O - FarmAcademy

Terapia farmacologica
Dott. Bruno Seriolo
Clinica Reumatologica
Centro Ricerca Osteoporosi e Patologie Osteoarticolari
Università di Genova
Osteoporosi nell’arte G. Klimt – Le tre età della donna – 1905 Galleria Nazionale d’Arte Moderna -‐ Roma Prevenzione dell’osteoporosi §  La prevenzione dell’osteoporosi consiste nelle misure tese ad impedire o rallentare la comparsa dell’osteoporosi e si a:ua mediante la correzione dei fa9ori di rischio. §  Interven= non farmacologici (dieta, a=vità ﬁsica, adeguato apporto di calcio con la dieta) o la eliminazione di fa:ori di rischio modiﬁcabili (fumo, abuso di alcool, rischi ambientali di cadute) possono essere consiglia= a tuE. §  Una dieta adeguata con giusto apporto di vitamina D, ma anche equilibrata con corre:o apporto di proteine, carboidra= e lipidi possono essere u=le per oEmizzare il picco di massa ossea anche in età giovanile. §  L’uFlizzo di farmaci per la prevenzione dell’osteoporosi non è quasi mai giusFﬁcato. Goals of OP Treatment §  Control pain from the disease §  Slow down or stop bone loss §  Prevent bone fractures with medicines that strengthen bone §  Minimize the risk of falls that might cause fractures L’osteoporosi in Italia: patologia molto diffusa 4.000.000 pazienF a rischio * SOLO 1.000.000 E’ TRATTATO! OGNI ANNO IN ITALIA: 250.000 FRATTURE DA OSTEOPOROSI: §  80% pazien= non riesce più a salire le scale §  50% non è più autonomo * SIOMMMS,
Linee Guida 2012
Stato dell’arte e nuove opportunità terapeutiche Terapie dell’osteoporosi: come agiscono sulla ﬁsiopatologia dell’osteoporosi §  An=riassorbi=vi §  Anabolizzan= §  Dual Ac=on Bone Agents Opportunità terapeutiche Terapie dell’osteoporosi: come agiscono sulla ﬁsiopatologia dell’osteoporosi AnFriassorbiFvi Riassorbimento Neo-‐formazione ä ä ä = = AnabolizzanF = = ã ã ã Ranelato di Stronzio ä ã Turnover osseo: individuo osteoporotico DISEQUILIBRIO: RIASSORBIMENTO +++
An=riassorbi=vi (BISFOSFONATI) Riducono
Riassorbimento
Osteoclasti -
Bisphosphonate development… Bisphosphonate development for the treatment of postmenopausal osteoporosis 1960s
Bisphosphonates discovered
by Herbert Fleisch
1990s
Oral bisphosphonates licensed to
treat postmenopausal osteoporosis
2000s
Alternative, more convenient oral
bisphosphonate regimens available
Bisfosfonati O
O
HO P OH
N
N
N
HO P OH
CH2 C OH
HO P OH
CH3 C OH
O
RISEDRONATE
HO P OH
HO
HO
HO
HO P OH
CH3
HO C CH2 CH2 N
(CH2)4 CH3
HO P OH
O
O
IBANDRONATO
ZOLEDRONATO
O
O
P OH
C CH 2 CH2 CH2 CH2 CH 2 NH2
P OH
O
ALENDRONATE
O
HO P OH
HO C CH2 CH2 CH2 NH2
NERIDRONATO
HO P OH
O
CLODRONATO
HO P OH
OH
OH- P – O – P –OH
OH
OH
R2
O
O
R1
OH
PAMIDRONATO
Cl C Cl
HO P OH
O
ETIDRONATO
O
HO P OH
CH3 C OH
HO P OH
O
HO P OH
HO C CH2 CH2 NH2
HO P OH
O
Pirofosfato OH
OH
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O=P–O–P=0
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|
OH
OH
§  In vivo previene le calciﬁcazioni ectopiche §  In vitro inibisce l’aggregazione e la dissoluzione dei cristalli di calcio-‐carbonato §  Non può essere somministrato per la rapida idrolisi enzima=ca da parte delle pirofosfatasi Bisfosfonati PIROFOSFATO OH
OH
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O=P–O–P=0
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OH
OH
BISFOSFONATI OH
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R1 OH
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O=P–C–P=0
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OH R2 OH
Bisfosfonati - chimica Pirofosfato P-‐C-‐P essenziale per: • Legame ad idrossiapa=te • AEvità biologica Determina la potenza Bisfosfonato Quando presente un OH aumenta aﬃnità per idrossiapa=te Bisfosfonati di prima generazione OH CH3 OH
