa statisticamente significativa tra il peso
corporeo o il body mass index (BMI) e l’esposizione a dulaglutide, sebbene non vi sia stato un impatto
clinicamente rilevante del peso o del BMI sul controllo glicemico.
Pazienti con compromissione renale
Le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide sono state valutate in uno studio di farmacologia clinica e
sono risultate generalmente simili tra i soggetti sani e i pazienti con compromissione della funzione
renale da lieve a severa (CrCl < 30 ml/min), inclusa la malattia renale in fase terminale (che richiede
dialisi). Negli studi clinici, il profilo di sicurezza di dulaglutide in pazienti con compromissione renale
moderata è stato simile alla popolazione T2DM generale. Questi studi non hanno incluso pazienti con
compromissione renale severa o in fase terminale.
Pazienti con compromissione epatica
Le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide sono state valutate in uno studio di farmacologia clinica,
in cui soggetti con compromissione epatica hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa
dell’esposizione a dulaglutide fino al 30 % e al 33 % della Cmax e AUC, rispettivamente, rispetto ai
soggetti di controllo sani. È stato osservato in generale un aumento della tmax di dulaglutide con
l’aumentare della compromissione epatica. Tuttavia, nessun trend nell’esposizione a dulaglutide è
stata osservata in relazione al grado di compromissione epatica. Questi effetti non sono stati
considerati clinicamente rilevanti.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi che abbiano caratterizzato le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide in
pazienti pediatrici.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology o tossicità a dosi ripetute.
In uno studio di carcinogenicità in topi transgenici della durata di 6 mesi, non è stata osservata alcuna
risposta cancerogena. In uno studio di carcinogenicità in ratti della durata di 2 anni, ad un livello di
esposizione ≥ 7 volte l’esposizione clinica nell’uomo dopo l’assunzione di dulaglutide 1,5 mg una
volta a settimana, dulaglutide ha provocato un aumento statisticamente significativo, dose-correlato,
dell’incidenza di tumori tiroidei a cellule C (adenomi e carcinomi combinati). La rilevanza clinica di
questi dati è attualmente sconosciuta.
Durante gli studi di fertilità, una riduzione del numero dei corpi lutei ed un prolungamento del ciclo
estrale è stato osservato ad un livello di dosaggio associato a ridotto introito di cibo e incremento di
peso corporeo in animali in età fertile; tuttavia, non è stato osservato nessun effetto su indici di fertilità
e concepimento o di sviluppo embrionale. Negli studi di tossicologia riproduttiva, sono stati rilevati
effetti sullo scheletro ed una riduzione della crescita fetale in ratti e conigli ad esposizioni di
dulaglutide da 11- a 44-volte più alte di quelle ottenute con le dosi proposte per l’uso clinico, senza
che sia stata osservata alcuna malformazione fetale. Il trattamento di ratti durante la gravidanza e
l’allattamento ha provocato deficit di memoria nei nati di sesso femminile ad esposizione 16-volte
maggiori di quelle ottenute con le dosi proposte per l’uso clinico.
71
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Citrato di sodio
Acido cidrico, anidro
Mannitolo
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
Non essendo stati eseguiti di studi di compatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con
altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2anni .
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Durante l’uso: Trulicity può essere conservato non refrigerato fino a 14 giorni ad una temperatura non
superiore a 30°C
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Siringa di vetro (tipo I)
Ogni siringa pre riempita contiene 0,5 ml di soluzione.
Confezioni da 4 siringhe preriempite e confezioni multiple da 12 (3 confezioni da 4) siringhe pre
riempite. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
Istruzioni per l’impiego
La siringa pre riempita è solo per un unico utilizzo.
Le istruzioni per l’utilizzo della siringa, incluse nel foglio illustrativo, devono essere attentamente
seguite
Trulicity non deve essere utilizzato se si osservano particelle o se la soluzione appare torbida e/o
colorata.
Trulicity non deve essere utilizzato se è stato congelato.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, The Netherlands.
72
8.
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/009
EU/1/14/956/010
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione:
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
73
ALLEGATO II
A.
PRODUTTORE(I) DEL(I) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL
RILASCIO DEI LOTTI
B.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO
C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO
SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE
74
A.
PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI
RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI
Nomi e indirizzi dei produttori del principio attivo biologico
Eli Lilly S.A.
Dunderrow
Kinsale
Co. Cork
Ireland
Nomi e indirizzi dei produttori responsabili del rilascio dei lotti
Eli Lilly Italia S.p.A.
Via Gramsci 731/733
50019, Sesto Fiorentino
Firenze (FI)
Italy
B.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
C.
ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE
IN COMMERCIO
•
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve sottomettere il primo PSUR per
questo farmaco entro 6 mesi dall’autorizzazione. Successivamente, il titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio deve fornire gli PSUR per questo medicinale conformemente ai
requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui
all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali
europei.
D.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED
EFFICACE DEL MEDICINALE
Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di
farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2
dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del
RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del
ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di
farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
75
Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.
76
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
77
A - ETICHETTATURA
78
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
SCATOLA ESTERNA - PENNA PRERIEMPITA -
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
dulaglutide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ciascuna penna preriempita contiene 0,75 mg di dulaglutide in 0,5 ml di soluzione
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: Citrato di sodio; acido citrico, anidro; mannitolo; polisorbato 80; acqua per preparazioni
iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile
2 penne preriempite contenenti 0,5 ml di soluzione
4 penne preriempite contenenti 0,5 ml di soluzione
5.
MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per monosomministrazione.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Una volta alla settimana.
Per aiutarLa a ricordare, segni il giorno della settimana in cui vuole utilizzare il farmaco.
Lun
Mart
Merc
Giov
Ven
Sab
Dom
Merc
Giov
Ven
Sab
Dom
Settimana 1
Settimana 2
Lun
Mart
Settimana 1
Settimana 2
Settimana 3
Settimana 4
Uso sottocutaneo.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
79
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten
The Netherlands.
12.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/001 2 penne preriempite
EU/1/14/956/002 4 penne preriempite
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
TRULICITY 0,75 mg
80
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
ASTUCCIO (privo di blu-box) componente di confezione multipla – PENNA PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
dulaglutide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEL(I) PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ciascuna penna preriempita contiene 0,75 mg di dulaglutide in 0,5 ml di soluzione
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: Citrato di sodio; acido citrico, anidro; mannitolo; polisorbato 80; acqua per preparazioni
iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile
Confezione multipla: 4 penne preriempite contenenti 0,5ml di soluzione. I componenti di una
confezione multipla non possono essere venduti separatamente.
5.
MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per monosomministrazione.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Una volta alla settimana.
Per aiutarLa a ricordare, segni il giorno della settimana in cui vuole utilizzare il farmaco.
Lun
Mart
Merc
Giov
Ven
Sab
Dom
Merc
Giov
Ven
Sab
Dom
Settimana 1
Settimana 2
Lun
Mart
Settimana 1
Settimana 2
Settimana 3
Settimana 4
Uso sottocutaneo.
81
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata vista dei bambini.
7.
ALTRA AVVERTENZE(A) SPECIALE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten
The Netherlands.
12.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/003
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
82
TRULICITY 0.75 mg
83
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CONFEZIONAMENTO ESTERNO (con blu-box) confezione multipla – PENNA
PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
dulaglutide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEL(I) PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ciascuna penna preriempita contiene 0,75 mg di dulaglutide in 0,5 ml di soluzione
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: Citrato di sodio; acido citrico, anidro; mannitolo; polisorbato 80; acqua per preparazioni
iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile
Confezione multipla: 12 (3 confezioni da 4) penne preriempite contenenti 0,5ml di soluzione.
5.
MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per monosomministrazione.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Una volta alla settimana.
Uso sottocutaneo.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA AVVERTENZE(A) SPECIALE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
84
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten
The Netherlands.
12.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/003
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
TRULICITY 0,75 mg
85
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
SCATOLA ESTERNA - PENNA PRERIEMPITA -
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
dulaglutide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ciascuna penna preriempita contiene 1,5 mg di dulaglutide in 0,5 ml di soluzione
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: Citrato di sodio; acido citrico, anidro; mannitolo; polisorbato 80; acqua per preparazioni
iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile
2 penne preriempite contenenti 0,5 ml di soluzione
4 penne preriempite contenenti 0,5 ml di soluzione
5.
MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per monosomministrazione.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Una volta alla settimana.
Per aiutarLa a ricordare, segni il giorno della settimana in cui vuole utilizzare il farmaco.
Lun
Mart
Merc
Giov
Ven
Sab
Dom
Merc
Giov
Ven
Sab
Dom
Settimana 1
Settimana 2
Lun
Mart
Settimana 1
Settimana 2
Settimana 3
Settimana 4
Uso sottocutaneo
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
86
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten
The Netherlands.
