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Anno XII, N.10, luglio 2014
CONFERENCE INSIGHT
European Society for Blood and Marrow
Transplantation – Annual Meeting 2014
La chemioterapia è necessaria
per la mobilizzazione
di cellule staminali
nel mieloma multiplo?
Lunch Controversy
Milano, 1 aprile 2014
CONFERENCE INSIGHT
Anno XII, N.10, luglio 2014
European Society for Blood and Marrow Transplantation – Annual Meeting 2014
La chemioterapia è necessaria per la mobilizzazione di cellule staminali nel mieloma multiplo?
Lunch Controversy
Milano, 1 aprile 2014
ISBN 978 88 6756 104 9
ISSN 2038 8667
Redazione
Elena Bernacchi
Sara di Nunzio
Claudio Oliveri
Produzione
Loredana Biscardi
Via Decembrio, 28
20137 Milano
www.springerhealthcare.it
© 2014 Springer Healthcare Italia S.r.l.
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Direttore responsabile: Giuliana Gerardo
Finito di stampare nel mese di luglio 2014 da Lazzati Industria Grafica S.r.l. - Casorate Sempione (VA)
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SASCON6736
CONFERENCE INSIGHT
European Society for Blood and Marrow Transplantation
Annual Meeting 2014
La chemioterapia è necessaria per la mobilizzazione di cellule staminali nel mieloma multiplo?
Lunch Controversy
Milano, 1 aprile 2014
Indice
Introduzione
Francesco Lanza
2
Sì – La chemioterapia è necessaria per la mobilizzazione
di cellule staminali nel mieloma multiplo
Hermann Einsele
4
No – La chemioterapia non è necessaria per la mobilizzazione
di cellule staminali nel mieloma multiplo
Rafael Duarte
9
Sintesi e conclusioni
Francesco Lanza
12
Bibliografia
15
La chemioterapia è necessaria per la mobilizzazione di cellule staminali nel mieloma multiplo?
Introduzione
Francesco Lanza
Secondo i dati raccolti nel registro dell’EBMT, nel periodo 2010-
CD34+/kg per il trapianto singolo e di 8-10 x 106 cellule
2013 complessivamente 55.129 pazienti europei hanno ricevuto
CD34+/kg per il doppio trapianto (“tandem”).[1]
un trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche, la metà
Il raggiungimento di una dose sufficiente di cellule CD34+ per
dei quali eseguiti per mieloma multiplo. Oltre alla procedura
il trapianto singolo o doppio rimane una delle sfide da affrontare;
convenzionale di prelievo di midollo osseo, la raccolta di cellule
il 20% circa dei pazienti con mieloma multiplo, infatti, non mo-
staminali per il trapianto autologo prevede la mobilizzazione di
bilizza un numero sufficiente di cellule staminali emopoietiche
tali cellule mediante fattori di crescita granulocitari, con o senza
per il trapianto. Gli scarsi mobilizzatori (pazienti che non ri-
il precedente ricorso alla chemioterapia.[1]
spondono adeguatamente al fattore stimolante le colonie gra-
Come il Professor Lanza (UO di Ematologia, Cremona, Italia),
nulocitarie, G-CSF) necessitano probabilmente di tentativi plurimi
moderatore del dibattito, ha illustrato nel suo intervento intro-
di mobilizzazione. L’avvento di plerixafor, un potente agente di
duttivo, il trapianto autologo nel mieloma multiplo esercita un
mobilizzazione delle cellule staminali, impiegato in associazione
effetto terapeutico riconosciuto. I dati dimostrano una chiara
con G-CSF, ha mutato questo scenario, incrementando signifi-
correlazione tra la dose di cellule CD34+ e il grado di attecchi-
cativamente la possibilità di ottenere un maggior numero di
mento, in particolare quello piastrinico. La dose target di cellule
cellule nella sessione di aferesi. I risultati di uno studio di fase
CD34+ da raccogliere, così come il numero di sessioni di
3 condotto da DiPersio e colleghi hanno evidenziato come, in
aferesi eseguite, variano tra i Paesi e i centri: il valore corri-
un regime di mobilizzazione con plerixafor + G-CSF, la probabilità
spondente a 2 x 106 cellule CD34+/kg è considerato il livello
di raggiungere ≥ 6 x 106 cellule CD34+/kg in meno di due
minimo necessario per assicurare un attecchimento efficace.
giorni di sessioni di aferesi o di sottoporsi a meno di quattro
La maggior parte degli studi suggerisce una dose ottimale ≥ 5
sessioni di aferesi sia significativamente statisticamente mag-
6
x 10 cellule CD34+/kg, mentre l’International Myeloma Working
giore rispetto a quanto si osserva in un regime con placebo +
6
G-CSF (Tabella 1).[2]
Group (IMWG) raccomanda una dose minima di 4 x 10 cellule
Tabella 1. Efficacia di plerixafor + G-CSF rispetto a placebo + G-CSF sulla dose target di cellule CD34+ e sul numero di procedure di aferesi
in pazienti con mieloma multiplo.
Plerixafor + G-CSF
(n = 148)
Placebo + G-CSF
(n = 154)
pa
Endpoint primario
Pazienti che raggiungono ≥ 6 × 106 cellule CD34+/kg in ≤ 2 giorni di aferesi, n (%)
106 (71,6%)
53 (34,4%)
< 0,001
Endpoint secondario
Pazienti che raggiungono ≥ 6 × 106 cellule CD34+/kg in ≤ 4 giorni di aferesi, n (%)
112 (75,7%)
79 (51,3%)
< 0,001
Pazienti che procedono al trapianto, n (%)
142 (96,0%)
136 (88,3%)
0,014
a
Stima dell’effetto terapeutico: il valore p è stato valutato secondo il test Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato per centro di studio, e secondo il test chi quadrato di
Pearson con risultati simili (modificata graficamente da[2]).
2
CONFERENCE INSIGHT
Come precedentemente accennato, attualmente sono disponibili
ha dimostrato che il ricorso alla chemioterapia è associato a
due approcci distinti per la mobilizzazione delle cellule staminali
un più elevato tasso di ospedalizzazione, a scarsa prevedibilità
emopoietiche per i pazienti affetti da mieloma multiplo: la mo-
del tempo per il raggiungimento dei livelli di picco di CD34+
bilizzazione con G-CSF +/- plerixafor, nota anche come tratta-
nel sangue periferico, a potenziale danno stromale, a tossicità
mento in condizioni di stazionarietà o in “steady-state”, e la
ematologica e a complicanze correlate.[3]
chemiomobilizzazione.
