Drug Master File in U.S.

Laura Romagnolo
Corporate Regulatory Affairs Manager
Olon S.p.A.
Il Drug Master File è un documento che permette di sottomettere in FDA informazioni
confidenziali in modo che FDA stessa le possa revisionare in relazione alla sottomissione di
una terza parte senza rivelare le informazioni a quest’ultima.
Solitamente il Drug Master File contiene informazioni su Chemistry, Manufacturing e
Controls (CMC) del componente di un prodotto finito (drug product), sia esso un principio
attivo, un eccipiente o un materiale di confezionamento, tuttavia anche informazioni
relative ad aspetti non CMC possono essere sottomesse mediante Drug Master File.
Secondo le guidances FDA, sono previsti cinque tipi di DMF:
-Type
I: facilities (non più accettato)
-Type
II: drug substances
-Type
III: packaging materials
-Type
IV: excipients, colorants etc.
-Type
V: FDA accepted Reference information
Nel corso di questa presentazione, ci concentreremo su DMF Type II.
Ref: Guideline for Drug Master Files, CDER, FDA, September 1989 and further amendments
Chi è l’Holder del DMF?
Non è detto che sia il manufacturer, ma in
generale è colui che deve adempiere agli
obblighi previsti da 21 CFR (aggiornamento
delle informazioni contenute, rilascio di
lettere di accesso, aggiornamento dei dati
amministrativi, etc).
Depositare un DMF presso USFDA non è obbligatorio. Le
informazioni
infatti
possono
essere
contenute
nell’Application stessa (NDA, ANDA etc.).
Per chi produce principi attivi, eccipienti etc., è
estremamente utile depositare un DMF, perché in questo
modo è possibile mantenere la confidenzialità delle
informazioni, ossia salvaguardare il know-how aziendale.
Inoltre, avere un DMF depositato in FDA consente agli
assessors di FDA di condurre una sola valutazione in
relazione a più applications per diversi Applicants.
DEPOSITARE UN DMF
Formato cartaceo o elettronico (CD-ROM, DVD o USB)
L’Holder del DMF invia due copie del documento a:
Central Document Room
Center for Drug Evaluation and Research
5901-B Ammendale Road
Beltsville, MD 20705-1266
United States of America
Solo formato elettronico
L’Holder può sottomettere il DMF in formato e-CTD attraverso
l’Electronic Submission Gateway (ESG)
I documenti che accompagnano un DMF per la sottomissione iniziale (original
submission) sono:
Lettera di accompagnamento (cover letter)
Informazioni amministrative (administrative information, tra cui
statement of commitment)
Lettera di incarico ad un Agente (per Aziende con sede extra USA,
raccomandato ma non mandatorio)
Assegnazione di un numero al DMF
Status = pending
Verifica di natura amministrativa
Esito negativo: richieste altre informazioni
Esito positivo: acknowledgement letter
Status = ACTIVE, available for review
Durata dell’iter, se non sono chieste altre informazioni all’Holder: 2 – 3
settimane
Notifica all’Holder il numero di DMF assegnato ed il “subject” che verrà
riportato nel file FDA che lista tutti i DMFs e che riporta le seguenti
informazioni:
DMF#
2303
Status Type
A
II
Submit date
11/07/1974
Holder
Olon S.p.A.
Subject
Dicyclomine Hydrochloride
Il “subject” dovrà essere usato in tutte le comunicazioni/documenti che si
invieranno in FDA per quello specifico DMF.
Inoltre, rammenta all’Holder i suoi obblighi:
-Comunicazione di cambi come “amendments”
-Comunicazione di cambi agli Applicants che fanno riferimento al DMF tramite
LoA
-Sottomissione dell’annual report
-Sottomissione delle LoA, se necessario
Dal 21 CFR 314.430(g):
“The following data and information in an application or
abbreviated application are not available for public disclosure
[…] (1) Manufacturing methods or processes, including quality
control procedure.”
Per FDA formalmente non esistono una Closed Part ed una Open
Part come in Europa, tutte le informazioni contenute nel DMF
sono considerate Closed Part.
DMF Holder ed Applicant dovranno raggiungere un accordo circa la
condivisione delle informazioni.
Nella pratica, è utile seguire il criterio europeo.
AVVIARE UN ITER REGISTRATIVO
Un DMF viene revisionato SOLO quando viene emessa una LoA e non è
“approved” in quanto tale, ma solo in relazione ad una specifica
Application.
Una volta depositato un DMF presso FDA, ed ottenuto lo status “Active”,
per permettere ad FDA di revisionarne il contenuto in supporto di una
determina Application è necessario che l’Holder del DMF compili una
Lettera di Accesso (Letter of Authorization) in favore dell’Applicant.