12.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/006 2 penne preriempite
EU/1/14/956/007 4 penne preriempite
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
TRULICITY 1,5 mg
87
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CONFEZIONAMENTO ESTERNO (privo di blu-box) confezione multipla – PENNA
PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
dulaglutide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEL(I) PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ciascuna penna preriempita contiene 1,5 mg di dulaglutide in 0,5 ml di soluzione
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: Citrato di sodio; acido citrico, anidro; mannitolo; polisorbato 80; acqua per preparazioni
iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile
Confezione multipla: 4 penne preriempite contenenti 0,5ml di soluzione. I componenti di una
confezione multipla non possono essere venduti separatamente.
5.
METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION
Solo per monosomministrazione.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Una volta alla settimana.
Per aiutarLa a ricordare, segni il giorno della settimana in cui vuole utilizzare il farmaco.
Lun
Mart
Merc
Giov
Ven
Sab
Dom
Merc
Giov
Ven
Sab
Dom
Settimana 1
Settimana 2
Lun
Mart
Settimana 1
Settimana 2
Settimana 3
Settimana 4
Uso sottocutaneo
88
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA AVVERTENZE(A) SPECIALE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten
The Netherlands.
12.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/008
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
TRULICITY 1,5 mg
89
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CONFEZIONAMENTO ESTERNO (con blu-box) confezione multipla – PENNA
PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
dulaglutide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEL(I) PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ciascuna penna preriempita contiene 1,5 mg di dulaglutide in 0,5 ml di soluzione
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: Citrato di sodio; acido citrico, anidro; mannitolo; polisorbato 80; acqua per preparazioni
iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile
Confezione multipla: 12 (3 confezioni da 4) penne preriempite contenenti 0,5ml di soluzione.
5.
MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per monosomministrazione.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Una volta alla settimana.
Uso sottocutaneo.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
7.
ALTRA AVVERTENZE(A) SPECIALE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
90
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten
The Netherlands.
12.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/008
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
TRULICITY 1,5 mg
91
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
SCATOLA ESTERNA - SIRINGA PRERIEMPITA -
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
dulaglutide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ciascuna siringa preriempita contiene 0,75 mg di dulaglutide in 0,5 ml di soluzione
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: Citrato di sodio; acido citrico, anidro; mannitolo; polisorbato 80; acqua per preparazioni
iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile
4 siringhe preriempite contenenti 0,5 ml di soluzione
5.
MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per monosomministrazione.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Una volta alla settimana.
Per aiutarLa a ricordare, segni il giorno della settimana in cui vuole utilizzare il farmaco.
Lun
Mart
Merc
Giov
Ven
Sab
Dom
Settimana 1
Settimana 2
Settimana 3
Settimana 4
Uso sottocutaneo.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA AVVERTENZA SPECIALE, SE NECESSARIO
92
Se al momento del primo impiego la chiusura appare rotta, contattare il farmacista.
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten
The Netherlands.
12.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/004
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
TRULICITY 0,75 mg
93
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
ASTUCCIO (privo di blu-box) componente di confezione multipla – SIRINGA PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
dulaglutide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEL(I) PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ciascuna siringa preriempita contiene 1,5 mg di dulaglutide in 0,5 ml di soluzione
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: Citrato di sodio; acido citrico, anidro; mannitolo; polisorbato 80; acqua per preparazioni
iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile
Confezione multipla: 4 siringhe preriempite contenenti 0,5ml di soluzione. I componenti di una
confezione multipla non possono essere venduti separatamente.
5.
MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per monosomministrazione.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Una volta alla settimana.
Per aiutarLa a ricordare, segni il giorno della settimana in cui vuole utilizzare il farmaco.
Lun
Mart
Merc
Giov
Settimana 1
Settimana 2
Settimana 3
Settimana 4
Uso sottocutaneo.
94
Ven
Sab
Dom
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA AVVERTENZE(A) SPECIALE(I), SE NECESSARIO
Se al momento del primo impiego la chiusura appare rotta, contattare il farmacista
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten
The Netherlands.
12.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/005
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
95
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
TRULICITY 0,75 mg
96
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CONFEZIONAMENTO ESTERNO (con blu-box) confezione multipla – SIRINGA
PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
dulaglutide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEL(I) PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ciascuna penna preriempita contiene 0,75 mg di dulaglutide in 0,5 ml di soluzione
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: Citrato di sodio; acido citrico, anidro; mannitolo; polisorbato 80; acqua per preparazioni
iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile
Confezione multipla: 12 (3 confezioni da 4) penne preriempite contenenti 0,5ml di soluzione.
5.
MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per monosomministrazione.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Una volta alla settimana.
Uso sottocutaneo.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA AVVERTENZE(A) SPECIALE(I), SE NECESSARIO
Se al momento del primo impiego la chiusura appare rotta, contattare il farmacista
97
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten
The Netherlands.
12.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/005
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
TRULICITY 0,75 mg
98
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
SCATOLA ESTERNA - SIRINGA PRERIEMPITA -
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
dulaglutide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ciascuna siringa preriempita contiene 1,5 mg di dulaglutide in 0,5 ml di soluzione
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: Citrato di sodio; acido citrico, anidro; mannitolo; polisorbato 80; acqua per preparazioni
iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile
4 siringhe preriempite contenenti 0,5 ml di soluzione
5.
MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per monosomministrazione.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Una volta alla settimana.
Uso sottocutaneo.
Per aiutarLa a ricordare, segni il giorno della settimana in cui vuole utilizzare il farmaco.
Lun
Mart
Merc
Giov
Ven
Sab
Dom
Settimana 1
Settimana 2
Settimana 3
Settimana 4
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA AVVERTENZA SPECIALE, SE NECESSARIO
Se al momento del primo impiego la chiusura appare rotta, contattare il farmacista.
99
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten
The Netherlands.
12.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/009
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
TRULICITY 1,5 mg
100
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CONFEZIONAMENTO ESTERNO (privo di blu-box) confezione multipla – SIRINGA
PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
dulaglutide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEL(I) PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ciascuna penna preriempita contiene 1,5 mg di dulaglutide in 0,5 ml di soluzione
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: Citrato di sodio; acido citrico, anidro; mannitolo; polisorbato 80; acqua per preparazioni
iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile
Confezione multipla: 4 penne preriempite contenenti 0,5ml di soluzione. I componenti di una
confezione multipla non possono essere venduti separatamente.
5.
METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION
Solo per monosomministrazione.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Una volta alla settimana.
Per aiutarLa a ricordare, segni il giorno della settimana in cui vuole utilizzare il farmaco.
Lun
Mart
Merc
Giov
Ven
Sab
Dom
Settimana 1
Settimana 2
Settimana 3
Settimana 4
Uso sottocutaneo.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA AVVERTENZE(A) SPECIALE(I), SE NECESSARIO
101
Se al momento del primo impiego la chiusura appare rotta, contattare il farmacista.
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten
The Netherlands.
12.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/010
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
TRULICITY 1,5 mg
102
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CONFEZIONAMENTO ESTERNO (con blu-box) confezione multipla – SIRINGA
PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
dulaglutide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEL(I) PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Ciascuna penna preriempita contiene 1,5 mg di dulaglutide in 0,5 ml di soluzione
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: Citrato di sodio; acido citrico, anidro; mannitolo; polisorbato 80; acqua per preparazioni
iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile
Confezione multipla: 12 (3 confezioni da 4) penne preriempite contenenti 0,5ml di soluzione.
5.
MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per monosomministrazione.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Una volta alla settimana.
Uso sottocutaneo.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA AVVERTENZE(A) SPECIALE(I), SE NECESSARIO
Se al momento del primo impiego la chiusura appare rotta, contattare il farmacista.
103
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten
The Netherlands.
12.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/14/956/010
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
TRULICITY 0,75 mg
104
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SULLE UNITA’ DEL CONFEZIONAMENTO
PRIMARO DI PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA PENNA PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
dulaglutide
Uso sottocutaneo
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Una volta alla settimana
3.
DATA DI SCADENZA
Scad
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO PER PESO, PER VOLUME O PER UNITA’
0,5 ml.
6.
ALTRO
105
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SULLE UNITA’ DEL CONFEZIONAMENTO
PRIMARO DI PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA PENNA PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
dulaglutide
Uso sottocutaneo
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Una volta alla settimana
3.
DATA DI SCADENZA
Scad
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO PER PESO, PER VOLUME O PER UNITA’
0,5 ml.
6.
ALTRO
106
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SULLE UNITA’ DEL CONFEZIONAMENTO
PRIMARO DI PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA SIRINGA PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile
dulaglutide
SC
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Una volta alla settimana
3.