È evidente che l’impiego della chemioterapia per la mobilizzazione
Una valutazione dei benefici delle strategie di mobilizzazione
di cellule staminali emopoietiche autologhe nel contesto del
deve tener conto di vari fattori oltre all’approvvigionamento di
mieloma multiplo rappresenta una questione molto controversa,
cellule CD34+. Le comuni metodologie di mobilizzazione delle
ampiamente dibattuta per le sue molteplici implicazioni in termini
cellule staminali, per esempio, possono mobilizzare cellule
di efficacia, effetti avversi, carico di malattia e costo-efficacia.
clonali del mieloma, determinando una significativa contami-
All’intervento introduttivo curato dal Professor Lanza è seguito
nazione dei prodotti di cellule staminali. La tecnica di raccolta
un dibattito sui pro e i contro relativi alle due strategie di mobi-
è una variabile importante, che può influenzare l’esito finale in
lizzazione per la raccolta di cellule staminali emopoietiche nel
termini di efficienza e di volume ematico processato. La poten-
mieloma multiplo. Nel corso del dibattito, il Professor Hermann
ziale contaminazione dei prodotti aferetici con un elevato numero
Einsele (Università di Würzburg, Germania), sostenitore della
di neutrofili, leucociti, linfociti e cellule dendritiche potrebbe ri-
procedura di chemiomobilizzazione, e il Professor Rafael Duarte
tardare la cinetica di attecchimento. La morbilità e il relativo
(Institut Català d’Oncologia di Barcellona, Spagna), a favore
impiego di risorse economiche potrebbero essere più elevati e
della superiorità del trattamento in “steady-state”, hanno con-
onerosi nei pazienti sottoposti a chemioterapia rispetto ai pazienti
diviso le proprie opinioni con il pubblico presente. In particolare,
sottoposti a trattamento in “steady-state”. Infine, la tecnica di
i due “contendenti” sono stati invitati a discutere nello specifico
mobilizzazione adottata e l’effetto antitumorale della chemiote-
sulle seguenti asserzioni:
rapia svolgono un ruolo cruciale nella predizione del tempo e
• Sembra che i due approcci mostrino un’efficacia simile
dell’entità della mobilizzazione.
• La chemiomobilizzazione è associata a effetti indesi-
La valutazione della qualità di una procedura deve basarsi su
derati più gravi
particolari endpoint clinici, come l’attecchimento e il recupero
cellulare, insieme ai giorni di trattamento antibiotico, alle tra-
• Plerixafor è un potente agente di mobilizzazione, che
sfusioni di componenti ematici e alla durata del ricovero ospe-
può incrementare la raccolta di cellule staminali in
daliero, poiché tutti questi fattori influenzano l’esito clinico di
ambedue gli approcci
• Il rapporto costo-efficacia dei due approcci è sovrap-
un trapianto. Un recente studio di confronto dei benefici e degli
ponibile.
svantaggi del trattamento in “steady-state” e della chemioterapia
3
La chemioterapia è necessaria per la mobilizzazione di cellule staminali nel mieloma multiplo?
Sì – La chemioterapia è necessaria
per la mobilizzazione di cellule staminali
nel mieloma multiplo
Chemiomobilizzazione
Hermann Einsele
Trattamento
in “steady-state”
Osservazioni preliminari
gliori per la mobilizzazione di un numero sufficiente di cellule
Lo scopo primario della presentazione curata dal Professor Ein-
staminali in questa tipologia di pazienti.
sele è stato quello di fornire chiare evidenze scientifiche a sup-
Nel mieloma multiplo, la chemioterapia ad alte dosi combinata
porto della necessità del trattamento chemioterapico per la
con il trapianto autologo di cellule staminali (TACS) è associata
raccolta di cellule staminali in pazienti affetti da mieloma mul-
al tasso di remissione completa più elevato. Nei pazienti che
tiplo. Il Professor Einsele ha illustrato il razionale a sostegno
hanno beneficiato di una remissione completa a seguito di
della ricerca scientifica in questo campo d’indagine e il continuo
questa modalità di trattamento si è osservata un’elevata pro-
sforzo dei ricercatori volto all’identificazione degli approcci mi-
babilità di controllo della malattia a lungo termine (Figura 1).[4]
CR vs nCR/VGPR/PR vs SD/PD (n=344)
1,0
1,0
p=0,00001
0,9
0,9
0,8
0,8
0,7
0,7
0,6
0,6
OS (%)
PFS (%)
p=0,00001
0,5
0,5
0,4
0,4
0,3
0,3
0,2
0,2
0,1
0,1
0
0
0
5
CR (n=84)
10
Anni dal trapianto
15
20
0
nCR (n=66) + VGPR (n=54) + PR (n=114)
5
10
Anni dal trapianto
15
20
SD (n=12) + PD (n=14)
Studio di riferimento: plateau in OS e PFS dopo 11 anni per pazienti in CR (35%)
Dopo 17 anni, il 35% dei pazienti vivi in CR e l’11% dei pazienti in nCR+VGPR+PR
Figura 1. Controllo della malattia a lungo termine dopo chemioterapia ad alte dosi. La qualità della risposta determina la sopravvivenza libera
da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) dopo trapianto autologo di cellule staminali.
CR: remissione completa; nCR: remissione quasi completa; VGPR: remissione parziale molto buona; PR: remissione parziale; SD: malattia
stabile; PD: progressione di malattia (modificata graficamente da[4]).
