FIRENZE 9 MAGGIO 2014 POLMONITI OPPORTUNISTICHE R. FANCI UNITA’ FUNZIONALE DI EMATOLOGIA E UNIVERSITA’ DI FIRENZE Polmoniti opportunistiche • Problema importante nei pazienti immunocompromessi • Aree critiche: ICU, HIV, pazienti oncologici, pazienti ematologici • Quadro clinico critico con letalità del 30-50% • Problema urgente: necessita una valutazione rapida ed un adeguato approccio diagnostico • Eziologie multiple • Fattori di rischio molteplici Diagnosi differenziale ampia • Batteri Gram negativi: Klebsiella spp, E.coli, Pseudomonas spp Gram positivi ( S. aureus, streptococchi) Legionella pneumophila e micdadei • • • • Tubercolosi Pneumocystis jiroveci Virus ( CMV) Nocardia • Funghi : Aspergillus, Zigomiceti, criptococco Fattori che favoriscono le infezioni nel paziente oncoematologico • • • • • • • • • Neutropenia (grave e prolungata) Difetto qualitativo dei granulociti Immunodepressione Alterazione barriere mucocutanee Terapia citotossica Terapia cortisonica Terapia antibiotica Terapia trasfusionale Splenectomia NEUTROPENIA • BATTERI Bacilli gram negativi E. coli, KES, P. aeruginosa, S. maltophilia, Acinetobacter Cocchi gram positivi CNS,S.aureus,Streptococchi, Enterococchi • LIEVITI E MUFFE C. albicans, C. non albicans, Aspergillus flavus, fumigatus, niger ,terreus Humoral immunity IMMUNOSOPPRESSORI T-cell function CORTICOSTEROIDI Disfunzione immunoumorale: deficit della opsonizzazione e della batteriolisi complemento-mediata • Streptococcus pneumoniae • Haemophilus influenzae • Meningococco Disfunzione immunocellulare Virus Herpes simplex Varicella-zoster Cytomegalovirus Epstein-Barr virus Fattori di rischio relativi alle caratteristiche dei pazienti ematologici • Patologia di base • • • • • LA in recidiva o resistenti Mieloma multiplo Aplasia midollare /MDS LNH GVHD • Tipo di terapia • HD ARA-C (mucosite) • • • • • • • Fludarabina Pentostatina Cladribina Rituximab Campath TBI Steroidi • • CMV GVHD • Complicanze Criteri orientativi di presunzione eziologica in un paziente immunodepresso con polmonite • Esordio improvviso ( < 24 ore): eziologia batterica o non infettiva (embolia polmonare, edema polmonare ,emorragia polmonare, reazione post trasfusionale) • Esordio subacuto: eziologia micotica, da Nocardia o tubercolare. • La leucemia di base può causare polmonite. Farmaci e terapie possono causare infiltrati polmonari • In presenza di neutropenia, RX torace frequentemente negativa; necessarie TAC precoci e seriate • Ossigenazione di solito ben conservata ( almeno inizialmente) nelle forme micotiche , da Nocardia, tubercolari, da localizzazione neoplastica . • Riduzione dell’ossigenazione nelle forme interstizio-alveolari INFEZIONI BATTERICHE BATTERI GRAM POSITIVI Evolution of Drug Resistance in S. aureus Methicillin Penicillin S. aureus Methicillin-resistant Penicillin-resistant [1950s] S. aureus [1970s] [1997] S. aureus (MRSA) Vancomycin [1990s] Vancomycin- Vancomycin resistant intermediateresistant S. aureus (VISA) S. aureus [ 2002 ] Vancomycin-resistant enterococci (VRE) Hospital MRSA CA MRSA ARDS in corso di sepsi streptococcica in un paziente ematologico L’USO REITERATO DEGLI ANTIBIOTICI HA FAVORITO L’INSORGENZA E SUCCESSIVA PREVALENZA DI CEPPI RESISTENTI BETALATTAMASI CROMOSOMICHE INDOTTE O DEREPRESSE BETALATTAMASI PLASMIDICHE ( Ambler classification) ESBL: TEM, SHV (classe A), CTX-M Carbapenemasi ( IMP, VIM, NDM-1, KPC, OXA ) resistenza a imipenem, meropenem, cefalosporine, penicilline anti-pseudomonas POMPE DI EFFLLUSSO • carbapenemici, cefalosporine di IV, chinoloni Emergence of Antimicrobial Resistance Susceptible Bacteria Resistant Bacteria Mutations Resistance Gene Transfer New Resistant Bacteria Gram negativi Problemi emergenti: ESBLs (SHV,TEM) Carbapenemasi (KPC : K pneumoniae resistant) Molecular analysis PCR: bla SHV, bla TEM, bla KPC, bla IMP KPC crude mortality rate: 72% Tumbarello et al. CID 2012 Combination therapy: colistin-tigecycline-meropenem (extended infusion 2 g/every 8 h) Conclusions KPC-Kp BSIs are associated with high mortality. To