DATA DI SCADENZA
Scad
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO PER PESO, PER VOLUME O PER UNITA’
0,5 ml.
6.
ALTRO
107
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SULLE UNITA’ DEL CONFEZIONAMENTO
PRIMARO DI PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA SIRINGA PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile
dulaglutide
SC
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Una volta alla settimana
3.
DATA DI SCADENZA
Scad
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO PER PESO, PER VOLUME O PER UNITA’
0,5 ml.
6.
ALTRO
108
B - FOGLIO ILLUSTRATIVO
109
Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
dulaglutide
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di
nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato
riscontrato durante l’assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le
informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati.
Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti
informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico o al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Che cos’è Trulicity e a cosa serve
Cosa deve sapere prima di usare Trulicity
Come usare Trulicity
Possibili effetti indesiderati
Come conservare Trulicity
Contenuto della confezione e altre informazioni
Che cos’è Trulicity e a cosa serve
Trulicity contiene un principio attivo chiamato dulaglutide ed è usato per abbassare lo zucchero nel
sangue (glucosio) in adulti con diabete mellito di tipo 2.
Il diabete di tipo 2 è una malattia in cui l'organismo non produce abbastanza insulina, e l'insulina che il
corpo produce non funziona come dovrebbe. Il corpo può anche produrre troppo zucchero.
Quando questo accade, lo zucchero (glucosio) si accumula nel sangue.
Trulicity viene utilizzato:
da solo se il Suo livello di zucchero nel sangue non è adeguatamente controllato con la dieta e
l'esercizio fisico da soli, e non può prendere la metformina (un altro farmaco per il diabete).
o con altri medicinali per il diabete quando questi non sono sufficienti a controllare i Suoi
livelli di zucchero nel sangue. Questi altri farmaci possono essere medicinali assunti per via
orale e/o insulina somministrata per iniezione al momento dei pasti.
E 'importante continuare a seguire i consigli del Suo medico, farmacista o infermiere sulla dieta e
sull’esercizio fisico.
2.
Cosa deve sapere prima di usare Trulicity
Non usi Trulicity
Se è allergico a dulaglutide o uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati
al paragrafo 6).
Avvertenze e precauzioni
110
Si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere prima di usare Trulicity se:
È affetto da diabete di tipo 1 (il tipo che di solito inizia quando si è giovani e il Suo corpo non
produce affatto insulina) in quanto questo medicinale può non essere adatto per Lei.
presenta chetoacidosi diabetica (una complicanza del diabete che si verifica quando l'organismo
non è in grado di abbassare il glucosio, perché non c'è abbastanza insulina). I segni
comprendono una rapida perdita di peso, nausea o vomito, un odore dolce del respiro, un gusto
dolce o metallico in bocca, o un odore diverso dell’ urina o del sudore.
Ha gravi problemi di digestione del cibo o residui di cibo permangono nello stomaco più a
lungo del normale (inclusa la gastroparesi).
Ha mai avuto pancreatite (infiammazione del pancreas), che provoca un forte dolore allo
stomaco e schiena che non va via.
- Sta assumendo una sulfonilurea o insulina per il diabete, in quanto può verificarsi un basso
livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia). Il medico può ritenere necessario modificare la
dose di questi altri medicinali per ridurre questo rischio.
Uso nei bambini e negli adolescenti
Trulicity non è raccomandato nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età poiché non è stato
studiato in questi pazienti.
Altri medicinali e Trulicity
Informi il medico, il farmacista o l'infermiere se sta utilizzando, ha recentemente utilizzato o potrebbe
utilizzare qualsiasi altro medicinale.
In particolare informi il medico:
*
Se sta utilizzando altri medicinali che riducono la quantità di zucchero nel sangue, come
l'insulina o un medicinale contenente sulfonilurea. Il medico può decidere di ridurre la dose di
questi altri medicinali per impedire di ottenere bassi livelli di zucchero nel sangue
(ipoglicemia). Chiedete al medico, farmacista o infermiere se non siete sicuri di sapere cosa
contengono gli altri medicinali.
Gravidanza e allattamento
Non è noto se dulaglutide potrebbe danneggiare il nascituro. Le donne che potrebbero intraprendere
una gravidanza devono usare metodi contraccettivi durante il trattamento con dulagutide. Informi il
medico se è già in corso una gravidanza, se pensa di essere incinta o sta pianificando di avere un
bambino, poichè Trulicity non deve essere usato durante la gravidanza. Parli con il medico circa il
modo migliore per controllare il livello di zucchero nel sangue durante la gravidanza.
Parli con il medico se desidera allattare al seno o sta allattando al seno prima di prendere questo
medicinale. Non usare Trulicity se si sta allattando al seno. Non è noto se dulaglutide passi nel latte
materno.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Se utilizza Trulicity in combinazione con una sulfonilurea o insulina, può verificarsi un basso livello
di zucchero nel sangue (ipoglicemia) che può ridurre la capacità di concentrazione. Si prega di tenere
questo in mente in tutte le situazioni in cui potrebbe mettere se stesso e gli altri a rischio (ad esempio
alla guida di un'auto o di utilizzo di macchinari).
3.
Come usare Trulicity
Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha
dubbi su come usare questo medicinale consulti il medico o il farmacista.
Quando viene utilizzato da solo, la dose raccomandata è di 0,75 mg una volta alla settimana.
111
Quando viene utilizzato con altri farmaci per il diabete, la dose raccomandata è di 1,5 mg una volta
alla settimana. In certe circostanze, ad esempio se ha 75 anni o più , il medico può raccomandare una
dose iniziale di 0,75 mg una volta alla settimana.
Ogni penna contiene una dose settimanale di Trulicity (0,75 mg o 1,5 mg). Ogni penna è solo per un
unico utilizzo.
Può assumere Trulicity in qualsiasi momento della giornata, con o senza pasti Il farmaco deve essere
assunto lo stesso giorno ogni settimana, se può. Per aiutarla a ricordare, potrebbe desiderare di
spuntare il giorno della settimana in cui si inietta la prima dose sulla tabella che è nella confezione del
medicinale, oppure su un calendario.
Trulicity viene iniettato sotto la pelle (iniezione sottocutanea) della zona dello stomaco (addome) o
nella parte superiore della gamba (coscia). Se l'iniezione viene praticata da qualcun altro, possono
iniettare nella parte superiore del braccio.
Se si desidera farlo, è possibile utilizzare la stessa zona del corpo ogni settimana. Ma si deve essere
sicuri di scegliere un diverso sito di iniezione all'interno di tale area.
E 'importante che controlli i livelli di glucosio nel sangue come da istruzioni del medico, farmacista o
infermiere se sta assumendo Trulicity con una sulfonilurea o insulina ai pasti.
Legga le "Istruzioni per l'uso" per la penna con attenzione prima di utilizzare Trulicity.
Se usa più Trulicity di quanto deve
Se ha iniettato una dose di Trulicity più alta del previsto, deve parlare con il medico immediatamente.
Troppo Trulicity può rendere il livello di zucchero nel sangue troppo basso (ipoglicemia) e può darLe
nausea o vomito.
Se dimentica di usare Trulicity
Se dimentica di iniettarsi una dose, e se ci sono almeno 3 giorni prima che debba iniettarsi la dose
successiva, allora inietti la dose non appena possibile. Inietti la dose successiva il giorno regolarmente
programmato.
Se ci sono meno di 3 giorni prima che debba iniettarsi la dose successiva salti la dose e si inietti la
prossima dose il giorno regolarmente programmato.
Non utilizzi una dose doppia per compensare la dose dimenticata.
È inoltre possibile modificare il giorno della settimana in cui si inietta Trulicity se necessario, purchè
siano passati almeno 3 giorni dall'ultima dose di Trulicity.
Se interrompe il trattamento con Trulicity
Non interrompa Trulicity senza consultare un medico. Se interrompe il trattamento con Trulicity, i
livelli di zucchero nel sangue possono aumentare.
Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o
all'infermiere.
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo farmaco può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li
manifestino.
Effetti indesiderati molto comuni con dulaglutide che possono interessare più di 1 su 10 persone che
utilizzano questo farmaco sono:
112
Nausea (sensazione di malessere)
Vomito (stare male)
Diarrea
Dolore addominale (allo stomaco).
Questi effetti collaterali di solito non sono gravi. Essi sono più comuni alla prima assunzione di
dulaglutide ma diminuiscono nel tempo nella maggior parte dei pazienti.
L’ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue) è molto comune quando dulaglutide viene
utilizzato con medicinali che contengono metformina, una sulfonilurea e/o insulina. Se sta assumendo
una sulfonilurea o insulina ai pasti, può essere necessario abbassare la dose mentre utilizza
dulaglutide.
L'ipoglicemia è comune (può interessare fino a 1 su 10 persone che utilizzano questo medicinale)
quando dulaglutide viene usato da solo o con metformina e pioglitazone insieme.
