Strategie terapeutiche nel paziente con metastasi epatiche

INCONTRI DI AGGIORNAMENTO - DIPARTIMENTO ONCOLOGICO
Strategie terapeutiche nel carcinoma del colon-retto metastatico
Negrar, 11 Febbraio 2014
Strategie terapeutiche nel paziente
con metastasi epatiche resecabii e
potenzialmente resecabili
Carmine Pinto
U.O.C. di Oncologia Medica
Policlinico S.Orsola-Malpighi, Bologna
Personalizzazione nel trattamento del CCRM
Paziente
Tumore
Età
Stato di KRAS
Performance status
Sede/i di metastasi
Sintomaticità
Volume/numero di
metastasi
Comorbidità
Resecabilità delle
metastasi
Personalizzazione nel trattamento del CCRM
Paziente
Tumore
Età
Stato di KRAS
Performance status
Sede/i di metastasi
Sintomaticità
Volume/numero di
metastasi
Comorbidità
Resecabilità delle
metastasi
Impatto della resezione delle metastasi
epatiche sulla OS
100
80
Liver resection
60
Landmark
•
Periodo 1990-2006, 2470 pazienti con CCRM sottoposti a CHT presso Mayo Clinic e
M.D. Anderson
Resezione di metastasi epatiche in 231 pazienti
Overall survival (%)
•
40
No liver resection
20
0
0
12
24
36
48
Time (months)
Kopetz et al, J Clin Oncol 2009
60
72
Stato dei
pazienti
OS
mediana
(mesi)
5-anni
OS rate
(%)
Resecati
65,3
55
Nonresecati
26,7
19,5
HR
0,35
OS dopo chemioterapia e resezione di
metastasi epatiche
100
Resectable liver metastases
Resectable after chemotherapy
FOLFIRI/FOLFOX6
FOLFOX6/FOLFIRI
5-FU
BSC
Survival (%)
80
60
48%
40
30%
33%
20
23%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Time (years)
Colon Cancer Collaborative Group, Br Med J 2000; Tournigand et al, J Clin Oncol 2004;
Adam et al, Ann Surg 2004
10
Criteri chirurgici di resecabilità
 Possibilità di asportare la malattia in modo radicale (R0)
 Possibilità di preservare almeno 2 segmenti epatici
contigui
 Preservare adeguato inflow ed outflow venoso e biliare
dei segmenti residui
 Preservare adeguata massa di parenchima epatico
(almeno 30% dello SLV/Standard Liver Volume o 40%
dopo chemioterapia)
Charnsangavej et al, Ann Surg Oncol 2006
Resecabilità in oncologia
 Definire dall’inizio la finalità del trattamento
 Scegliere il trattamento sulla base della finalità
 Non escludere di principio la “possibilità” di resezione
 Inserire la chirurgia nell’ambito di una strategia di cura
 Inserire la chemioterapia nell’ambito di una strategia di
cura
Metastasi epatiche da CCR: i quesiti
 Chi resecare ?
 Quando resecare ?
 Quale programma di chemioterapia ?
 Quale strategia integrata ?
Lo stato dell’arte
 E’ possibile “guarire” pazienti con metastasi epatiche
resecabili
o
chemioterapia?
“ convertite ”
in
resecabili
dopo
Si (in circa il 15-20% dei casi)
 E’
possibile con la chemioterapia migliorare la
sopravvivenza dei pazienti sottoposti a resezione ?
Forse
 E ’
possibile definire strategie
caratteristiche biologiche/cliniche ?