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O=P–C–P=0
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OH OH OH
ETIDRONATO
OH Cl OH
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O=P–C–P=0
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OH Cl OH
CLODRONATO
§  I bisfosfona= di 1° generazione (stru:ura simile al pirofosfato) vengono metabolizza= all’interno degli Oc e incorpora= nella molecola di ATP, la principale fonte di energia per le cellule. §  Il risultato è un composto resistente all’idrolisi, che non può quindi cedere energia alla cellula, causandone la morte Green JR, Rogers MJ. Drug Development Research. 2002;55:210-24
Bisfosfonati di seconda generazione:
ammino-bisfosfonati §  I bifosfona= azota= interrompono la via dell’acido mevalonico inibendo l’enzima farnesil pirofosfato (FPP) sintetasi §  La conseguente mancata prenilazione delle proteine di segnale (es, Ras, Rho, Rab) interferisce con la funzionalità e la vitalità degli osteoclas=. §  Gli inibitori della 3-‐Idrossi-‐3-‐me=lglutaril coenzima A (HMG CoA) redu:asi (sta=ne) agiscono in un punto diverso della medesima via metabolica dell’acido mevalonico. NH2
|
OH (CH2)3 OH
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O = P –C – P =0
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OH OH OH
ALENDRONATO
NH2
NH2
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OH (CH2)2 OH
OH (CH2)5 OH
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O = P –C – P =0 O = P –C – P =0
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OH OH OH
OH OH OH
PAMIDRONATO
NERIDRONATO
Bisphosphonates: differences in R2 Side Chain
Structure ZOLEDRONIC ACID
O
N
N
O
C
P
ALENDRONATE
O
O
C
O
OH
OH
P OH
HO OH
H2N
RISEDRONATE
C
O
P
OH
P OH
OH OH
IBANDRONATE
OH
P
N
OH
OH
P OH
OH OH
CH3
N
O
O
C
OH
P
OH
P OH
OH OH
Potency of Bisphosphonates as Inhibitors for
Bone Resorption Agent Potency as Inhibitor for Bone ResorpFon E=dronate1 1 Alendronate1 100-‐1,000 Risedronate1 1,000-‐10,000 Minodronate2 10,000 Zoledronic Acid1 10,000+ 1.  Watts NB. Endocrinology and Metabolism Clinics. 1998;27:419-439.
2.  Koivukangas, A. Effects of long-term clodronate administration on bone and on fracture healing in rat [dissertation].
Oulu, 2002.
Attività AntiOsteoclastica 5
4
3
La maggior potenza non signiﬁca ovviamente maggior eﬃcacia, in quanto dosi equivalen= avranno eﬃcacia sovrapponibile, è tu:avia chiaro che a parità di eﬃcacia è certamente più comoda una singola somministrazione in bolo venoso che un ciclo di 10-‐20 ﬂebo o una somministrazione orale quo=diana di 6 mesi o 1 anno. -2
Etidronato
Clodronato
Neridronato
Pamidronato
Olpandronato
Alendronato
-1
Ibandronato
0
Risedronato
1
Zoledronato
IC50 Log mmol dose 2
Bisfosfonati - Farmacocinetica §  Emivite plasma=che brevi (poche ore) §  No metaboli= aEvi §  Eliminazione renale Papapoulos, 2005
Meccanismo Azione dei BP FPP
Sintetasi
GGPP Sintetasi
Comunicazione cellulare
FPP: Farnesil-pirofosfato
Green JR, Rogers MJ. Drug Development Research. 2002;55:210-24.
Meccanismo d’azione BP HMG-CoA
Statine
X
Mevalonato
§  N-BP: blocco della FPP sintetasi
§  blocco della prenilazione di
proteine di segnale (GTPasi)
essenziali per il funzionamento
cellularec
Geranil pirofosfato
FPP X sintetasi
Farnesil pirofosfato (FPP)
Colesterolo
Geranilgeranil pirofosfato
(GGPP)
Ras
S
Rho
S
Rab
S
Proteine G prenilate Le proteine G prenilate si ancorano alla membrana cellulare degli osteoclas= per consen=re il riassorbimento osseo Essenziale per la formazione dell’orle:o rugoso, l’adesione all’osso, per l’endocitosi e l’ esocitosi, per i movimen= cellulari e per ritardare l’apoptosi Green JR, Rogers MJ. Drug Development Research. 2002;55:210-24.