I sintomi di un basso livello si zucchero nel sangue possono includere mal di testa, sonnolenza,
debolezza, vertigini, sensazione di fame, confusione, irritabilità, tachicardia e sudorazione. Il medico
dovrebbe dirle come trattare un basso livello di zucchero nel sangue.
Altri effetti collaterali comuni:
Minor sensazione di fame (diminuzione dell'appetito)
Indigestione
Stipsi
Emissione di gas dal retto (flatulenza)
Gonfiore di stomaco
Malattia da reflusso gastroesofageo - una malattia causata dal passaggio di acido dallo
stomaco alla bocca
Eruttazione
Sensazione di stanchezza
Aumento della frequenza cardiaca
Rallentamento della conduzione elettrica nel cuore
Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 su 100 persone che utilizzano questo
medicinale):
Reazioni al sito di iniezione (ad esempio eruzione cutanea o arrossamento)
Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a 1 su 1.000 persone che utilizzano questo
medicinale):
Infiammazione del pancreas (pancreatite acuta)
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga
al medico o al farmacista o all’infermiere.
Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di
segnalazione riportato nell’Appendice V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a
fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
5.
Come conservare Trulicity
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione e sull'etichetta
della penna dopo “Scad”.
La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.
113
Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Trulicity può essere tolta dal frigorifero fino a 14 giorni ad una temperatura non superiore a 30°C.
Non usi questo medicinale se nota che la penna è danneggiata, o la medicina è torbida, scolorita o se
osserva particelle all’interno.
Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Trulicity
Il principio attivo è dulaglutide.
Trulicity 0.75 mg: Ogni penna preriempita contiene 0,75 mg di dulaglutide in 0,5 ml di
soluzione.
Trulicity 1,5 mg: Ogni penna preriempita contiene 1,5 mg di dulaglutide in 0.5 ml di soluzione.
Gli eccipienti sono citrato di sodio, acido citrico, anidro, mannitolo, polisorbato 80 e acqua per
preparazioni iniettabili
Descrizione dell’aspetto di Trulicity e contenuto della confezione
Trulicity è una soluzione iniettabile (per iniezione) limpida, incolore, in una penna preriempita.
Ogni penna preriempita contiene 0,5 ml di soluzione.
La penna preriempita è solo per un unico utilizzo.
Confezioni da 2, 4 o confezioni multiple da 12 (3 confezioni da 4) penne preriempite. E’ possibile che
non tutte le confezioni siano commercializzate nel Suo Paese.
Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Paesi Bassi.
Produttore
Eli Lilly Italia SpA, Via Gramsci 731/733, 50019, Sesto Fiorentino, Firenze (FI), Italia.
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare
dell'autorizzazione all’immissione in commercio:
Belgique/België/Belgien
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Lietuva
Eli Lilly Holdings Limited atstovybė
Tel. +370 (5) 2649600
България
ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България
тел. + 359 2 491 41 40
Luxembourg/Luxemburg
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Česká republika
ELI LILLY ČR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Magyarország
Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Danmark
Eli Lilly Danmark A/S
Tlf: +45 45 26 60 00
Malta
Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
114
Deutschland
Lilly Deutschland GmbH
Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Nederland
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Eesti
Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal
Tel: +372 6 817 280
Norge
Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Ελλάδα
ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600
Österreich
Eli Lilly Ges.m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
España
Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Polska
Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 440 33 00
France
Lilly France SAS
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
Portugal
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351-21-4126600
Hrvatska
Eli Lilly Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 2350 999
România
Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija
Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ísland
Icepharma hf.
Sími + 354 540 8000
Slovenská republika
Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia
Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland
Oy Eli Lilly Finland Ab
Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
Κύπρος
Phadisco Ltd
Τηλ: +357 22 715000
Sverige
Eli Lilly Sweden AB
Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija
Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība Latvijā
Tel: +371 67364000
United Kingdom
Eli Lilly and Company Limited
Tel: + 44-(0) 1256 315000
Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il
Altre fonti d’informazioni
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.
115
Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
dulaglutide
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di
nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato
riscontrato durante l’assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le
informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati.
Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti
informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico o al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Che cos’è Trulicity e a cosa serve
Cosa deve sapere prima di usare Trulicity
Come usare Trulicity
Possibili effetti indesiderati
Come conservare Trulicity
Contenuto della confezione e altre informazioni
Che cos’è Trulicity e a cosa serve
Trulicity contiene un principio attivo chiamato dulaglutide ed è usato per abbassare lo zucchero nel
sangue (glucosio) in adulti con diabete mellito di tipo 2.
Il diabete di tipo 2 è una malattia in cui l'organismo non produce abbastanza insulina, e l'insulina che il
corpo produce non funziona come dovrebbe. Il corpo può anche produrre troppo zucchero.
Quando questo accade, lo zucchero (glucosio) si accumula nel sangue.
Trulicity viene utilizzato:
da solo se il Suo livello di zucchero nel sangue non è adeguatamente controllato con la dieta e
l'esercizio fisico da soli, e non può prendere la metformina (un altro farmaco per il diabete).
o con altri medicinali per il diabete quando questi non sono sufficienti a controllare i Suoi
livelli di zucchero nel sangue. Questi altri farmaci possono essere medicinali assunti per via
orale e/o insulina somministrata per iniezione al momento dei pasti.
E 'importante continuare a seguire i consigli del Suo medico, farmacista o infermiere sulla dieta e
sull’esercizio fisico.
2.
Cosa deve sapere prima di usare Trulicity
Non usi Trulicity
Se è allergico a dulaglutide o uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati
al paragrafo 6).
Avvertenze e precauzioni
116
Si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere prima di usare Trulicity se:
È affetto da diabete di tipo 1 (il tipo che di solito inizia quando si è giovani e il Suo corpo non
produce affatto insulina) in quanto questo medicinale può non essere adatto per Lei.
presenta chetoacidosi diabetica (una complicanza del diabete che si verifica quando l'organismo
non è in grado di abbassare il glucosio, perché non c'è abbastanza insulina). I segni
comprendono una rapida perdita di peso, nausea o vomito, un odore dolce del respiro, un gusto
dolce o metallico in bocca, o un odore diverso dell’ urina o del sudore.
Ha gravi problemi di digestione del cibo o residui di cibo permangono nello stomaco più a
lungo del normale (inclusa la gastroparesi).
Ha mai avuto pancreatite (infiammazione del pancreas), che provoca un forte dolore allo
stomaco e schiena che non va via.
- Sta assumendo una sulfonilurea o insulina per il diabete, in quanto può verificarsi un basso
livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia). Il medico può ritenere necessario modificare la
dose di questi altri medicinali per ridurre questo rischio.
Uso nei bambini e negli adolescenti
Trulicity non è raccomandato nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età poiché non è stato
studiato in questi pazienti.
Altri medicinali e Trulicity
Informi il medico, il farmacista o l'infermiere se sta utilizzando, ha recentemente utilizzato o potrebbe
utilizzare qualsiasi altro medicinale.
In particolare informi il medico:
*
Se sta utilizzando altri medicinali che riducono la quantità di zucchero nel sangue, come
l'insulina o un medicinale contenente sulfonilurea. Il medico può decidere di ridurre la dose di
questi altri medicinali per impedire di ottenere bassi livelli di zucchero nel sangue
(ipoglicemia). Chiedete al medico, farmacista o infermiere se non siete sicuri di sapere cosa
contengono gli altri medicinali.
Gravidanza e allattamento
Non è noto se dulaglutide potrebbe danneggiare il nascituro. Le donne che potrebbero intraprendere
una gravidanza devono usare metodi contraccettivi durante il trattamento con dulagutide. Informi il
medico se è già in corso una gravidanza, se pensa di essere incinta o sta pianificando di avere un
bambino, poichè Trulicity non deve essere usato durante la gravidanza. Parli con il medico circa il
modo migliore per controllare il livello di zucchero nel sangue durante la gravidanza.
Parli con il medico se desidera allattare al seno o sta allattando al seno prima di prendere questo
medicinale. Non usare Trulicity se si sta allattando al seno. Non è noto se dulaglutide passi nel latte
materno.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Se utilizza Trulicity in combinazione con una sulfonilurea o insulina, può verificarsi un basso livello
di zucchero nel sangue (ipoglicemia) che può ridurre la capacità di concentrazione. Si prega di tenere
questo in mente in tutte le situazioni in cui potrebbe mettere se stesso e gli altri a rischio (ad esempio
alla guida di un'auto o di utilizzo di macchinari).
3.
Come usare Trulicity
Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha
dubbi su come usare questo medicinale consulti il medico o il farmacista.
Quando viene utilizzato da solo, la dose raccomandata è di 0,75 mg una volta alla settimana.