4
CONFERENCE INSIGHT
La remissione completa rappresenta il più importante fattore
venza globale per i pazienti che non avevano raggiunto la re-
prognostico per il controllo della malattia a lungo termine nel
missione completa dopo le terapie d’induzione a base di borte-
mieloma multiplo; l’obiettivo generale di tutte le strategie tera-
zomib e con citogenetica ad alto rischio o in stadio ISS 3.[7]
peutiche, pertanto, deve essere quello di incrementare il tasso
Proprio sulla base di questi dati a favore del beneficio dimostrato
di remissione completa dopo TACS. A tale scopo si usa ricorrere
dal doppio trapianto, questo approccio è sempre più utilizzato
ad approcci differenti, quali la terapia di mantenimento e di
in pazienti con mieloma multiplo non solo a rischio standard
consolidamento e il doppio trapianto (“tandem”). Nel 2003,
ma anche ad alto rischio.
l’Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) ha evidenziato
Inoltre, dati recenti hanno dimostrato che i pazienti in progres-
come il doppio trapianto, rispetto a un trapianto autologo singolo
sione dopo TACS potrebbero beneficiare di un secondo o anche
di cellule staminali dopo chemioterapia ad alte dosi, migliori la
di un terzo trapianto, soprattutto se la sopravvivenza libera da
sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale nei
progressione supera i 18 mesi dopo il primo trapianto o i 3
pazienti con mieloma.[5]
anni dopo il trapianto “tandem”.
In anni recenti si è assistito all’introduzione in commercio di
Persistono, tuttavia, alcune potenziali limitazioni al ricorso al
nuovi agenti non chemioterapici per il trattamento del mieloma
doppio trapianto per particolari categorie di pazienti che pre-
multiplo, tra cui talidomide e bortezomib. Sonneveld e colleghi
sentano fattori di rischio responsabili di fallimento nel processo
hanno indagato l’efficacia di bortezomib come terapia d’indu-
di mobilizzazione di cellule staminali emopoietiche, tra cui:
zione anteriore alla chemioterapia ad alte dosi e hanno com-
• età avanzata
parato la terapia di mantenimento con bortezomib rispetto a
• pregressa terapia radiante o chemioterapia estesa
quella sostenuta con talidomide. In questo studio, solo i pazienti
• precedente trattamento con lenalidomide o un analogo delle
purine
che avevano ricevuto la terapia d’induzione con bortezomib
• esito sfavorevole di un precedente processo di mobilizzazione
oltre a un doppio trapianto aggiuntivo ottenevano un prolungamento della sopravvivenza globale.
[6]
• basse conte di cellule CD34+ circolanti nel sangue periferico
Cavo et al. hanno condotto un’analisi integrata dei dati prove-
prima della procedura di aferesi.
nienti da studi europei di fase 3 in cui un trapianto autologo di
Dati recenti suggeriscono che sia il diabete sia l’abitudine al
cellule staminali doppio e singolo erano posti a confronto dopo
fumo possano contribuire allo scarso esito nella procedura di
la somministrazione di regimi d’induzione a base di bortezomib.[7]
mobilizzazione; i β-bloccanti, inoltre, potrebbero interferire con
Gli Autori hanno identificato quattro gruppi di pazienti sulla
la mobilizzazione di cellule staminali nei pazienti anziani.
base della presenza o assenza di una, due o tre variabili pro-
L’influenza determinata dall’età avanzata sull’efficacia della
gnostiche avverse, come lo stadio 3 secondo l’International
procedura di mobilizzazione è stata osservata in diversi studi:
Staging System (ISS), la citogenetica ad alto rischio e il mancato
in particolare, è stata recentemente riportata una riduzione
raggiungimento della remissione completa dopo terapia d’in-
nella capacità di mobilizzazione delle cellule staminali in pazienti
duzione. I risultati di questo studio suggeriscono un possibile
di età superiore ai 66 anni.[8]
ruolo favorevole del doppio trapianto autologo di cellule staminali
Un ulteriore problema sempre più frequentemente osservato è
nel miglioramento dei risultati per i pazienti con prognosi in-
rappresentato dall’impatto delle nuove terapie sulla mobilizza-
fausta: i pazienti che presentavano due variabili avverse e che
zione delle cellule staminali. Benché la maggior parte degli
avevano ricevuto doppio TACS riportavano, infatti, una soprav-
studi condotti sui regimi d’induzione a base di bortezomib abbia
vivenza globale significativamente più lunga – più del doppio –
dimostrato l’assenza di un effetto significativo sulla resa totale
rispetto ai pazienti che avevano ricevuto un TACS singolo (OS
di cellule staminali o sui tassi di fallimento, i dati raccolti dal
mediana: 67 vs 31,5 mesi, p < 0,001). Il doppio TACS, inoltre,
Gruppo IFM hanno evidenziato una tendenza volta alla riduzione
si è rivelato particolarmente vantaggioso in termini di sopravvi-
delle raccolte complessive, con una minor percentuale di pazienti
5
La chemioterapia è necessaria per la mobilizzazione di cellule staminali nel mieloma multiplo?
in grado di raggiungere l’obiettivo di almeno 5 milioni di cellule
efficacia. Nello specifico, la combinazione della chemioterapia
CD34+/kg, e a tassi di fallimento nell’attecchimento lievemente
e di un fattore di crescita granulocitario esercita una maggiore
[9]
superiori.
efficacia nel garantire la mobilizzazione delle cellule staminali
La lenalidomide, inoltre, ancorché efficace e comunemente im-
nel mieloma multiplo. Diversi studi hanno dimostrato che la
piegata come agente d’induzione nei pazienti con mieloma mul-
somministrazione di chemiomobilizzazione + G-CSF genera
tiplo, risulta associata a una mobilizzazione subottimale di cellule
solitamente una resa di cellule CD34+ molto più elevata rispetto
staminali emopoietiche autologhe. Questo effetto può essere cor-
alla mobilizzazione ottenuta con il solo G-CSF (Tabella 2).
relato alla durata dell’esposizione a tale agente d’induzione, sug-
Secondo un’analisi retrospettiva condotta nel 2011 sui dati di
gerendo che la raccolta di cellule staminali debba essere eseguita
pazienti affetti da mieloma multiplo inizialmente trattati con le-
prima del completamento di 4-6 cicli d’induzione a base di lena-
nalidomide e successivamente mobilizzati con ciclofosfamide
lidomide. Sia la combinazione di plerixafor + G-CSF sia quella di
+ G-CSF o con il solo G-CSF, la chemioterapia + il fattore di
chemioterapia + G-CSF hanno dimostrato di oltrepassare questo
crescita si associavano a meno cicli di mobilizzazione, a un
effetto nocivo e hanno garantito raccolte efficaci.
maggior numero di cellule staminali e a una percentuale molto
In sintesi, una mobilizzazione sufficiente di cellule staminali è
più elevata di pazienti con una resa superiore a 6 x 106 cellule
essenziale per ottenere una ricostituzione emopoietica imme-
CD34+ rispetto al trattamento in “steady-state”.[10]
diata e durevole dopo chemioterapia ad alte dosi.