In parte
sulla
base
di
Finalità del trattamento nel CCR con
metastasi epatiche
Malattia resecabile (1015%)
Malattia potenzialmente
resecabile (25-30%)
Prolungamento
sopravvivenza
Risposta obiettiva per
resecabilità
Obiettivo
“cura”
Obiettivo
“cura”
Metastasi epatiche resecabili
• Background
• “Cure rate” 20–30%
• 60–70% ripresa di malattia entro 3 anni
• Sopravvivenza a 5 anni 40–60%
• Quesiti
• C’è un vantaggio nell’inserimento della chemioterapia
• Quando inserire la CT (pre-chir, adiuvante, peri-op)
• C’è un vantaggio nell’introduzione di un farmaco biologico
• Possibili obiettivi della CT
• Ridurre le riprese di malattia
• Migliorare la sopravvivenza
[TITLE]
CT peri-operatoria nelle metastasi epatiche resecabili da CCR
(Studio EPOC – EORTC 40983)
Risposte alla CHT
pre-operatoria
N. 171
Complicanze
post-op
CHT periop
Chirurgia
6 (4%)
Totali*
40/159
(25,2%)
27/170
(15,9%)
Risposte parziali
63 (40%)
Insuff. cardio-resp
2%
1%
Malattia Stabile
60 (38%)
Sanguinamento
2%
2%
Progressione di
malattia
11 (7%)
Dopo 3-4 cicli
7 (6,4%)
Fistola biliare
8%
4%
Insuff. epatica
7%
5%
3 pazienti sottoposti a
resezione
Infezione ferita
3%
2%
Dopo 6 cicli
4 (3,6%)
Infezione intraaddominale
7%
2%
3%
2%
1 (1%)
2 (1%)
Risposte complete
1 paziente sottoposto a
resezione
Non valutabile
21 (13%)
Necessità di
reintervento
Non eligibile
5 (2,4%)
Decessi post-op
*p=0,04
Nordlinger et al, ASCO 2007, Lancet 2008
[TITLE]
[TITLE]
Presented By Bernard Nordlinger, MD at 2012 Annual Meeting
New EPOC Study
[TITLE]
Presented By John Neil Primrose, MD, FRCS at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE]
Presented By John Neil Primrose, MD, FRCS at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE]
Presented By John Neil Primrose, MD, FRCS at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE]
Presented By John Neil Primrose, MD, FRCS at 2013 ASCO Annual Meeting
RR in studi con CT base di OXA +/- cetuximab
[TITLE]
Presented By John Neil Primrose, MD, FRCS at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE]
Presented By John Neil Primrose, MD, FRCS at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE]
Presented By John Neil Primrose, MD, FRCS at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE]
Presented By John Neil Primrose, MD, FRCS at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE]
Presented By John Neil Primrose, MD, FRCS at 2013 ASCO Annual Meeting
CT adiuvante dopo resezione di metastasi epatiche o
polmonari da CCR
(FFCD 9002 Study/ENG Study)
CHT adiuvante
(n. 138)
Solo CHIR
(N.140)
HR
(95% CI)
p
PFS (mesi)
27,9
18,8
1,32
(1,00-1,76)
0,058
OS (mesi)
62,2
47,3
1,32
(0,95-1,82)
0,095
• FFCD 9002 STUDY: 5FU 400 mg/m2 + DL-Leucovorin 200 mg/m2 per 5 giorni , ogni 28 gg, per
6 cicli
• ENG STUDY: 5FU 370 mg/m2 + L-Leucovorin 100 mg/m2 per 5 giorni , ogni 28 gg, per 6 cicli
Mitry et al, J Clin Oncol 2008
CT adiuvante dopo resezione di metastasi epatiche o
polmonari da CCR
(FFCD 9002 Study/ENG Study)
Mitry et al, J Clin Oncol 2008
CT adiuvante con FOLFIRI vs 5FU/AF dopo resezione
completa di metastasi epatiche da CCR
LV5FU
(n. 153)
FOLFIRI
(N.153)
HR
p
DFS
21,6 mesi
24,7 mesi
0,89
95%CI 0,66-1,19
0,44
Sopravv. a 3 anni
72%
73%
Ychou et al, Ann Oncol 2009
HAI +/- CT sistemica adiuvante verso solo chirurgia +/- CT sistemica
adiuvante dopo resezione di metastasi epatiche da CCR
Studio
Paz.
N.
Chirur
-gia
HAI
CT sist.