117
Quando viene utilizzato con altri farmaci per il diabete, la dose raccomandata è di 1,5 mg una volta
alla settimana. In certe circostanze, ad esempio se ha 75 anni o più , il medico può raccomandare una
dose iniziale di 0,75 mg una volta alla settimana.
Ogni siringa contiene una dose settimanale di Trulicity (0,75 mg o 1,5 mg). Ogni siringa è solo per un
unico utilizzo.
Può assumere Trulicity in qualsiasi momento della giornata, con o senza pasti Il farmaco deve essere
assunto lo stesso giorno ogni settimana, se può. Per aiutarla a ricordare, potrebbe desiderare di
spuntare il giorno della settimana in cui si inietta la prima dose sulla tabella che è nella confezione del
medicinale, oppure su un calendario.
Trulicity viene iniettato sotto la pelle (iniezione sottocutanea) della zona dello stomaco (addome) o
nella parte superiore della gamba (coscia). Se l'iniezione viene praticata da qualcun altro, possono
iniettare nella parte superiore del braccio.
Se si desidera farlo, è possibile utilizzare la stessa zona del corpo ogni settimana. Ma si deve essere
sicuri di scegliere un diverso sito di iniezione all'interno di tale area.
E 'importante che controlli i livelli di glucosio nel sangue come da istruzioni del medico, farmacista o
infermiere se sta assumendo Trulicity con una sulfonilurea o insulina ai pasti.
Legga le "Istruzioni per l'uso" per la siringa con attenzione prima di utilizzare Trulicity.
Se usa più Trulicity di quanto deve
Se ha iniettato una dose di Trulicity più alta del previsto, deve parlare con il medico immediatamente.
Troppo Trulicity può rendere il livello di zucchero nel sangue troppo basso (ipoglicemia) e può darLe
nausea o vomito.
Se dimentica di usare Trulicity
Se dimentica di iniettarsi una dose, e se ci sono almeno 3 giorni prima che debba iniettarsi la dose
successiva, allora inietti la dose non appena possibile. Inietti la dose successiva il giorno regolarmente
programmato.
Se ci sono meno di 3 giorni prima che debba iniettarsi la dose successiva salti la dose e si inietti la
prossima dose il giorno regolarmente programmato.
Non utilizzi una dose doppia per compensare la dose dimenticata.
È inoltre possibile modificare il giorno della settimana in cui si inietta Trulicity se necessario, purchè
siano passati almeno 3 giorni dall'ultima dose di Trulicity.
Se interrompe il trattamento con Trulicity
Non interrompa Trulicity senza consultare un medico. Se interrompe il trattamento con Trulicity, i
livelli di zucchero nel sangue possono aumentare.
Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o
all'infermiere.
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo farmaco può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li
manifestino.
Effetti indesiderati molto comuni con dulaglutide che possono interessare più di 1 su 10 persone che
utilizzano questo farmaco sono:
118
Nausea (sensazione di malessere)
Vomito (stare male)
Diarrea
Dolore addominale (allo stomaco).
Questi effetti collaterali di solito non sono gravi. Essi sono più comuni alla prima assunzione di
dulaglutide ma diminuiscono nel tempo nella maggior parte dei pazienti.
L’ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue) è molto comune quando dulaglutide viene
utilizzato con medicinali che contengono metformina, una sulfonilurea e/o insulina. Se sta assumendo
una sulfonilurea o insulina ai pasti, può essere necessario abbassare la dose mentre utilizza
dulaglutide.
L'ipoglicemia è comune (può interessare fino a 1 su 10 persone che utilizzano questo medicinale)
quando dulaglutide viene usato da solo o con metformina e pioglitazone insieme.
I sintomi di un basso livello si zucchero nel sangue possono includere mal di testa, sonnolenza,
debolezza, vertigini, sensazione di fame, confusione, irritabilità, tachicardia e sudorazione. Il medico
dovrebbe dirle come trattare un basso livello di zucchero nel sangue.
Altri effetti collaterali comuni:
Minor sensazione di fame (diminuzione dell'appetito)
Indigestione
Stipsi
Emissione di gas dal retto (flatulenza)
Gonfiore di stomaco
Malattia da reflusso gastroesofageo - una malattia causata dal passaggio di acido dallo
stomaco alla bocca
Eruttazione
Sensazione di stanchezza
Aumento della frequenza cardiaca
Rallentamento della conduzione elettrica nel cuore
Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 su 100 persone che utilizzano questo
medicinale):
Reazioni al sito di iniezione (ad esempio eruzione cutanea o arrossamento)
Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a 1 su 1.000 persone che utilizzano questo
medicinale):
Infiammazione del pancreas (pancreatite acuta)
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga
al medico o al farmacista o all’infermiere.
Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di
segnalazione riportato nell’Appendice V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a
fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
5.
Come conservare Trulicity
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione e sull'etichetta
della siringa dopo “Scad”.
La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.
119
Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Trulicity può essere tolta dal frigorifero fino a 14 giorni ad una temperatura non superiore a 30°C.
Non usi questo medicinale se nota che la siringa è danneggiata, o la medicina è torbida, scolorito o se
osserva particelle all’interno.
Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Trulicity
-
-
Il principio attivo è dulaglutide.
Trulicity 0,75 mg: Ogni siringa preriempita contiene 0,75 mg di dulaglutide in 0,5 ml di
soluzione.
Trulicity 1,5 mg: Ogni siringa preriempita contiene 1,5 mg di dulaglutide in 0,5 ml di soluzione.
Gli eccipienti sono citrato di sodio, acido citrico, anidro, mannitolo, polisorbato 80 e acqua per
preparazioni iniettabili
Descrizione dell’aspetto di Trulicity e contenuto della confezione
Trulicity è una soluzione iniettabile (per iniezione) limpida, incolore, in una siringa preriempita.
Ogni siringa preriempita contiene 0,5 ml di soluzione.
La siringa preriempita è solo per un unico utilizzo.
Confezioni da 4 o confezioni multiple da 12 (3 confezioni da 4) siringhe preriempite. E’ possibile che
non tutte le confezioni siano commercializzate nel Suo Paese.
Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Paesi Bassi.
Produttore
Eli Lilly Italia SpA, Via Gramsci 731/733, 50019, Sesto Fiorentino, Firenze (FI), Italia.
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare
dell'autorizzazione all’immissione in commercio:
Belgique/België/Belgien
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Lietuva
Eli Lilly Holdings Limited atstovybė
Tel. +370 (5) 2649600
България
ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България
тел. + 359 2 491 41 40
Luxembourg/Luxemburg
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Česká republika
ELI LILLY ČR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Magyarország
Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Danmark
Eli Lilly Danmark A/S
Tlf: +45 45 26 60 00
Malta
Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
120
Deutschland
Lilly Deutschland GmbH
Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Nederland
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Eesti
Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal
Tel: +372 6 817 280
Norge
Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Ελλάδα
ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600
Österreich
Eli Lilly Ges.m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
España
Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Polska
Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 440 33 00
France
Lilly France SAS
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
Portugal
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351-21-4126600
Hrvatska
Eli Lilly Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 2350 999
România
Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija
Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ísland
Icepharma hf.
Sími + 354 540 8000
Slovenská republika
Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia
Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland
Oy Eli Lilly Finland Ab
Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
Κύπρος
Phadisco Ltd
Τηλ: +357 22 715000
Sverige
Eli Lilly Sweden AB
Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija
Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība Latvijā
Tel: +371 67364000
United Kingdom
Eli Lilly and Company Limited
Tel: + 44-(0) 1256 315000
Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il
Altre fonti d’informazioni
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.
121
Istruzioni per l’uso
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
dulaglutide
ROMPERE
IL SIGILLO
ROMPERE
IL SIGILLO
 Aprire e distendere
Leggere entrambi i lati per le istruzioni complete
INFORMAZIONI SULLA PENNA PRERIEMPITA TRULICITY
Si prega di leggere con attenzione e completamente queste Istruzioni per l'uso e le Informazioni
per l’utilizzatore prima di utilizzare la Sua penna preriempita. Si rivolga al medico, al
farmacista o all'infermiere su come iniettare correttamente Trulicity.
•
La penna è un dispositivo di somministrazione usa e getta, preriempito, che è pronto per l'uso.
Ogni penna contiene una dose settimanale di Trulicity (0,75 mg). Ogni penna rilascia un’unica
dose.
•
Trulicity viene somministrato una volta alla settimana. Si consiglia di segnare sul calendario
quando dovrà iniettarsi la dose successiva.
•
Quando preme il pulsante di iniezione verde, la penna inserirà automaticamente l'ago nella pelle,
inietterà il medicinale, e tirerà indietro (ritrarrà) l'ago dopo che l'iniezione è completa.