ASSERZIONE 2
La chemiomobilizzazione è associata a effetti
indesiderati più gravi
ASSERZIONE 1
Sembra che la chemiomobilizzazione
e il trattamento in “steady-state” mostrino
un’efficacia simile
Pur riconoscendo la maggiore tossicità associata alla chemiomobilizzazione rispetto al trattamento in “steady-state” e la ne-
Il Professor Einsele si è dimostrato in risoluto disaccordo con
cessità di coniugare la citoriduzione tumorale con la mobilizzazione
questa affermazione: i due approcci manifestano una diversa
di cellule staminali, il Professor Einsele ha osservato che i prodotti
Tabella 2. G-CSF vs chemioterapia + G-CSF.
Studio
Stato(i)
patologico(i)
n
Regime
di mobilizzazione
Mediana totale
di cellule CD34+
raccolte x 106/kg
(Intervallo)
Mediana
delle sessioni
di aferesi
(Intervallo)
Numero
di mobilizzazioni
fallite
Alegre A, et al.1
MM 22
18
G-CSF
Cy+GM-CSF
4,85 (2,1-10,1)
6,8 (1,8-34,8)
3 (2-6)
5 (4-12)
NR
NR
Desikan KR, et al.2
MM 22
22
G-CSF
Cy+G-CSF
5,8 (NR)
33,4 (NR)
5
7
23%
18%
Dazzi C, et al.3
NHL 12
12
G-CSF
Cy+G-CSF
2,89 (1,7-5,6)
6,41 (2,2-25,9)
16 totali
15 totali
NR
NR
NHL, HD 22
24
G-CSF
Cy+G-CSF
2,5 (0,3-12,4)
7,2 (0,3-44,8)
NR (1-3)
NR (1-3)
1
1
Narayanasami U, et al.4
Pusic I, et al.5
NHL, MM, HD 976
G-CSF
3,36 (NR)
2 (1-5)
182
64
Chemo+G-CSF
5,43 (NR)
1,5 (1-5)
12
1
Alegre A et al. Bone Marrow Transplant 1997;20:211-7. 2 Desikan KR et al. J Clin Oncol 1998;16:1547-53. 3 Dazzi C et al. Leuk Lymphoma 2000;39:301-10.
4
Narayanasami U et al. Blood 2001;98:2059-64. 5 Pusic I et al. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:1045-56
Chemo: diversi agenti chemioterapici; Cy: ciclofosfamide; HD: malattia di Hodgkin; MM: mieloma multiplo; NHL: linfoma non-Hodgkin; NR: non riportato.
6
CONFERENCE INSIGHT
plastiche e di cellule preneoplastiche di lignaggio B rientra nel
periodo temporale ottimale per la raccolta delle cellule CD34+
1
E
circolanti. Al contrario, come dimostrato in uno studio del 1998
F
basato su un’analisi intraindividuale, la mobilizzazione mediante
Cellule maligne per cellula CD34+
0,5
ciclofosfamide + G-CSF determina un carico tumorale ridotto e
D
un minor numero di cellule maligne per cellula CD34+ nei prodotti
di leucoaferesi rispetto al G-CSF da solo (Figura 2).[11]
0,1
0,05
ASSERZIONE 3
Plerixafor è un potente agente
di mobilizzazione che può incrementare
la raccolta di cellule staminali in ambedue
gli approcci
B
G
C H
0,01
0,005
A
Il Professor Einsele non ha esitato nel riconoscere che plerixafor
LP-CY
LP-S
sia in grado di migliorare la raccolta di cellule staminali sia
Figura 2. Confronto intraindividuale del numero di cellule maligne
per cellula CD34+ in un regime a base di ciclofosfamide ad alte dosi
+ G-CSF (LP-CY) e G-CSF da solo (LP-S) in 8 pazienti (A-H) con mieloma multiplo (modificata graficamente da[11]).
nella chemiomobilizzazione sia nel trattamento in “steady-state”.
Per ottenere in modo efficace rese ottimali di cellule staminali,
i pazienti dovrebbero poter usufruire di tutte le nuove strategie
terapeutiche dotate di un potente effetto mobilizzante, come
della leucoaferesi risultano contaminati con cellule del mieloma
plerixafor. La Figura 3 mostra l’algoritmo sempre più frequen-
e con plasmacellule clonali in tutti i pazienti sottoposti a mobiliz-
temente applicato per la chemiomobilizzazione associata all’uso
zazione in “steady-state”. Il picco massimo di plasmacellule neo-
preventivo di plerixafor: secondo tale schema, plerixafor è som-
Mobilizzazione con chemioterapia/G-CSF
(Giorno 10/4) conta di CD34+ nel sangue periferico o 1a sessione di aferesi con < 1 x 106 cellule CD34+/kg
< 10 cellule/µl
10 - 20 cellule/µl
Somministrare plerixafor alla sera
Approccio dinamico basato
sulle caratteristiche patologiche
del paziente, sui trattamenti
pregressi e sul fabbisogno
di cellule CD34+
Misurare le cellule CD34+
nel sangue periferico al mattino
> 20 cellule/µl
AFERESI
Figura 3. Algoritmo di mobilizzazione per l’uso preventivo di plerixafor nel trapianto autologo di cellule staminali (adattata da[12,13]).
7
La chemioterapia è necessaria per la mobilizzazione di cellule staminali nel mieloma multiplo?
Tabella 3. Impiego delle risorse: plerixafor verso chemiomobilizzazione (adattata da[14-16]).