improve survival, combined treatment with 2 or more drugs with in vitro activity against the isolate, especially those also including a carbapenem, may be more effective than active monotherapy. ESPERIENZA PERSONALE Periodo 2010-2011 Bloodstream infections (BSIs) were documented in 25% of total study population stratified for risk ( high and intermediate-low) (134/542). BATTERIEMIE: 35% degli eventi febbrili Periodo 2010-2011 60 50 40 gram positivi gram negativi miceti 30 20 10 0 2010 2011 Periodo 2009-2011: incidenze a confronto 70 60 50 40 gram positivi gram negativi miceti 30 20 10 0 2009 2010 2011 Periodo 2010-2011: gram positivi responsabili di BSIs: 55% 15% 42% 22% 16% 5% Cons S. aureo streptococchi enterococchi altri 2010-2011: gram negativi responsabili di BSIs (42%) 5% 3% 5% 12% 21% 54% E. coli P. aeruginosa KES S. maltophilia A. baumannii Altri • Periodo 2010-2011: importante incremento di gram negativi il 25% dei quali ha presentato caratteristiche di multiresistenza (ESBLs/MDR, inclusi 3 Acinetobacter baumannii MDR). • Ceppi MDR : elevata morbilità e letalità !!!! (40%) AOUC: Andamento % KPC 2009-2012( I sem) Andamento % MDR : I / II semestre 2011 /I sem 2012 Batteriemie da Klebsiella in AOUC Reparto di ematologia 2012-2013: ULTERIORE DRAMMATICO INCREMENTO di gram negativi ( 60% delle sepsi documentate) e di KPC !!!!!! INFEZIONI E COLONIZZAZIONI DA KPC nel 2013 RISULTATI EMATOLOGIA E TMO COLONIZZA ZIONI SEPSI DECESSI PMN< 100/mmc DEGENZE 11 5 2 2 TMO 4 3 2 3 8 4 5 TOTALE 15 CAUSE DECESSO DA KPC E DA ALTRI GRAM NEGATIVI MDR: POLMONITI BILATERALI CON RAPIDA INSUFFICENZA RESPIRATORIA ACUTA E MOF • Le complicanze infettive batteriche condizionano pesantemente l’outcome dei pazienti oncoematologici, in particolare quelli affetti da leucemia mieloide acuta (first- induction) • Le polmoniti rappresentano il quadro clinico più frequente e complesso • Necessita un costante monitoraggio microbiologico e clinico • La scelta degli antibiotici deve tener conto del proprio pattern nosocomiale di infezioni e delle percentuali di antibioticoresistenza INFEZIONI FUNGINE LE INFEZIONI FUNGINE IN PARTICOLARE DA ASPERGILLUS RAPPRESENTANO UNA DELLE PRINCIPALI COMPLICANZE NEL PAZIENTE NEUTROPENICO ONCOEMATOLOGICO E COSTITUISCONO TUTTORA UN IMPORTANTE PROBLEMA DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO RATING THE NEED FOR ASPERGILLUS PROPHYLAXIS impaired function immunocompetent cells normal – mild – moderate – severe - absent neutrophils 0 1 2 3 5 monocytes 0 1 2 3 5 lymphocytes 0 1 2 3 5 damaged pulmonary mucosa COPD 0 1 2 3 chemo-mucositis 0 1 2 3 building activity 0 1 2 agricultural 0 1 2 green waste bins 0 1 previous aspergillosis 0 high exposure 5 EORTC-MSG Defining invasive fungal disease Host factor Clinical features Mycology GM, beta-D glucan, PCR Definitions I - Invasive fungal disease tissue Host factors + Clinical features + Mycolog y = Proven Host factors + Clinical features + Mycolog y = Probable + Clinical features Negative or not done = Host factors + Clinical features Negative or not done = Host factors + None Mycolog y = None Negative or not done = Host factors Host factors Possible Not classified DIAGNOSTIC TESTS FOR INVASIVE FUNGI specificity culture histology antigen antibody enolase (galacto)mannan PCR 1-3-ß-D-glucan C-Reactive Protein (CRP), procalcitonin (PCT), interleukin-6 (IL-6) GALATTOMANNANO ( test ELISA Platelia Aspergillus) < GM • Antifungini • Falsi positivi • • • Antifungal Therapy Decreases Sensitivity of the Aspergillus Galactomannan Enzyme Immunoassay Kieren A. Marr et al, CID 2005 • Antibiotici ( PIP/TAZ; amoxicillina/ acido clavulanico) Colonizzazione neonatale da Bifidobacterium Pazienti con micosi invasive (Penicillium, istoplasmosi, blastomicosi) Passaggio di GM (dieta) in caso di mucosa intestinale danneggiata Efficienza diagnostica del test • Fase metabolica del fungo durante l’invasione tissutale • • • • • LIMITI: Uso di antifungini attivi nei confronti di funghi filamentosi (L-Amb, candine, posaconazolo) Alterazioni della