122
PRIMA DELL’USO
Rimuovere
Controllare
Ispezionare
Preparare
dal frigorifero.
l'etichetta per
assicurarsi di avere il
medicinale corretto e
che non sia scaduto.
la penna. Non utilizzarla
se nota che la penna è
danneggiata, o il
medicinale è torbido,
scolorito o presenta
particelle.
lavandosi prima le mani.
SCEGLIERE IL SITO D’INIEZIONE
•
•
•
•
Il medico, il farmacista o l'infermiere può
aiutarLa a scegliere il sito di iniezione
più adatto a Lei.
È possibile iniettare il medicinale nello
stomaco (addome) o nella coscia.
Un'altra persona può farLe l'iniezione
nella parte superiore del braccio.
Cambi (con un criterio di rotazione) il
sito di iniezione ogni settimana. E’
possibile utilizzare la stessa zona del
corpo, ma si deve essere sicuri di
scegliere un diverso sito di iniezione
all'interno di tale area.
LATO
ANTERIORE
123
LATO
POSTERIORE
1.
2.
3.
TOGLIERE IL CAPPUCCIO
METTERE IN POSIZIONE E SBLOCCARE
PREMERE E MANTENERE PREMUTO
Alto
Pulsante d’Iniezione
Anello di Blocco
Indicatore
Blocco/Sblocco
Medicinale
Basso/
Estremità con
l’ago
Base Trasparente
Cappuccio alla Base
124
1 TOGLIERE IL CAPPUCCIO
•
Assicurarsi che la penna sia
bloccata.
Togliere e gettare il cappuccio alla
base grigio.
Non riposizionare il cappuccio alla
base – questo potrebbe danneggiare
l’ago. Non toccare l’ago.
2 METTERE IN POSIZIONE E
SBLOCCARE
•
Posizionare sul sito di iniezione la
base trasparente in posizione piana
e aderente alla pelle.
Sbloccare ruotando l'anello di
blocco.
3 PREMERE E MANTENERE
PREMUTO
5-10 Secondi
•
•
•
Premere e tenere premuto il
pulsante di iniezione verde; sentirà
un forte scatto.
Continuare a tenere la base
trasparente fermamente aderente
alla pelle fino a sentire un secondo
scatto. Ciò si verifica quando l'ago
inizia a ritrarsi in circa
5-10 secondi.
Rimuova la penna dalla pelle.
Saprete che l'iniezione è
completa quando si vede la parte
grigia.
125
INFORMAZIONI IMPORTANTI
Conservazione e Manipolazione
Smaltimento della Penna
Domande Più Frequenti
Altre Informazioni
Dove può saperne di più
CONSERVAZIONE E MANIPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
•
La penna contiene parti in vetro. Maneggiare con cura. Se si lascia cadere su una superficie
dura, non utilizzarla. Utilizzare una nuova penna per effettuare l'Iniezione.
Conservi la Sua la penna in frigorifero.
Quando la refrigerazione non è possibile, è possibile mantenere la Sua penna a temperatura
ambiente (inferiore a 30 ° C) fino a un totale di 14 giorni.
Non congelare la Sua penna. Se la penna è stato congelata, NON LA USI.
Tenere Trulicity nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Tenere la penna fuori dalla vista e dalla portata dei bambini
Per informazioni complete sulla corretta conservazione, leggere le Informazioni per
l’utilizzatore.
SMALTIMENTO DELLA PENNA
•
•
•
Getti la penna in un apposito
contenitore o come indicato dal
medico, farmacista o infermiere.
Non riciclare l'apposito contenitore
per rifiuti taglienti (una volta che si
sia riempito).
Chieda al medico, al farmacista o
all'infermiere come eliminare i
medicinali che non utilizza più.
DOMANDE PIÙ FREQUENTI
Che cosa succede se vedo una bolla d'aria nella mia penna?
Le bolle d'aria sono normali. Esse non sono pericolose né altereranno la Sua dose.
Cosa succede se sblocco la penna e premo il pulsante di iniezione verde prima di tirare fuori il
cappuccio alla base?
Non rimuova il cappuccio alla base e non utilizzi la penna. Getti la penna come indicatoLe dal
medico, farmacista o infermiere. Inietti la Sua dose utilizzando un’altra penna.
Che cosa succede se c'è una goccia di liquido sulla punta dell'ago quando rimuovo il cappuccio
alla base?
Una goccia di liquido sulla punta dell'ago non è insolita e non influenzerà la dose.
126
Devo tenere premuto il pulsante di iniezione fino a quando l'iniezione è completa?
Questo non è necessario, ma può aiutare a mantenere la penna ferma e aderente alla Sua pelle.
Ho sentito più di due scatti durante la mia iniezione - due scatti più forti ed uno debole. Ho
ricevuto l'iniezione completa?
Alcuni pazienti possono udire uno scatto debole proprio prima del secondo scatto forte. Questo è il
normale funzionamento della pPenna. Non rimuova la penna dalla pelle fino a che non sente il
secondo scatto, più forte,.
Che cosa succede se c'è una goccia di liquido o sangue sulla mia pelle dopo l'iniezione?
Questo non è insolito e non influenzerà la Sua dose.
Io non sono sicuro che la mia penna ha funzionato correttamente.
Controllare per vedere se avete ricevuto la dose. La dose è stata somministrata correttamente se la
parte grigia è visibile (vedere il punto 3). Inoltre contattate il medico, farmacista o infermiere per
ulteriori istruzioni. Fino ad allora, riponete la penna in modo sicuro per evitare di ferirsi
accidentalmente con l’ago.
ALTRE INFORMAZIONI
•
Se ha problemi di vista, NON utilizzi la penna senza l'aiuto di una persona esperta
nell’utilizzare la penna Trulicity.
DOVE PUO’ SAPERNE DI PIÙ
•
Se ha qualsiasi domanda o problemi con la Sua Penna Trulicity, si rivolga al medico,
farmacista o infermiere.
127
Istruzioni per l’uso
Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in una penna preriempita
dulaglutide
ROMPERE
IL SIGILLO
ROMPERE
IL SIGILLO
 Aprire e distendere
Leggere entrambi i lati per le istruzioni complete
INFORMAZIONI SULLA PENNA PRERIEMPITA TRULICITY
Si prega di leggere con attenzione e completamente queste Istruzioni per l'uso e le Informazioni
per l’utilizzatore prima di utilizzare la Sua penna preriempita. Si rivolga al medico, al
farmacista o all'infermiere su come iniettare correttamente Trulicity.
•
La penna è un dispositivo di somministrazione usa e getta, preriempito, che è pronto per l'uso.
Ogni penna contiene una dose settimanale di Trulicity (1,5 mg). Ogni penna rilascia un’unica
dose.
•
Trulicity viene somministrato una volta alla settimana. Si consiglia di segnare sul calendario
quando dovrà iniettarsi la dose successiva.
•
Quando preme il pulsante di iniezione verde, la penna inserirà automaticamente l'ago nella pelle,
inietterà il medicinale, e tirerà indietro (ritrarrà) l'ago dopo che l'iniezione è completa.
128
PRIMA DELL’USO
Rimuovere
Controllare
Ispezionare
Preparare
dal frigorifero.
l'etichetta per
assicurarsi di avere il
medicinale corretto e
che non sia scaduto.
la penna. Non utilizzare
se nota che la penna è
danneggiata, o il
medicinale è torbido,
scolorito o presenta
particelle.
lavandosi prima le mani.
SCEGLIERE IL SITO D’INIEZIONE
•
•
•
•
Il medico, il farmacista o l'infermiere può
aiutarLa a scegliere il sito di iniezione
più adatto a Lei.
È possibile iniettare il medicinale nello
stomaco (addome) o nella coscia.
Un'altra persona può farLe l'iniezione
nella parte superiore del braccio.
Cambi (con un criterio di rotazione) il
sito di iniezione ogni settimana. E’
possibile utilizzare la stessa zona del
corpo, ma si deve essere sicuri di
scegliere un diverso sito di iniezione
all'interno di tale area.
LATO
ANTERIORE
129
LATO
POSTERIORE
1.
2.
3.
TOGLIERE IL CAPPUCCIO
METTERE IN POSIZIONE E SBLOCCARE
PREMERE E MANTENERE PREMUTO
Alto
Pulsante d’Iniezione
Anello di Blocco
Indicatore
Blocco/Sblocco
Medicinale
Basso/
Estremità con
l’ago
Base Trasparente
Cappuccio alla Base
130
1 TOGLIERE IL CAPPUCCIO
•
Assicurarsi che la penna sia
bloccata.
Togliere e gettare il cappuccio alla
base grigio.
Non riposizionare il cappuccio alla
base – questo potrebbe danneggiare
l’ago. Non toccare l’ago.
2 METTERE IN POSIZIONE E
SBLOCCARE
•
Posizionare sul sito di iniezione la
base trasparente in posizione piana
e aderente alla pelle.