Risorsa
Plerixafor
Chemiomobilizzazione
Commenti
Ricovero ospedaliero per la somministrazione
Raramente
Talvolta
La chemioterapia è sempre più spesso
somministrata in regime ambulatoriale
Costo del farmaco
++ Molto elevato
Ciclofosfamide (etoposide) poco costosa
Costi associati agli effetti tossici
Ridotti
30% di ricoveri
Costi delle procedure di aferesi
1-2 raccolte
1-2 raccolte
Costi associati al fallimento terapeutico
Ulteriore ricovero
Chemioterapia e G-CSF
+ plerixafor
Ulteriore ricovero
Chemioterapia e G-CSF
+ plerixafor
Risparmi legati alla prevedibilità
di plerixafor non considerati
ministrato a pazienti che riescono a ottenere meno di 1 x 106
di plerixafor avviene raramente in regime ospedaliero; d’altra
cellule CD34+/kg nel primo giorno di aferesi o con meno di 20
parte, la somministrazione della chemiomobilizzazione in con-
cellule CD34+ circolanti per microlitro di sangue.
testo ambulatoriale è in crescente diffusione. Plerixafor è evidentemente molto più costoso rispetto ad agenti chemioterapici,
ASSERZIONE 4
Il rapporto costo-efficacia dei due approcci
è sovrapponibile
quali la ciclofosfamide o l’etoposide. I costi associati agli eventi
tossici sono più elevati per la chemiomobilizzazione, mentre
l’aferesi e i costi connessi al fallimento terapeutico sono approssimativamente simili.
Si potrebbe presumere che l’uso di plerixafor possa essere as-
Diverse analisi hanno evidenziato il vantaggio economico di ple-
sociato a un impiego meno intensivo di risorse rispetto alla
rixafor; tuttavia, come riportato da Chaudhary et al., i costi medi
chemioterapia. Un’analisi accurata dei dati raccolti dimostra
totali di mobilizzazione sono più elevati per plerixafor anziché
che tale conclusione è inesatta (Tabella 3).
per la ciclofosfamide a basse dosi: 29.980 dollari e 19.626,5
Al contrario della chemiomobilizzazione, la somministrazione
dollari rispettivamente nel 2012, p < 0,0001 (Tabella 4).[17]
Tabella 4. Confronto dei costi di mobilizzazione associati a ciclofosfamide a basse dosi + G-CSF e a plerixafor + G-CSF (modificata graficamente da[17]).
Ciclofosfamide a basse dosi
+ G-CSF ($, 2012)
Plerixafor
Valore p
Costo medio di aferesi
10.509,01
9.273,4
0,17
Costo medio specifico per il trattamento
1.682,8
15.027,3
< 0,0001
Costo medio del G-CSF
6.646,5
4.387
< 0,0001
Costo medio della trasfusione di componenti del sangue
129,1
84
0,48
Costi medi di ospedalizzazione
658,8
208,1
0,20
Costi totali medi di mobilizzazione (intervallo)
19.626,5
29.980,0
< 0,0001
Tentativi di mobilizzazione di salvataggio non aggiustati per i costi
(10.175-30.527)
(15.227-48.402)
Costo medio di mobilizzazione per paziente necessitante di una singola sessione di aferesi
13.194
16.086
0,03
Costo medio di mobilizzazione per paziente necessitante di 2 sessioni di aferesi
17.001
26.460
< 0,0001
Costo medio di mobilizzazione per paziente necessitante di 3 sessioni di aferesi
22.271
37.698
< 0,0001
Costo medio di mobilizzazione per paziente necessitante di 4 sessioni di aferesi
26.202
48.125
< 0,0001
Costi medi totali di mobilizzazione, dopo aggiustamento per costi aggiuntivi
di rimobilizzazione o di prelievo di midollo osseo (intervallo)
22.136,98
28.980,0
0,0005
8
CONFERENCE INSIGHT
Trattamento
in “steady-state”
No – La chemioterapia non è necessaria
per la mobilizzazione di cellule staminali
nel mieloma multiplo
Rafael Duarte
Chemiomobilizzazione
Osservazioni preliminari
Secondo i risultati dello studio registrativo condotto sull’agente
Il regime di mobilizzazione più efficace deve risultare affidabile,
di mobilizzazione delle cellule staminali emopoietiche plerixafor,
garantire un’elevata probabilità di raccolta di un numero suffi-
il numero mediano di giorni di aferesi occorrenti per raccogliere
ciente di cellule staminali, essere prevedibile in termini di giorni
≥ 6 x 106 cellule CD34+/kg corrispondeva a 1,0 giorno nel
di raccolta e associato a un tasso ridotto di fallimento, a tossicità
gruppo trattato con plerixafor + G-CSF rispetto ai 4,0 giorni
limitata, a un numero ridotto di giorni necessari per l’aferesi, a
osservati nel gruppo placebo + G-CSF (p < 0,001). Inoltre, la
una bassa contaminazione tumorale e a uno scarso dispendio
percentuale di pazienti che raggiungevano ≥ 6 x 106 cellule
di risorse. La procedura di raccolta delle cellule staminali emo-
CD34+/kg nella sessione di aferesi del giorno 4 risultava si-
poietiche è considerata valida e di successo quando è mobilizzato
gnificativamente maggiore nel gruppo trattato con plerixafor +
un numero sufficiente di cellule in grado di assicurare un’im-
G-CSF rispetto al gruppo placebo + G-CSF (Figura 4).[2]
mediata e durevole ricostituzione emopoietica e quando è otte-
È evidente che, se l’obiettivo del trattamento è quello di racco-
[18-20]
gliere lo stesso numero elevato di cellule staminali che plerixafor
nuto un adeguato attecchimento di neutrofili e piastrine.
è in grado di ottenere, la chemioterapia non risulta necessaria.
ASSERZIONE 1
Sembra che la chemiomobilizzazione
e il trattamento in “steady-state” mostrino
un’efficacia simile
100
86,8%
77,9%
80
Il Professor Duarte ha rimarcato come tutti gli studi elencati dal
60
86,8%
54,2%
55,9%
Professor Einsele nella Tabella 2 abbiano indagato l’efficacia di
48,9%
40
G-CSF da solo verso la combinazione della chemioterapia +
35,3%
G-CSF e che siano carenti nei risultati, poiché forniscono dati
20
comparativi retrospettivi, non evidenziano il più alto tasso di fal-
Plerixafor
Placebo
17,3%
0
limento associato al G-CSF in monoterapia e non contemplano
1
l’impatto esercitato da dosi specifiche di ciclofosfamide. Finora
2
3
4
Giorno di aferesi
non sono disponibili dati derivanti da studi prospettici randomizzati
Figura 4. Pazienti con mieloma multiplo che hanno raggiunto ≥ 6 x 106
cellule CD34+/kg nello studio registrativo di fase 3 su plerixafor (modificata graficamente da[2]).
in grado di sostenere nettamente la superiore efficacia della
chemiomobilizzazione rispetto al trattamento in “steady-state”.