DFS a 4
anni
OS a 4 anni
ECOG
Kemeny
2002
75
+
+
FUDR
5FU
25 vs 46%
p 0,04
52,7 vs 61,5%
p NS
Lorenz
1998
226
+
+
5FU/AF
-
13,7 vs 4,2
mesi
p NS
40,8 vs 34,5
mesi
p NS
MSKCC
Vauthey
2006; Aloia
2006
156
+
+
FUDR
5FU/AF
5FU/AF
33 vs 48%
p 0,045
27 vs 41%*
p NS
Lygidakis
2001
122
+
+
Im/ Mito/5FU
5FU/Mito/Im
Mito/5FU
33 vs 58%§
p 0,002
64 vs 78%§
p NS
* OS a 10 anni; §Estrapolato da curve di Kaplan-Meier
CT adiuvante intra-arteria epatica (HAI) + chemioterapia
sistemica con/senza bevacizumab
C
H
I
R
U
R
G
I
A
E
P
A
T
I
C
A
HIA
HIA
+
+
Kemeny et al, J Clin Oncol 2011
CT sistemica con
Bevacizumab
CT sistemica senza
Bevacizumab
CT adiuvante intra-arteria epatica ( HAI) + chemioterapia
sistemica con/senza bevacizumab
HIA+ CTs
con Beva
(n. 38)
HIA + CTs
senza Beva
(N. 35)
p
RFS a 4
anni
37%
46%
0,4
OS a 4
anni
81%
85%
0,5
Bilirubina
>3 mg/dl
38%
0
0,02
Stent
biliari
11,4%
0
0,05
Kemeny et al, J Clin Oncol 2011
Fattori prognostici negativi per OS
Autore
Timing
M
CEA
(ng/ml)
No.
mts
Ø mts
Margini
Fong, 1999
<12 mesi
>60
>1
≥5 cm
Positivi
Iwatsuki, 1999
≤30 mesi
>2
>8 cm
Scheele, 2001
pT
G3
pN
N+
≥5 cm
Sincrone
N+
Nagashima,
2004
Rees, 2008
>3
G3
N2
≥50
>1
N+
>60
>1
Vigano, 2008
Sincrone
Konopke, 2009
Sincrone
Reissfelder,
2009
N+
Settmacher,
2011
N2
Si
>1
Pawlik, 2005
Minagawa,
2007
Mts
extra-ep
≥5 cm
LN-MTS
≥5 cm
Positivi
Si
>3
>200
≥4
>200
≥2
Si
Sopravvivenza nei pazienti con metastasi epatiche daCCR
1.613 casi consecutivi di pazienti con
metastasi epatiche da CCR (2000-2010)
Fattori di cattiva prognosi
 Tumore primitivo scars. diff.
 N. metastasi ≥4
 Diametro metastasi ≥5 cm
 No chirurgia delle metastasi
Dexiang et al, Ann Surg Oncol 2012
OS a 5
anni
p
Basso
rischio
47%
<0,001
Alto rischio
7%
Chemioterapia peri-operatoria nelle metastasi epatiche
singole resecabili metacrone da CCR
• 1.471 pazienti con metastasi epatiche singole resecabili metacrone da
CCR (LiverMetSurg International Registry)
OS a anni
Adam et al, Ann Surg 2010
CT > CHIR
N. 169
CHIR
N. 1302
p
60%
60%
0,57
Chemioterapia peri-operatoria nelle metastasi epatiche
singole resecabili metacrone da CCR
• 1.471 pazienti con metastasi epatiche singole resecabili metacrone da
CCR (LiverMetSurg International Registry)
OS a 5 anni in pazienti con
metastasi ≥5 cm (N. 318)
Adam et al, Ann Surg 2010
No CT adiuvante
Si CT adiuvante
p
36%
58%
0,04
No dangerous halo
Focal dangerous halo
b
a
Diffuse spiculated dangerous halo
Diffuse polylobated dangerous halo
Rubbia-Brandt et al 2007; Mentha et al 2009; Maru et al 2010
c
d
R0 vs R1 in resezione epatica con /senza CT pre-operatoria
R0
R1
No CT pre-operatoria (N. 172)
DFS (mesi)
17
8
p<0,001
OS (mesi)
53
30
p<0,001
Si CT pre-operatoria (n. 92)
Ayez et al, Ann Surg Oncol 2011
DFS (mesi)
18
9
p=0,303
OS (mesi)
65
nr
p=0,645
Parametri clinico-biologici di rischio nei pazienti
con metastasi epatiche da CCR
 Stadiazione loco-reg.