Sbloccare ruotando l'anello di
blocco.
3 PREMERE E MANTENERE
PREMUTO
•
•
•
5-10 Secondi
Premere e tenere premuto il
pulsante di iniezione verde; sentirà
un forte scatto.
Continuare a tenere la base
trasparente fermamente aderente
alla pelle fino a sentire un secondo
scatto. Ciò si verifica quando l'ago
inizia a ritrarsi in circa
5-10 secondi.
Rimuova la penna dalla pelle.
Saprete che l'iniezione è
completa quando si vede la parte
grigia.
131
INFORMAZIONI IMPORTANTI
Conservazione e Manipolazione
Smaltimento della Penna
Domande Più Frequenti
Altre Informazioni
Dove può saperne di più
CONSERVAZIONE E MANIPOLAZIONE
•
•
•
•
•
•
•
La penna contiene parti in vetro. Maneggiare con cura. Se si lascia cadere su una superficie
dura, non utilizzarla. Utilizzare una nuova penna per effettuare l'Iniezione.
Conservi la Sua la penna in frigorifero.
Quando la refrigerazione non è possibile, è possibile mantenere la Sua penna a temperatura
ambiente (inferiore a 30 ° C) fino a un totale di 14 giorni.
Non congelare la Sua penna. Se la penna è stato congelata, NON LA USI.
Tenere Trulicity nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Tenere la penna fuori dalla vista e dalla portata dei bambini
Per informazioni complete sulla corretta conservazione, leggere le Informazioni per
l’utilizzatore.
SMALTIMENTO DELLA PENNA
•
•
•
Getti la penna in un apposito
contenitore o come indicato dal
medico, farmacista o infermiere.
Non riciclare l'apposito contenitore
per rifiuti taglienti (una volta che si
sia riempito).
Chieda al medico, al farmacista o
all'infermiere come eliminare i
medicinali che non utilizza più.
DOMANDE PIÙ FREQUENTI
Che cosa succede se vedo una bolla d'aria nella mia penna?
Le bolle d'aria sono normali. Esse non sono pericolose né altereranno la Sua dose.
Cosa succede se sblocco la penna e premo il pulsante di iniezione verde prima di tirare fuori il
cappuccio alla base?
Non rimuova il cappuccio alla base e non utilizzi la penna. Getti la penna come indicatoLe dal
medico, farmacista o infermiere. Inietti la Sua dose utilizzando un’altra penna.
Che cosa succede se c'è una goccia di liquido sulla punta dell'ago quando rimuovo il cappuccio
alla base?
Una goccia di liquido sulla punta dell'ago non è insolito e non influenzerà la dose.
132
Devo tenere premuto il pulsante di iniezione fino a quando l'iniezione è completa?
Questo non è necessario, ma può aiutare a mantenere la penna ferma e aderente alla Sua pelle.
Ho sentito più di due scatti durante la mia iniezione - due scatti più forti ed uno debole. Ho
ricevuto l'iniezione completa?
Alcuni pazienti possono udire uno scatto debole proprio prima del secondo scatto forte. Questo è il
normale funzionamento della penna. Non rimuova la penna dalla pelle fino a che non sente il secondo
scatto, più forte.
Che cosa succede se c'è una goccia di liquido o sangue sulla mia pelle dopo l'iniezione?
Questo non è insolito e non influenzerà la Sua dose.
Io non sono sicuro che la mia penna ha funzionato correttamente.
Controllare per vedere se avete ricevuto la dose. La dose è stata somministrata correttamente se la
parte grigia è visibile. (vedere il punto 3). Inoltre contattate il medico, farmacista o infermiere per
ulteriori istruzioni. Fino ad allora, riponete la penna in modo sicuro per evitare di ferirsi
accidentalmente con l’ago.
ALTRE INFORMAZIONI
•
•
Se ha problemi di vista, NON utilizzi la penna senza l'aiuto di una persona esperta
nell’utilizzare la Penna Trulicity.
Tenere la penna fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
DOVE PUO’ SAPERNE DI PIÙ
•
Se ha qualsiasi domande o problemi con la Sua Penna Trulicity, si rivolga al medico,
farmacista o infermiere.
133
Istruzioni per l’uso
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile in una siringa preriempita
dulaglutide
INFORMAZIONI SULLA SIRINGA PRERIEMPITA TRULICITY
Si prega di leggere con attenzione e completamente queste Istruzioni per l'uso e le Informazioni
per l’utilizzatore prima di utilizzare la Sua siringa preriempita.
•
La Siringa è un dispositivo di somministrazione preriempito usa e getta. Ogni Siringa contiene una
dose settimanale di Trulicity (0,75 mg). Ogni siringa rilascia un’unica dose.
•
Trulicity viene somministrato una volta alla settimana. Si consiglia di segnare sul calendario
quando dovrà iniettarsi la dose successiva.
PRIMA DELL’USO
Rimuovere
Controllare
Ispezionare
Preparare
dal frigorifero.
l'etichetta per
assicurarsi di avere il
medicinale corretto e
che non sia scaduto.
la siringa. Non utilizzare
se nota che la siringa è
danneggiata, o il
medicinale è torbido,
scolorito o presenta
particelle.
lavandosi prima le mani.
SCEGLIERE IL SITO D’INIEZIONE
•
•
•
•
Il medico, il farmacista o l'infermiere può
aiutarLa a scegliere il sito di iniezione
più adatto a Lei.
È possibile iniettare il medicinale nello
stomaco (addome) o nella coscia.
Un'altra persona può farLe l'iniezione
nella parte superiore del braccio.
Cambi (con un criterio di rotazione) il
134
sito di iniezione ogni settimana. E’
possibile utilizzare la stessa zona del
corpo, ma si deve essere sicuri di
scegliere un diverso sito di iniezione
all'interno di tale area.
LATO
ANTERIORE
1.
2.
3.
TOGLIERE IL CAPPUCCIO
DELL’AGO
INSERIRE
INIETTARE
Stantuffo
Stantuffo
Medicinale
Cappuccio
dell’Ago
135
LATO
POSTERIORE
1
TOLIERE IL CAPPUCCIO
DELL’AGO
•
Togliere e gettare il cappuccio
dell'ago.
Non toccare l’ago.
2
INSERIRE
•
Afferrare delicatamente una plica
cutanea in corrispondenza del sito
di iniezione.
•
Inserire l'ago nella pelle con
un'angolazione di circa 45
gradi.
3
INIETTARE
•
Spingere lentamente lo stantuffo
fino in fondo fino a che tutto il
medicinale viene iniettato
Rimuovere l'ago dalla pelle.
Lasciare delicatamente la piega
della pelle.
•
•
136
INFORMAZIONI IMPORTANTI
Conservazione e Manipolazione
Smaltimento della Siringa
Domande Più Frequenti
Altre Informazioni
Dove può saperne di più
CONSERVAZIONE E MANIPOLAZIONE
•
•
•
•
•
Conservi la Sua siringa in frigorifero.
Quando la refrigerazione non è possibile, è possibile mantenere la Sua siringa a temperatura
ambiente (inferiore a 30 ° C) fino a un totale di 14 giorni.
Non congelare la Sua siringa. Se la siringa è stato congelata, NON LA USI.
Tenere la siringa fuori dalla portata e dalla vista dei bambini
Tenere Trulicity nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Per informazioni complete sulla corretta conservazione, leggere Informazioni per l’utilizzatore.
SMALTIMENTO DELLA SIRINGA
•
•
•
•
•
Non riposizioni il cappuccio
dell’ago - questo può provocare un
ferimento accidentale della mano.
Getti la siringa in un apposito
contenitore per siringhe usate o
rifiuti taglienti come indicato dal
medico, farmacista o infermiere.
Non riciclare l'apposito contenitore
per siringhe usate o rifiuti taglienti
(una volta che si sia rimepito).
Chieda al medico, al farmacista o
all'infermiere come eliminare i
medicinali che non utilizza più.
Le indicazioni relative alla
manipolazione e allo smaltimento
della siringa non sono destinati a
sostituire le normative locali o
istituzionali.
DOMANDE PIÙ FREQUENTI
Che cosa succede se l’ago sembra piegato?
•
•
•
•
Non usi la Sua siringa.
Non tocchi l’ago.
Getti la siringa come da istruzioni.
Si inietti la Sua dose utilizzando un’altra siringa.
Che cosa succede se vedo una bolla d'aria nella mia Siringa?
137
Le bolle d'aria sono normali. Esse non sono pericolose né altereranno la Sua dose.
Non so come effettuare una iniezione sottocutanea.