barriera intestinale Uso di farmaci cross-reagenti con il test (allarme FDA per specificità diagnostica) Infezione da altri funghi produttori di GM Indice di positività impiegato (cut-off dinamico o statico) 1,3 beta-D-glucano • Componente della parete cellulare di molti funghi ( incluso P. jirovecii, con eccezione di zigomiceti e criptococco) • Largamente diffuso in natura • Possibile marker di infezione fungina invasiva (aspergillosi,fusariosi,tricosporonosi,candidosi) Diagnostica molecolare Aspergillus PCR (amplifica i geni fungini Aspergillus-specifici del DNA ribosomiale ) promettente per aspergillosi invasiva ( White PL, 2006; Hebart H, 2000) Metodo non standardizzato , impiego sperimentale ( Donnelly JP, CID 2006; Alonso M, 2012) Septifast ( multiplex real time PCR assay) per patogeni batterici e fungini nella neutropenia febbrile ( von Lilienfeld-Toal M, J Clin Microbiol, 2009) The EORTC/MSG has not yet included PCR-based techniques among its recommended screening tools for diagnosis of IA MALDI-TOF MS time-of-flight mass • Sistema concorrenziale con metodi molecolari • Superiorità rispetto ai metodi fenotipici per la diagnostica fungina Westblade LF, J Clin Microbiol 2013 Lacroix C, CMI 2013 • Diagnostica per Candida, altri funghi, batteri GROWTH OF ASPERGILLUS 1-2 cm per 24 hours EVOLUTION OF MOULD DISEASE Colonization Temperature 4 1 40 Prophylaxis 39 Infection Empirical Disease Pre-emptive Targeted 38 Culture 37 36 Nucleic acid 10 galactomannan Tissue Granulocytes 0 beta-D-glucan 1 0.1 -14 -7 0 7 14 21 28 35 Days after intervention 42 49 56 63 IPA: segni radiologici PC , 2008 mucor Quale profilassi ? Quale terapia ? ECIL • • • • • • • • Induction chemotherapy of acute leukemia Fluconazole 50-400 mg qd iv/oral: CI2 Itraconazole oral solution 2.5 mg/kg bid: CI1,2,3 Posaconazole 200 mg tid oral: AI2,3 Candins iv: insufficient data Polyene4 iv: CI 1 may be limited by drug interactions and/or patient tolerability 2 azoles should not be used empirically in case of prior azole prophylaxis 3 it is recommended to monitor serum drug concentrations 4 includes low doses of conventional amphotericin B and lipid formulations PROPHYLAXIS invasive aspergillosis POSA NOT CONAZOLE PRESENT EMPIRICAL THERAPY THERAPY invasive CASPO FUNGIN fungal aspergillosis LIPOSOMAL NOT EXCLUDED AMPHO B invasive VORI- CONAZOLE aspergillosis GUIDELINES ON ANTI-ASPERGILLUS DRUGS DRUGS: USA: UK: ECIL: AUS: ITA: Desoxy AmB D D D AII D LS-AMB AI AI BI BI AI ABLC - - BII BII - ABCD - - D BIII - Itraconazole - - CIII - - Voriconazole AI AI AI AI AI Posaconazole - - - - - Caspofungin - AI CII BII - PER UNA CORRETTA DIAGNOSI E ADEGUATA TERAPIA NECESSITA UN RAPPORTO INTEGRATO E MULTIDISCIPLINARE CHIRURGHI TORACICI MICROBIOLOGI GRUPPO MIF Florence 2005 ISTOPATOLOGI RADIOLOGI INTERVENTISTI RADIOLOGI Invasive fungal infections ( proven/ probable) • Period: 2006-2009 • Patient population: 152 acute myeloid leukemia (induction-relapse) • Antifungal prophylaxis: itraconazole oral solution ( 80%) • Antifungal therapy: 45% • Empirical/possible antifungal approach 33% • Preemptive/Targeted approach (proven/probable) 12% Total 15: 9 induction, 6 relapse • PROVEN (4) Aspergillus fumigatus ( lung) Aspergillus flavus ( sinusis) Aspergillus fumigatus+flavus ( skin and lung) Aspergillus fumigatus (lung) • PROBABLE (11) • 8 Aspergillus spp ( lung) • 2 Aspergillus flavus (lung) • 1 Aspergillus fumigatus +flavus (lung) PROFILASSI CON POSACONAZOLO Drugs and Cell Therapies in Hematology INCIDENZA IFI PROVEN-PROBABLE IN PZ CON LEUCEMIA ACUTA: 2 regimi di profilassi a confronto 120 100 80 45% 60 40 19% 20 2% 12.5% 0 20062009 ITRA 20102013 POSA totale pazienti terapia antifungina IFI proven-probable P: 0.008 P: 0.038 • La profilassi con posaconazolo ha ridotto in maniera significativa l’incidenza delle IFI proven-probable in pazienti con leucemia mieloide acuta. • Significativamente ridotto l’impiego della terapia antifungina, sia con approccio empirico che preemptive
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