(pTN)
 Caratteristiche di M
•
Numero/dimensioni
 Tempo di comparsa
•
Sedi/rapporti anatomici
• M sincrone
• M metacrone
 Valore del CEA
•
Valore assoluto
 Intervallo libero
•
Andamento
•
•
•
 Radicalità chirurgica
Da chirurgia su T
Da chirurgia su M
Da termine della CT
adiuvante
• R0, R1, R2
 Malattia extra-epatica
Trattamento delle metastasi epatiche resecabili
 Strategia terapeutica sulla base della biologia e
dell’andamento clinico
 Non
indicazioni all’impiego di farmaci biologici
(cetuximab, bevacizumab) in terapia peri-operatoria
Strategie nel CCR con metastasi epatiche resecabili da CCR
Alto rischio
Basso rischio
Chirurgia
Chemioterapia
Chirurgia
Chemioterapia
Chirurgia
Osservazione
Chemioterapia
Finalità del trattamento nel CCR con
metastasi epatiche
Malattia resecabile
Malattia potenzialmente
resecabile
Prolungamento
sopravvivenza
Risposta obiettiva per
resecabilità
Obiettivo
“cura”
Obiettivo
“cura”
Metastasi epatiche potenzialmente resecabili
•
Background
• 15-20% dei pazienti con metastasi epatiche resecabili dopo
CT
• 15 %” lungo-sopravviventi” liberi da malattia (a 10 anni)
• Quesiti
• Quale è la malattia potenzialmente resecabile ?
• Quando la chirurgia del T per le metastasi sincrone ?
• Quale regime di chemioterapia ? Per quanto tempo ?
• Possibili obiettivi della CT
• Terapia di conversione
• Risposte obiettive (RR)
• Resecabilità
La malattia potenzialmente resecabile
5/7
Resecabilità dopo trattamento con CT + cetuximab
(Studio CELIM)
Non resecabile
Resecabile
Voto dei revisori (%)
Basale (A)
Voto dei revisori
(%)
Resecabile
Non resecabile
Dopo trattamento (B)
Non resecabile
Scelta chemioterapia
Bordeline per resecabilità all'esplorazione
Resecabile
Pazienti
Folprecht et al, Lancet Oncol 2010
44
Pazienti con CCR non sintomatico e metastasi sincrone sottoposti
a CT senza chirurgia del T come trattamento iniziale
Pazienti
N.
Complicanze correlate alla
presenza del T
Analisi di 7 studi,
1999-2006 (1)
314
Occlusione 13.9%
Sanguinamento 3%
Database MSKCC,
USA, 2000-2006(2)
233
Chirurgia per occlusione o
perforazione 7%
Stent o radioterapia 4%
(1) Scheer et al, Ann Oncol 2008; (2) Poultsides et al, J Clin Oncol 2009
Impact on survival of primary tumor resection in patients with CRC
and unresectable metastasis
 FFCD 9601 (Oncology, 2006)
 1997-2001 : 294 patients
 4 chemotherapy regimens
 FFCD 2000-05 (Lancet Oncology, 2011)
 2002-2006 : 410 patients
 2 chemotherapy strategies
 ACCORD 13 (ASCO, 2009)
 2006-2008 : 145 patients
 Phase 2 : 2 chemotherapys regimen + target
therapy
 ML 16987 (Int J Cancer, 2011)
 2003-2004 : 306 patients
 Non inferiority trial of 2 regimens
LV5FU2
LV5FU2 (low dose
leucovorin)
Continuous 5FU
Ralitrexed
LV5FU2