9
La chemioterapia è necessaria per la mobilizzazione di cellule staminali nel mieloma multiplo?
Il Professor Duarte, inoltre, ha dichiarato che, data l’apparente
tollerato e non induce i più comuni eventi avversi tipicamente
sovrapponibilità di efficacia tra la chemiomobilizzazione e l’ap-
associati alla chemioterapia, tra cui disturbi gastrointestinali,
proccio in “steady-state”, la chemioterapia può essere evitata
come diarrea e nausea, e reazioni al sito d’iniezione.
e, ancora una volta, non risulta necessaria.
Pertanto, come rilevato dal Professor Duarte, il ricorso alla chemioterapia sembrerebbe discutibile.
ASSERZIONE 2
La chemiomobilizzazione è associata
a effetti indesiderati più gravi
ASSERZIONE 3
Plerixafor è un potente agente di mobilizzazione
che può incrementare la raccolta di cellule
staminali in ambedue gli approcci
Il Professor Duarte si è dimostrato in pieno accordo con questa
affermazione e ha fornito chiare evidenze a supporto. Secondo
una revisione sistematica condotta da Sheppard e colleghi, la
Il Professor Duarte ha sostenuto questa affermazione sottoli-
neutropenia febbrile rappresenta l’evento avverso più comune
neando come plerixafor eserciti la sua elevata efficacia nel mo-
causato dalla chemiomobilizzazione, essendo riportato nel 43%
bilizzare le cellule staminali, con o senza chemioterapia.
degli studi analizzati, mentre la percentuale di pazienti che ri-
Secondo i dati del programma europeo di uso compassionevole,
[21]
Il
l’efficacia di plerixafor è stata confermata anche nei pazienti
regime di chemiomobilizzazione è associato a un’elevata inci-
che hanno fallito i tentativi di mobilizzazione convenzionale; in
denza di neutropenia febbrile anche nei casi in cui le dosi degli
tali casi, l’aggiunta della chemioterapia a plerixafor non incre-
agenti chemioterapici potrebbero essere gestite e modulate. I
mentava il beneficio del trattamento (Figura 5).[22]
principali svantaggi associati alla chemiomobilizzazione nei pa-
Il Professor Duarte ha inoltre discusso i dati relativi alle limitazioni
zienti con mieloma multiplo sono illustrati nella Tabella 5.
d’uso del doppio trapianto e ha evidenziato come gli effetti be-
Al contrario, il regime di mobilizzazione in “steady-state” basato
nefici di plerixafor siano equiparabili tra i pazienti di diverse
sulla somministrazione di G-CSF nel mieloma multiplo è asso-
classi di età, con citopenia o precedentemente trattati con le-
ciato a una cinetica prevedibile di mobilizzazione, a minor tos-
nalidomide.
chiedono ricovero ospedaliero varia tra il 20% e il 48%.
sicità e impiego di risorse rispetto alla chemioterapia, senza
necessità di ospedalizzazione né di terapia trasfusionale e permette una più facile gestione. Plerixafor è generalmente ben
100
Tabella 5. Svantaggi del regime di mobilizzazione basato sulla chemioterapia nei pazienti con mieloma multiplo.
p=0,221
80
77
73
60
• Rischio d’infezione
• Tempo intercorrente tra la chemiomobilizzazione e il picco di cellule CD34+
non prevedibile1,2
40
2-5
• Criteri variabili per l’inizio dell’aferesi
• Necessità di ricovero ospedaliero
20
• Necessità di supporto trasfusionale
• Incremento dei costi
1
Hicks ML et al. Transfusion 2007;47(4):629-35. 2 Bargetzi MJ et al. Bone
Marrow Transplant 2003;31(2):99-103. 3 Desikan KR et al. J Clin Oncol
1998;16(4):1547-53. 4 Venditti A et al. Bone Marrow Transplant
1999;24(9):1019-27. 5 Arora M et al. Biol Blood Marrow Transplant
2004;10(6):395-404
0
Trattamento
in “steady-state”
Regime a base
di chemioterapia
Figura 5. Impiego di plerixafor in salvataggio con verso senza chemioterapia secondo i dati forniti dal programma europeo di uso compassionevole (modificata graficamente da[22]).
10
CONFERENCE INSIGHT
ASSERZIONE 4
Il rapporto costo-efficacia dei due approcci
è sovrapponibile
Tabella 6. Risparmio economico associato all’impiego di plerixafor,
come dimostrato in una recente revisione della letteratura (modificata graficamente da[14]).
Shaughnessy
Costo totale per paziente:
Plerixafor $ 20.298
Chemioterapia $ 19.173
Plerixafor: minori dosi rispetto a G-CSF,
minori ospedalizzazioni e trasfusioni
fiale di plerixafor; tuttavia, secondo il Professor Duarte, da un
Li
Plerixafor e G-CSF meno costosi nel 69% dei pazienti
punto di vista prospettico, i costi relativi ai ricoveri ospedalieri
Abdel
Plerixafor 1,5 volte meno costoso quando siano incluse
tutte le risorse necessarie
o al numero di raccolte, insieme al tema della prevedibilità,
Roberts
Costo di raccolte associate a buon esito
G-CSF da solo: 62%, $ 23.000
Chemioterapia + G-CSF: 70%, $ 20.000
Plerixafor: 63%, $ 31.000
Plerixafor “Just in Time”: 76%, $ 26.000
Il Professor Duarte e il Professor Einsele hanno entrambi convenuto che è indiscutibile il costo elevato per l’acquisto delle
sono meno convincenti.
Il risparmio economico associato all’uso di plerixafor può essere
apprezzato nel suo impiego pre-emptive, che si è rivelato più
efficace ed efficiente della rimobilizzazione dopo fallimenti precedenti poiché garantisce migliori risultati di mobilizzazione con
bilizzazione di cellule staminali emopoietiche (Tabella 6).[14]
un numero inferiore di giorni di trattamento e, di conseguenza,
In conclusione, sulla base della propria personale esperienza,
con un numero ridotto di dosi utilizzate. Questi vantaggi sono
il Professor Duarte si è dimostrato persuaso che attualmente
stati dimostrati in una revisione della letteratura condotta da un
l’uso di plerixafor sia associato a un minor dispendio di risorse
gruppo di esperti e incentrata sulla farmacoeconomia della mo-
rispetto alla chemioterapia.