Effetti dell’inibizione della FPP sintetasi
sugli osteoclasti OSTEOCLASTA NORMALE
OSTEOCLASTA TRATTATO
CON BP
Perdita dell’orle9o rugoso 1 Disorganizzazionedel citoscheletro1 Morte cellulare per apoptosi2 1. 
2. 
3. 
Sato, M, et al. J Clin Invest. 1991;88:2095-‐2105. 2. Hughes DE, et al. J Bone Miner Res. 1995;10:1478-‐1487. Rogers M. Curr Pharm Des. 2003;9:2643-‐2658. Alterazioni funzionali delle vescicole 3 Effects of Bisphosphonates § 
§ 
§ 
§ 
§ 
§ 
§ 
§ 
§ 
ê Bone turnover é BMD at lumbar spine and proximal femur ê Risk of vertebral fractures Variable eﬀects on hip fractures Rapid eﬀects on BMD and bone markers Rapid eﬀects on fracture risk (certain agents) Sustained eﬀects with con=nued treatment Best-‐studied class of agents used in osteoporosis Long-‐term safety record Meccanismo d’azione dei bisfosfonati - video Evidence for Efficacy of Therapies in Osteoporosis Intervention
Calcium
Calcium + vitamin D
Estrogens
Alendronate
Etidronate
Risedronate
Ibandronate
Calcitonin
Teriparatide
Strontium ranelate
Calcitriol
Raloxifene
Vertebral
Fracture
Nonvertebral
Fracture
Hip
Fracture
B
—
A
A
B
A
A
C
A
A
C
A
B
A
A
A
D
A
A
C
A
A
C
—
D
A
A
A
D
A
A
D
D
B
—
—
A = positive evidence from 1 or more, adequately powered, randomized controlled trials; B = positive evidence from
smaller non-definitive randomized controlled trials; C = inconsistent results from randomized controlled trials; D =
positive results from observational studies; dash indicates lack of evidence for efficacy.
Modified from WHO Technical Report Series 921. Geneva: World Health Organization; 2003.
Bisfosfonati: sicurezza Tollerabilità gastrintes7nale: possono causare erosioni esofagee anche severe Osteonecrosi mascello-‐mandibolare [Osteonecrosis of the Jaw (ONJ)]: la terapia con bisfosfona= per malaEe maligne (metastasi ossee) a dosi decine di volte superiori a quelle u=lizzate per la terapia dell’osteoporosi, si associa ad un aumentato rischio (sino all’1%) di sviluppo della sindrome da ONJ. In realtà è stato osservato tra:asi di una osteomilelite quasi sempre legata ad una infezione da Ac=nomice=. Una regolare igiene orale in pazien= osteoporo=ci è una eﬃcace e suﬃciente misura di prevenzione dell’ONJ. In prossimità di un intervento odontoiatrico invasivo deve essere consigliato l’uso di an=seEci locali e an=bio=ci (amoxicillina-‐ac. clavulanico e metronidazolo) nei giorni anteceden= e nei 5-‐6 giorni successivi. Una breve sospensione del bisfosfonato ( per es. 2 seEmane prima e 2 dopo). FraCure sub-‐trocanteriche (o stress-‐fraCure): in pazien= in tra:amento da anni con bisfosfons= è stat segnalata la comparsa di fra:ure a=piche (trasversali) sub-‐trocanteriche femorali. L’incidenza è molto bassa ma chiaramente collegata alla durata della terapia Risposta di fase acuta: la somministrazione di ammino-‐bisfosfona= i.v. si può associare ad un quadro clinico simil-‐inﬂuenzale della durata di 1-‐3 giorni e cara:erizzato da febbre e dolori muscolo-‐scheletrici. Durata della terapia: la durata oEmale del tra:amento con bisfosfona= dell’osteoporosi non è stata ancora stabilita. Linee Guida SIOMMMS 2012 Paratormone: teriparatide La somministrazione so:o-‐cute di ormone para=roideo s=mola l’aEvità osteoblas=ca con un eﬀe:o anabolizzante sull’osso. Gli incremen= osserva= sui valori di BMD sono ne:amente superiori a quelli o:enu= con i bisfosfona= solo sull’osso trabecolare. La BMD aumenta dopo 18 mesi rispeEvamente di 9.7% mentre con l’alendronato a 3 anni del 10%. L’associazione PTH-‐Bisfosfona= orali determina variazioni densitometriche inferiori a quelle o:enute con il solo ormone. L’associazione teripara=de-‐zoledronato 5 mg/anno , invece, sembra dare eﬀeE aggiun=vi. Per l’ elevato costo questa terapia è riservata ai pazien= a più elevato rischio (3 fra:ure vertebrali o di femore) o “non responsivi” ai farmaci an=riassorbi=vi. Durata della terapia: la durata oEmale del tra:amento non deve superare i 24 mesi e non può essere ripetuta nel corso della vita Linee Guida SIOMMMS 2012 Ranelato di Stronzio La somministrazione di ranelato di stronzio sembra ridurre il rischio di fra:ure vertebrali e di femore in donne con osteoporosi postmenopausale . La componente aEva del farmaco è rappresentata dallo stronzio che si adsorbe in maniera labile ai cristalli di idrossiapa=te dell’osso. Due soli trials della durata di 5 anni, con analisi dei risulta= a 3 anni, hanno dimostrato che il farmaco ha rido:o rispeEvamente del 41% , del 16%, e del 36% il rischio di fra:ure vertebrali, non-‐vertebrali e di femore. La terapia con ranelato di stronzio provoca modesta alterazione dell’alvo e si associa ad un aumento del rischio trombo-‐embolico; il farmaco è controindicato in pazien= con tromboembolismo venoso (TEV). Sono sta= segnala= rarissimi casi di gravi reazioni allergiche cutanee, talora associate a sintomi sistemici potenzialmente fatali (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms; Sindrome di Stevens-‐Johnson) Durata della terapia: esistono due studi della durata di cinque anni. Linee Guida SIOMMMS 2012 Raloxifene e Bazedoxifene Il raloxifene è un legante del rece:ore estrogenico in grado di produrre eﬀeE agonis=ci a livello osseo ed epa=co ed antagonis= per mammella ed apparato genito-‐urinario. L’eﬃcacia an=fra:ura=va del raloxifene è stata documentata per le fra:ure vertebrali, mentre manca la documentazione di eﬃcacia per quelle non-‐vertebrali (riduzione del rischio del 30%). Il raloxifene, al pari di ogni terapia con estrogeni, si associa ad aumenta:o rischio di even= tromboembolici e può accentuare i fenomeni vasomotori postmenopausali. Il bazedoxifene, SERM di terza generazione, si è dimostrato in grado di prevenire la perdita di massa ossea. Inoltre gli studi registra=vi hanno documentato l’eﬃcacia nel ridurre le fra:ure vertebrali a tre ed a cinque anni (riduzione del rischio del 32%). Durata della terapia: esistono due studi ﬁno a tre e cinque anni per il basedoxifene. Linee Guida SIOMMMS 2012 Established Treatments for OP Rachner TD et al. Lancet 2011 Potential Therapeutic Targets Osteoclast Rachner TD et al. Lancet 2011 Denosumab Denosumab è un an=corpo monoclonale umanizzato in grado di neutralizzare il RANKL.La sua somministrazione so:o-‐cute comporta l’abbaEmento quasi completo prima del riassorbimento oseo osteoclas=co e poi della aEvità neoforma=va. Si tra:a, quindi, di un an=riassorbi=vo che si associa a risulta= molto simili a quelli osserva= con i bisfosfona=. Le diﬀerenze più rilevan= rispe:o a ques= ul=mi sono: a)  l’eﬀe:o cessa immediatamente alla scomparsa del farmaco dal circolo b)  L’eﬀe:o è molto più seleEvo per cui non sono a:esi altri eﬀeE su altri organi c)  L’azione uniforme su tu:e le stru:ure scheletriche a prescindere dal turnover osseo che si traduce in una maggiore aEvità farmacologica a carico dell’osso cor=cale Gli studi registra=vi sono sta= condoE u=lizzando la dose di 60 mg so:o-‐cute ogni sei mesi. L’eﬃcacia an=-‐fra:ura=va è stata documentata per vertebre (-‐67%) e femore (-‐40%) ed in generale per si= non-‐vertebrali. Gli studi clinici non hanno evidenziato eﬀeE collaterli rilevan=. Negli studi di estensione sono sta= osserva= casi di osteonecrosi mandibolo-‐mascellari (ONJ). Ciò ha indo:o a far risalire la patogenesi alla riduzione del turnover. Per questa stessa ragione è verosimile a:endersi anche la segnalazione di rari casi di fra:ure femorali a=piche (bisfosfona=). Rachner TD et al. Lancet 2011 Potential Therapeutic Targets Osteoblast Rachner TD et al. Lancet 2011 Novel Treatments for OP Rachner TD et al. Lancet 2011

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