FOLFOX
FOLFOX
FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
Bevacizumab + XELIRI
XELOX
FOLFOX
Faron et al, ASCO 2012
46
Impact on survival of primary tumor resection in patients with CRC
and unresectable metastasis
Trial
Resection
No resection
Dead / Total
Dead / Total
Hazard Ratio HR [95% CI]
FFCD 9601
130 / 146
60 / 60
0.5 [ 0.4 , 0.7 ]
FFCD 2000-05
138 / 168
123 / 140
0.6 [ 0.4 , 0.7 ]
24 / 59
24 / 37
0.6 [ 0.3 , 1.1 ]
58 / 105
74 / 95
0.6 [ 0.4 , 0.8 ]
350 / 478
281 / 332
0.6 [ 0.5 , 0.7 ]
ACCORD 13
ML16987
Total
Heterogeneity
p = 0.87
Overall effect
p < 0.0001
0
0.5
Favors resection
Faron et al, ASCO 2012
1
1.5
Favors no resection
Impact on survival of primary tumor resection in patients with CRC
and unresectable metastasis
Category
Dead / Total
Colon
CEA 0-20
CEA 20-120
CEA 120-600
CEA > 600
Total
Rectum
CEA 0-20
CEA 20-120
CEA 120-600
CEA > 600
Total
Global
Resection :
88 / 136
121 / 151
128 / 160
124 / 147
461 / 594
0.5 [ 0.4 , 0.8 ]
0.6 [ 0.4 , 0.8 ]
0.7 [ 0.5 , 1.0 ]
1.0 [ 0.7 , 1.4 ]
0.7 [ 0.6 , 0.9 ]
461 / 594
24 / 33
29 / 40
28 / 31
109 / 137
0.3 [ 0.2 , 0.5 ]
0.3 [ 0.2 , 0.5 ]
0.4 [ 0.2 , 0.7 ]
0.6 [ 0.4 , 0.9 ]
0.4 [ 0.3 , 0.6 ]
631/810
0.6 [ 0.5 , 0.8 ]
p < 0.0001
0 0.2
0.8 1
Favors resection
CEA :
HR [95% CI]
Hazard Ratio
1.5
Favors no resection
p < 0.0001
Faron et al, ASCO 2012
Studi di fase III in pazienti non selezionati con regimi di
chemioterapia a due/tre farmaci
Regime
N.
RR (%)
Resezione metastasi
(%)
Autore
IFL
FOLFOX
IROX
264
267
265
31
45
35
1
4
4
Goldberg, 2004
5FU/AF (AIO)
5FU/AF (AIO) + IRI
216
214
34
64
1
3
Köhne, 2005
FOLFIRI
FOLFOX
109
111
56
54
9
15
Tournigand, 2004
FOLFIRI
FOLFOX
178
182
34
36
5,1
4,4
Colucci, 2005
XELOX
FUOX
171
171
37
46
10
12,9
Diaz-Rubio, 2007
FOLFIRI
FOLFOXIRI
147
138
34
43
4
10
Souglakos, 2006
FOLFIRI
FOLFOXIRI
122
122
41
66
6 (12 solo epatiche)
15 (36 solo epatiche)
Falcone, 2007
RR (%) di combinazioni di doppiette e farmaci biologici
Van Cutsem et al, NEJM 2009, JCO 2011; Bokemeyer et al, JCO 2009; Maughan et al, ASCO 2010;
Douillard et al, ECCO-ESMO 2009, JCO 2010, ASCO 2011; Hurwitz et al, NEJM 2004; Saltz et al, JCO
2008; Tabernero et al, 2010; Falcone 2013; Heinemann et al, ASCO 2013
Resezione di metastasi epatiche dopo chemioterapia
con farmaci biologici
NO16966 LLD CRYSTAL LLD OPUS KRAS wt
R0 resection rate
9.8
FOLFOX + cetuximab
p=0.027
4.1
FOLFOX
9.8
FOLFIRI + cetuximab
P=0.024
4.5
FOLFIRI
FOLFOX4/XELOX
+ bevacizumab
12.3
p=NS
11.6
FOLFOX4/XELOX
0
2
4
6
8
Patients (%)
10
12
14
Van Cutsem et al, N Engl J Med 2009; Bokemeyer et al, J Clin Oncol 2009; Saltz et al, J Clin Oncol
2008
RR e resecabilità di metastasi epatiche con triplette e bevacizumab
in studi di fase III
Regime
N.