11
La chemioterapia è necessaria per la mobilizzazione di cellule staminali nel mieloma multiplo?
Sintesi e conclusioni
Francesco Lanza
Entrambi i relatori hanno fornito dati completi ed esaustivi: pro-
insieme all’impiego di plerixafor “On Demand” (ovvero al biso-
babilmente la verità sta nel mezzo. Sulla base delle affermazioni
gno), potrebbero permettere di identificare quei pazienti che
avvicendatesi nel corso delle relazioni, possono essere tratti
necessitano di determinati trattamenti aggiuntivi per la raccolta
alcuni commenti e osservazioni conclusivi.
di un numero sufficiente di cellule. Plerixafor, in associazione
con G-CSF, mostra un’elevata efficienza di raccolta (≥ 5 x 106
La mancata mobilizzazione è nociva per il paziente
e richiede costi aggiuntivi di gestione
con G-CSF + placebo.[2] Come riportato in diversi studi e inda-
Il ricorso alla chemiomobilizzazione nel mieloma multiplo è
gini, l’uso di plerixafor può incrementare l’entità della mobiliz-
spesso associato al rischio di fallimento della mobilizzazione e,
zazione anche in pazienti anziani e in pazienti precedentemente
di conseguenza, a un declino della qualità di vita del paziente,
trattati con fludarabina o bortezomib.[26]
a un maggiore utilizzo di risorse per la sua gestione e a un
Criteri rigorosi per l’individuazione degli scarsi mobilizzatori “di-
peggiore controllo della malattia.
mostrati” e degli scarsi mobilizzatori “previsti” nel linfoma e nel
Ulteriori trattamenti richiesti in caso di mancata mobilizzazione
mieloma multiplo sono stati formulati in un processo di gerarchia
prevedono, in genere:
analitica dal Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo-Working
• procedure di rimobilizzazione, sebbene alcuni pazienti pos-
Group (GITMO-WG). Le definizioni proposte e i relativi criteri
cellule CD34+), significativamente superiore a quella ottenuta
sano ancora fallire nella raccolta del numero target di cellule
sono illustrati nella Tabella 7.[27]
dopo rimobilizzazione;[23,24]
Le linee guida stilate dall’EBMT e relative all’impiego di plerixafor
• procedure alternative (trapianto allogenico/trapianto di midollo
negli scarsi mobilizzatori saranno pubblicate a breve. Il consenso
osseo), considerate subottimali rispetto al trapianto autologo
raggiunto sull’intervento proattivo per evitare il fallimento della
[24,25]
di cellule staminali periferiche;
mobilizzazione è stato divulgato anticipatamente: il gruppo di
• cure palliative/di salvataggio per i pazienti non idonei ad
lavoro dell’EBMT ha convenuto che l’uso pre-emptive di pleri-
altre procedure.
xafor è suggerito in pazienti con meno di 10 cellule CD34+/mi-
I requisiti per la rimobilizzazione o per ulteriori trattamenti sono
crolitro, mentre i pazienti con un numero assoluto di cellule
molto dispendiosi in virtù della necessità di ricovero ospedaliero
CD34+ circolanti compreso tra 10 e 20/microlitro devono
e di gestione sanitaria.
essere attentamente monitorati per valutare eventuali aumenti
o diminuzioni nel numero di cellule CD34+.[28]
Il vantaggio di plerixafor sull’entità della mobilizzazione
In uno studio recente condotto da un gruppo di ricerca italiano
Un approccio dinamico e alcune opzioni alternative potrebbero
xafor dopo ciclofosfamide alla dose di 4 g/m2. Il tempo di mo-
probabilmente contribuire a ridurre i rischi di mobilizzazione
bilizzazione sembra essere prevedibile in relazione al numero
inefficace: un monitoraggio accurato e continuo dei pazienti,
di cellule CD34+ raccolte dopo l’uso di ciclofosfamide nel mie-
è stato proposto un protocollo per un uso pre-emptive di pleri-
12
CONFERENCE INSIGHT
Tabella 7. Definizioni e parametri proposti per l’identificazione degli scarsi mobilizzatori “dimostrati” e “previsti” tra pazienti con linfoma e
mieloma multiplo secondo il Consenso di Esperti organizzato ad hoc dal GITMO-WG (modificata graficamente da[27]).
Un paziente con mieloma multiplo o linfoma e candidato a TACS è uno:
Scarso mobilizzatore “dimostrato” Se riceve una mobilizzazione adeguata (dose di G-CSF ≥ 10 µg/kg se utilizzato in monoterapia o ≥ 5 µg/kg
dopo chemioterapia) e se mostra: conta di cellule CD34+ al picco < 20/µl nei giorni 4-6 dopo l’inizio
della mobilizzazione con G-CSF da solo o fino a 18-20 giorni dopo chemioterapia e G-CSF
OPPURE
< 2,0 × 106 cellule CD34+ raccolte/kg per trapianto di cellule staminali pianificato con ≤ 3 aferesi
Scarso mobilizzatore “previsto”
Se soddisfa ≥ 1 requisito principale o ≥ 2 requisiti minori
Requisiti principali
- Fallimento di un precedente tentativo di mobilizzazione
- Precedente radioterapia estesa al tessuto di sostegno del midollo
- Cicli completi di terapia pregressa, tra cui melfalan, fludarabina o altre terapie che possano incidere
sulla mobilizzazione di cellule staminali
Requisiti minori
- Malattia in fase avanzata, ≥ 2 linee citotossiche precedenti
- Malattia refrattaria
- Esteso coinvolgimento midollare alla mobilizzazione
- Cellularità midollare < 30% alla mobilizzazione
- Età > 65 anni
TACS: trapianto autologo di cellule staminali.