Deve ricevere una formazione dal medico, farmacista o infermiere sul modo corretto per preparare e
iniettare il medicinale. Afferrare delicatamente una plica cutanea in corrispondenza del sito di
iniezione. Con l'altra mano tenere la siringa come una matita. Inserire l'ago nella pelle con
un'angolazione di circa 45 gradi. Spingere lentamente lo stantuffo fino in fondo fino a che tutto il
medicinale viene iniettato. Rimuovere l'ago dalla pelle. Rilasciare delicatamente la pelle.
Che cosa succede se c'è una goccia di liquido sulla punta dell'ago quando rimuovo il cappuccio
dell’ago?
Gocce di liquido sulla punta dell'ago non sono insolite e non influenzeranno la dose.
Cosa succede se non riesco a spingere il pistone?
•
•
•
•
Non continui ad usare la Sua siringa.
Rimuova l'ago dalla pelle.
Getti la siringa come da istruzioni.
Si inietti la Sua dose utilizzando un'altra siringa.
Come posso sapere quando ho completato l’iniezione?
Quando l'iniezione è completata, il pistone deve essere spinto completamente nella siringa, in modo
che non restino residui di medicinale in essa.
Che cosa succede se c'è una goccia di liquido o sangue sulla mia pelle dopo l'iniezione?
Questo non è insolito e non influenzerà la Sua dose.
ALTRE INFORMAZIONI
•
•
Se ha problemi di vista, NON utilizzi la Sua siringa senza l'aiuto di una persona che è stata
adeguatamente istruita per utilizzare la siringa Trulicity.
Non condivida la siringa con nessun altro. Può trasmettere un’infezione o contrarre
un’infezione alle/dalle persone con le quali ha condiviso la siringa
DOVE PUO’ SAPERNE DI PIÙ
•
Se ha qualsiasi domanda o problemi con la Sua siringa Trulicity, si rivolga al medico,
farmacista o infermiere.
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Istruzioni per l’uso
Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in una siringa preriempita
dulaglutide
INFORMAZIONI SULLA SIRINGA PRERIEMPITA TRULICITY
Si prega di leggere con attenzione e completamente queste Istruzioni per l'uso e le Informazioni
per l’utilizzatore prima di utilizzare la Sua siringa preriempita.
•
La Siringaè un dispositivo di somministrazione preriempito usa e getta. Ogni Siringa contiene una
dose settimanale di Trulicity (1,5 mg). Ogni siringa rilascia un’unica dose.
•
Trulicity viene somministrato una volta alla settimana. Si consiglia di segnare sul calendario
quando dovrà iniettarsi la dose successiva.
PRIMA DELL’USO
Rimuovere
Controllare
Ispezionare
Preparare
dal frigorifero.
l'etichetta per
assicurarsi di avere il
medicinale corretto e
che non sia scaduto.
la siringa. Non utilizzare
se nota che la siringa è
danneggiata, o il
medicinale è torbido,
scolorito o presenta
particelle.
lavandosi prima le mani.
SCEGLIERE IL SITO
D’INIEZIONE
•
•
Il medico, il
farmacista o
l'infermiere può
aiutarLa a scegliere
il sito di iniezione
più adatto a Lei.
È possibile
iniettare il
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•
•
3.
4.
3.
medicinale nello
stomaco (addome)
o nella coscia.
Un'altra persona
può farLe
l'iniezione nella
parte superiore del
braccio.
Cambi (con un
criterio di
rotazione) il sito di
iniezione ogni
settimana. E’
possibile utilizzare
la stessa zona del
corpo, ma si deve
essere sicuri di
scegliere un
diverso sito di
iniezione
all'interno di tale
area.
LATO ANTERIORE
TOGLIERE IL CAPPUCCIO
DELL’AGO
INSERIRE
INIETTARE
Stantuffo
Stantuffo
Medicinale
Cappuccio
dell’Ago
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LATO POSTERIORE
1
TOLIERE IL CAPPUCCIO
DELL’AGO
•
Togliere e gettare il cappuccio
dell'ago.
Non toccare l’ago.
2
INSERIRE
•
Afferrare delicatamente una plica
cutanea in corrispondenza del sito
di iniezione.
Inserire l'ago nella pelle con
un'angolazione di circa 45 gradi.
•
3
INIETTARE
•
Spingere lentamente lo stantuffo
fino in fondo fino a che tutto il
medicinale viene iniettato
Rimuovere l'ago dalla pelle.
Lasciare delicatamente la piega
della pelle.
•
•
141
INFORMAZIONI IMPORTANTI
Conservazione e Manipolazione
Smaltimento della Siringa
Domande Più Frequenti
Altre Informazioni
Dove può saperne di più
CONSERVAZIONE E MANIPOLAZIONE
•
•
•
•
•
Conservi la Sua la siringa in frigorifero.
Quando la refrigerazione non è possibile, è possibile mantenere la Sua siringa a temperatura
ambiente (inferiore a 30 ° C) fino a un totale di 14 giorni.
Non congelare la Sua siringa. Se la siringa è stato congelata, NON LA USI.
Tenere la siringa fuori dalla vista e dalla portata dei bambini
Tenere Trulicity nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Per informazioni complete sulla corretta conservazione, leggere le Informazioni per l’utilizzatore.
SMALTIMENTO DELLA
SIRINGA
•
•
•
•
•
Non riposizioni il
cappuccio dell’ago questo può provocare
un ferimento
accidentale della mano.
Getti la siringa in un
apposito contenitore per
siringhe usate o rifiuti
taglienti come indicato
dal medico, farmacista
o infermiere.
Non riciclare l'apposito
contenitore per siringhe
usate o rifiuti taglenti
(una volta che si sia
rimepito).
Chieda al medico, al
farmacista o
all'infermiere come
eliminare i medicinali
che non utilizza più.
Le indicazioni relative
alla manipolazione e lo
smaltimento della
siringa non sono
destinati a sostituire le
normative locali o
istituzionali.
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DOMANDE PIÙ FREQUENTI
Che cosa succede se l’ago sembra piegato?
•
•
•
•
Non usi la Sua siringa.
Non tocchi l’ago.
Getti la siringa come da istruzioni.
Si inietti la Sua dose utilizzando un’altra siringa.
Che cosa succede se vedo una bolla d'aria nella mia Siringa?
Le bolle d'aria sono normali. Esse non sono pericolose né altereranno la Sua dose.
Non so come effettuare una iniezione sottocutanea.
Deve ricevere una formazione dal medico, farmacista o infermiere sul modo corretto per preparare e
iniettare il medicinale. Afferrare delicatamente una plica cutanea in corrispondenza del sito di
iniezione. Con l'altra mano tenere la siringa come una matita. Inserire l'ago nella pelle con
un'angolazione di circa 45 gradi. Spingere lentamente lo stantuffo fino in fondo fino a che tutto il
medicinale viene iniettato. Rimuovere l'ago dalla pelle. Rilasciare delicatamente la pelle.
Che cosa succede se c'è una goccia di liquido sulla punta dell'ago quando rimuovo il cappuccio
dell’ago?
Gocce di liquido sulla punta dell'ago non sono insolite e non influenzeranno la dose.
Cosa succede se non riesco a spingere il pistone?
•
•
•
•
Non continui ad usare la Sua siringa.
Rimuova l'ago dalla pelle.
Getti la siringa come da istruzioni.
Si inietti la Sua dose utilizzando un'altra siringa.
Come posso sapere quando ho completato l’iniezione?
Quando l'iniezione è completata, il pistone deve essere stato spinto completamente nella siringa, in
modo che non restino residui di medicinale in essa.
Che cosa succede se c'è una goccia di liquido o sangue sulla mia pelle dopo l'iniezione?
Questo non è insolito e non influenzerà la Sua dose.
ALTRE INFORMAZIONI
•
•
Se ha problemi di vista, NON utilizzi la Sua siringa senza l'aiuto di una persona che è stata
adeguatamente istruita per utilizzare la siringa Trulicity.
Non condivida la siringa con nessun altro. Può trasmettere un’infezione o contrarre un
infezione alle/dalle persone con le quali ha condiviso la siringa
DOVE PUO’ SAPERNE DI PIÙ
•
Se ha qualsiasi domande o problemi con la Sua siringa s Trulicity, si rivolga al medico,
farmacista o infermiere.
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Modulo AIFA - Importazione farmaci

Esercizi produzione per 12 e 14 novembre

Pr. n. GR 93822/ 11/02 Roma 14.02.2014 Ai

DECISIONE DI ESECUZIONE DELLA COMMISSIONE del 6.10.2014

Bruxelles, 19.11.2014 C(2014)8846 (final) DECISIONE DI

determinazione aifa 9 giugno 2014 – prolia ( denosumab)

consigli pratici per i pazienti che assumono i nuovi

DECISIONE DI ESECUZIONE DELLA COMMISSIONE del 21.2.2014

Scarica qui le istruzioni per attivare il servizio di

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