RR
(%)
Resezione (%)
Meta epatiche
Resezione (%)
Meta epatiche
(M1solo
epatica)
Autore
FOLFIRI
FOLFOXIRI
122
122
41
66
6
15
p=0,033
12
36
p=0,017
Falcone,
2007
FOLFIRI + Bevacizumab
FOLFOXIRI + Bevacizumab
254
250
53
65
12
15
p=0,327
28
32
p=0,823
Falcone,
2013
767 pazienti sottoposti a CT ed
epatectomia (1985-2006)
Fattori predittivi di risposta
patologica completa
p
RR
Età ≤60 anni
0,03
4,1
Diametro ≤3 cm
0,05
3,1
CEA ≤30 ng/ml
0,03
5,6
cRC/RP dopo
CHT
0,04
3,9
cRC e pRC delle metastasi epatiche da CCR
dopo chemioterapia
Autore
Pazienti
N.
N. Metastasi
epatiche con cRC
Metastasi epatiche
con pRC confermate
Benoist et al
J Clin Oncol 2006
38
66
17%
Tanaka et al
Ann Surg 2009
23
72
69%
Auer et al
Cancer 2010
39
118
66%
van Vledder et al
J Gastrointest Surg 2010
40
112
45%
Ferrero et al
J Gastrointest Surg 2012
33
67
39 %
pRC confermata all’esame istologico del pezzo operatorio
Patterns di danno epatico da chemioterapia
Pattern
Farmaco
Impatto clinico
Evidenza
Steatosi
5-Fluorouracile
Aumento morbilità
(complicanze infettive)
Analisi multivariata in
studio caso-controllo
Sindrome da
ostruzione
sinusoidale
Oxaliplatino
Aumento morbilità ed
emotrafusioni
Studio caso-controllo e
analisi retrospettiva
Steatoepatite
Irinotecan
Aumento morbilità e
mortalità a 90 giorni
Analisi multivariata in
studio caso-controllo
Sclerosi biliare
extra-epatica
Floxouridina
i.a.
Danno biliare a lungo
termine (permanente)
Studio caso-controllo e
analisi retrospettiva
Vauthey et al, J Clin Oncol 2006; Khan et al, J Hepatobiliary Pancreat Surg 2009
Patterns di danno epatico da chemioterapia
<12 cicli
≥12 cicli
p
Reinterventi (%)
0
11
0,04
Maggiore durata
di degenza (gg)
11,2±2,9
14,9±7,0
0,02
Necrosi
emorragica
centrolobulare
(%)
35
50
0,01
NO CHT
(N.17)
5FU/AF
(N. 23)
5FU/AF/OXA
(N. 52)
p
Steatosi moderata/severa
(%)
12
26
8
0,22
Fibrosi (%)
36
83
48
0,005
Necrosi emorragica
centrolobulare (%)
6
4
36
0,003
Strategie nel CCR con metastasi epatiche potenzialmente resecabili
Chemioterapia
(2-3 mesi)
Valutazione di
resecabilità
KRAS
KRAS wt
KRAS m
Chirurgia
FOLFIRI
(FOLFOX)
Cetuximab
Chemioterapia
(4-3 mesi)
FOLFOXIRI
FOLFIRI
(FOLFOX)
(bevacizumab)
Metastasi epatiche da CCR unilobari vs bilobari
dopo resezione R0
Unilobari
(N. 100)
Bilobari
(N. 70)
p
CT preoperatoria
26%
66%
<0,001
Resezioni
estese/PVE
3%
29%
<0,001
Morbilità
28%
39%
0,183
Mortalità
post-op
3%
1%
0,644
CT
adiuvante
51%
60%
0,275
CSS a 5
anni
55%
42%
0,131
Homayounfar et al, Int J Colorectal Dis 2012
Cancer-Specific Survival
Two-stage resection (TSR) in pazienti con metastasi
epatiche bilaterali da carcinoma del colon-retto
Brouquet et al, J Clin Oncol 2011
OS a 3
anni
p
Solo I stage della
TSR
13%
0,12
Solo
chemioterapia
42%
OS a 5
anni
p
Completato II
stage della TSR
64%
<0,001
Solo
chemioterapia
15%
Chemioterapia nella two-stage hepatectomy
Impatto della chemioterapia
• Selezione dei pazienti con biologia favorevole
• Selezione dei pazienti con adeguata ipertrofia
epatica e buon PS
• Resezione completa delle metastasi epatiche
Chemioterapia nella two-stage hepatectomy
4-8 sett.