loma multiplo. Gli Autori dello studio hanno dichiarato che “i
plerixafor “al bisogno”, rendendo la somministrazione di questo
pazienti con < 6 × 106 cellule CD34+/l nel sangue periferico il
agente particolarmente costoso più efficiente ed evitandone
6
giorno 12 e con < 10 x 10 /l il giorno 13 dopo la mobilizzazione
l’uso improprio” (Figura 6).[29]
con ciclofosfamide 4 g/m2 e G-CSF sono candidati all’uso di
Il numero minimo di cellule CD34+ che giustifichi l’uso di
Giorno 0:
CICLOFOSFAMIDE
4 g/m2
Protocollo di mobilizzazione delle cellule staminali
Mobilizzazione
Raccolta
Giorno
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Dose giornaliera di G-CSF (5 μg/kg/die)
Sessioni di aferesi (2 volumi ematici ± 10% di aferesi)
Plerixafor (240 μg/kg/die s.c.) – somministrato alla sera
alle 22:00 prima di ciascuna aferesi
Dose di G-CSF di 5 μg/kg/die alle 07:00 del mattino
dopo ciascuna dose di plerixafor, circa 2 ore prima dell’inizio dell’aferesi
Il giorno successivo al 13
è quello previsto per la mobilizzazione.
Se la conta di CD34+ non risulta
sufficientemente elevata per procedere
all’aferesi, il paziente necessita
di plerixafor a uso pre-emptive
Figura 6. Uso pre-emptive di plerixafor dopo ciclofosfamide 4 g/m2 (modificata graficamente da[29]).
13
La chemioterapia è necessaria per la mobilizzazione di cellule staminali nel mieloma multiplo?
plerixafor non è stato determinato in modo definitivo, ma i
• entrambi i relatori concordano sul fatto che la chemio-
dati dimostrano che un livello di cellule CD34+ circolanti/mi-
mobilizzazione determini una maggiore resa di cellule
crolitro ≥ 5 sia associato a una probabilità del 70% di raccolta
staminali emopoietiche rispetto alle sole citochine. Tut-
di un numero di cellule CD34+ sufficiente per il trapianto. Se
tavia, l’aggiunta di plerixafor al G-CSF può dimostrarsi
il livello di cellule CD34+/microlitro è < 5, la probabilità cala
efficace quanto la chemioterapia;
al 40%.
• la chemiomobilizzazione è associata a un’elevata per-
Dopo una breve sintesi conclusiva presentata dal Professor
centuale di pazienti con neutropenia febbrile e a un
Lanza, il pubblico è stato invitato a esprimere la propria opinione
alto tasso di ospedalizzazione;
sui principali temi dibattuti. La maggioranza dei partecipanti ha
• l’impiego della chemiomobilizzazione con ciclofosfa-
convenuto sulla sovrapponibilità di efficacia tra la chemiomo-
mide può ridurre il carico di cellule tumorali nel trapianto
bilizzazione e il trattamento in “steady-state” e si è dimostrata
autologo rispetto alle sole citochine. Tuttavia, il poten-
consapevole del fatto che l’uso della chemioterapia possa
ziale effetto anti-tumorale della chemiomobilizzazione
essere associato a una maggior percentuale di effetti indesi-
non è stato confermato nei pazienti con mieloma mul-
derati. Tutti i partecipanti hanno concordato che l’uso di plerixafor
tiplo che hanno raggiunto una buona remissione parziale
rappresenti un valore aggiunto nell’incrementare il numero di
a causa della mancanza di studi randomizzati mirati;
cellule CD34+ e che risulti conveniente dal punto di vista del
• l’uso di plerixafor “Just in Time”, “On Demand” (ovvero
rapporto costo-efficacia.
al bisogno) o “pre-emptive” sembra essere efficace
In conclusione, i messaggi finali scaturiti dalla discussione pos-
quanto la chemioterapia e conveniente dal punto di
sono essere esposti in sintesi come segue:
vista del rapporto costo-efficacia.
14
CONFERENCE INSIGHT
BIBLIOGRAFIA
1.
Giralt C et al. Leukemia 2009;23(10):1904-12.
2.
DiPersio JF et al. Blood 2009;113:5720-6.
3.
Martino M et al. Expert Opin Biol Ther 2014 Mar 5.
17. Chaudhary L et al. J Clin Apher 2013;28(5):359-67.
(Epub ahead of print).
18. Dingli D et al. Clin Lymphoma Myeloma 2006;
16. Abdel-Rahman F et al. J Oncol Pharm Pract 2014;
20(2):130-6.
4.
Martinez-Lopez J et al. Blood 2011;118(3):529-34.
5.
Attal M. N Engl J Med 2003;349(26):2495-502.
19. Solá C et al. Hematology 1999;4(3):195-209.
6.
Sonneveld P et al. Proc ASH 2013; Abstract 404.
20. Desikan KR et al. J Clin Oncol 1998;16(4):1547-53.
7.
Cavo M et al. Proc ASH 2013; Abstract 767.
21. Sheppard D. Transplantation 2012;18(8):1191-203.
8.
Sinha S et al. Leukemia 2012;26(5):1119-22.
22. Duarte RF et al. Bone Marrow Transplant 2011;
9.
Moreau P et al. Leukemia 2010;24(6):1233-5.
6(5):384-88.
46(1):52-8.
10. Nazha A et al. Bone Marrow Transplant 2011;
23. Pusic I et al. Biol Blood Marrow Transplant 2008;
46(1):59-63.
14(9):1045-56.
11. Cremer FW et al. Exp Hematol 1998;26(10):969-75.
24. Jantunen E et al. Eur J Haematol 2010;85(6):463-71.
12. Costa LJ et al. Bone Marrow Transplant 2011;
25. Jantunen E et al. Eur J Haematol 2008;80(4):287-95.
46(4):523-8.
26. Hübel K et al. Bone Marrow Transplant 2012;
13. Jantunen E, Lemoli RM. Transfusion 2012;
47(8):1046-50.
52(4):906-14.
27. Olivieri A et al. Bone Marrow Transplant 2012;
14. Shaughnessy P et al. Biol Blood Marrow Transplant 2013;
47(3):342-51.
19(9):1301-9.
28. Mohty et al. EBMT panel; Bone Marrow Transplant 2014.
15. Li J et al. Transfusion 2011;51(10):2175-82.
29. Milone G et al. Blood Transfus 2013;11(1):94-101.
15
Depositato presso l’AIFA in data 16.07.2014
ITA.PLE.14.07.02
Cod. 60519742

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