CT
di conversione
per 4-6 cicli
CT
post-chirurgia
per 8-6 cicli
PD
12-16 sett.
Sequenze e OS nella chemioterapia del CCRM
Doppietta
OS 20 mesi
•OXA/IRI +
Fluoropirimidina
I linea
Doppietta +
biologico
OS +4 mesi
•Cetuximab
•Bevacizumab
II linea
Doppietta +
biologico
OS +1,5 mesi
Chirurgia delle
metastasi
•Bevacizumab
•Aflibercept
•Panitumumab
III linea
Biologico
OS +1,4 mesi
Chirurgia delle
metastasi
•Regorafenib
Chirurgia delle
metastasi
Resezione epatica dopo rescue con regimi contenenti cetuximab
nel CCR refrattario a chemioterapia (non selezionati per KRAS)
155 pazienti
CT + cetuximab
7 pazienti
3 precedenti linee di
CHT
10 pazienti
2 precedenti linee
di CHT
7 Pazienti
1 precedente linea
di CHT
Adam et al, J Clin Oncol 2007
13 R0
12 R1
25 (16%)
sottoposti a
resezione
epatica
OS
20 mesi
PFS
13 mesi
Resezioni epatiche ripetute
66 pazienti sottoposti a ripetute resezioni epatiche e 718 sottoposti a singole
resezioni, Hepatobiliary Surgery, North Hampshire Hospitals Basingstoke UK (19872005)
Intervallo
mediano
Resezione Tresezione epatica
I-II resezione
epatica
II-III resezione
epatica
OS
1 anno
3 anni
5 anni
Resezione
singola
(N. 718)
Resezioni
ripetute
(N. 66)
14,2 mesi
9,6 mesi
-
14,7 mesi
-
18,6 mesi
89,3%
51,7%
29,5%
94%
68%
44%
Shaw et al, Br J Surg 2006
Resezioni epatiche ripetute
195 pazienti sottoposti a ripetute resezioni epatiche, Hepatobiliary
and Transplant Surgery, St Jame’s Hospital, Ledes UK (1993-2010)
N. pazienti
N. Resezioni
II
III
IV
Intervallo mediano dalla I resezione
OS
1 anno
3 anni
5 anni
Adair et al, Br J Surg, 2012
195
166 (85,1%)
26 (13,3%)
3 (1,5%)
13,8 mesi
91,2%
44,3%
29,4%
Conclusioni “accademiche”
• La
sequenza dei farmaci disponibili e
l’integrazione con la chirurgia delle metastasi
epatiche ha triplicato l’OS nei pazienti con
CCRM
• La personalizzazione dei trattamenti su base
molecolare e clinica migliora l’outcome clinico
• Nella scelta della strategia terapeutica è
necessario considerare ab initio la finalità del
trattamento
Conclusioni “di buon senso”
 Valutiamo
congiuntamente il paziente ab initio in team
multidisciplinari (possibilmente non occasionali o per telefono) che
prevedano sempre oncologo, chirurgo e radiologo
 Indirizziamoci al chirurgo epato-biliare (la resecabilità cambia
significativamente con la competenza e non solo con la CT)
 Non continuiamo la CT fino “a tolleranza o a progressione” e non
consultiamo il chirurgo solo quando pensiamo che la CT non possa
più funzionare
 Consideriamo anche che non sempre quello che è tecnicamente
resecabile risulta motivabile per clinica e biologia del tumore
 Sviluppiamo la nostra attività per percorsi e per reti regionali
 Ricordiamo agli amministratori che gli “alti volumi” migliorano
l’outcome clinico (ed a un ”costo” minore)

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