La Letter of Authorization (LoA) non consente a nessuno, che non sia
FDA, di accedere ai dati contenuti nel DMF.
Sul website di FDA si trova il template della Letter of Authorization.
Date: Enter the date of the LOA
DMF#: Enter the DMF number
Holder: Enter the Name of Holder
Subject: Enter the Subject of the DMF as it appears on the DMF Web site.
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/DrugMasterFilesDMFs/default.htm
Letter of Authorization for: Enter the name of the Item being Referenced
HOLDER hereby authorizes AUTHORIZED PARTY to incorporate by reference information regarding Item in DMF NUMBER into any
APPLICATION filed by AUTHORIZED PARTY. We also authorize the FDA to review the aforementioned specific information in DMF
NUMBER when considering any APPLICATION filed by AUTHORIZED PARTY.
Identify specific Information to be referenced or entire DMF, where applicable. (Note: Do not include the Volume number.)
Include:
Name of Item e.g. elastomer formulation, polymer formulation
Date of Submission of Item to FDA
Page number and/or Sections within Submission to FDA.
Optional
HOLDER states that DMF NUMBER is current and HOLDER will comply with the statements made within it. HOLDER will notify FDA
through an amendment to DMF Number of any addition, change, or deletion of information in the DMF. HOLDER will also notify in
writing AUTHORIZED PARTY that an addition, change, or deletion of information has been made to the DMF.
Sincerely,
Signature of Responsible Official
Enter
Name of Responsible Official
Responsible Official’s Title
Responsible Official’s Company i.e. Holder or Agent
Responsible Official’s Telephone number
Responsible Official’s Fax number
Responsible Official’s e-mail address
La Letter of Authorization deve essere inviata in duplice copia ad
FDA.
Una terza copia
all’Applicant.
(NON
fotocopia)
Non è necessario
authorization.
rinnovare
deve
periodicamente
essere
la
inviata
letter
of
La letter of authorization può essere ritirata dall’Holder
mediante specifico documento chiamato “Withdrawal of
Authorization”
Dopo che è stato depositato il DMF ed è stata emessa una LoA in
supporto di un determinato Applicant per una Application, il DMF
viene rivisto da FDA.
Importante: il DMF non viene mai approvato o non approvato in
sé, ma rivisto per determinare se è adeguato a supportare la
specifica Application che ad esso fa riferimento.
Però, se il DMF è già stato precedentemente rivisto in supporto di
un’altra Application, e non sono stati apportati cambi, il
Reviewer di FDA può scegliere di non condurre il suo assessment,
affidandosi alla valutazione precedente.
Cos’è GDUFA?
Generic Drug User Fee Act
-
Facility fee (annuale)
DMF fee (first time a DMF is referenced by an
initial letter of authorization in an ANDA or
PAS)
L’importo della tassa varia a seconda che
l’Azienda si trovi o meno in territorio USA.
Deposito DMF
LoA per ANDA o PAS + pagamento fee*
Completeness assessment (administrative + check list)
Status = Available for reference
Assessment del DMF da parte di FDA
* Può anche essere fatto prima di emettere LoA!
Una volta definito “available for reference”, il
DMF viene inserito nella lista dei DMFs,
disponibile sul website FDA, e contrassegnato
con status “C”.
Questo indica che la fee under GDUFA è stata
pagata e che il DMF ha passato il check di
completezza, quindi è pronto per essere
revisionato in supporto di una Application.
Nota: la revisione che porta allo status “C” è solo
di natura amministrativa. La revisione tecnica
verrà fatta solo in supporto di una Application,
con LoA emessa.
Assessment del DMF
More information needed
IR letter to Applicant
CR letter to Applicant
Amendment of DMF
IR = information request
CR = complete response
No more information needed
Deficiencies amministrative: ad es. in caso di DMF under
GDUFA, mancanza di informazioni previste dalla
completeness checklist, etc.
Deficiencies qualitative: profilo di purezza inadeguato o non
sufficientemente approfondito, inadeguatezza dei controlli
di processo e degli intermedi, richiesta di integrazione dei
dati di stabilità, etc.
La risposta ad una deficiency letter di FDA
deve essere fornita mediante amendment del
DMF ed appropriata cover letter.
E’ necessario rispondere il più velocemente
possibile per non bloccare l’iter di
valutazione dell’ Application.
L’invio della risposta va notificato anche al
Review Chemist.
Manutenzione di un DMF
Annual report
Insieme di documenti da inviare in FDA ogni anno, comprendente le
seguenti informazioni:
-Lista
degli Authorized Parties (= elenco di coloro per cui sono state
emesse LoA ed attive)
-Lista
dei no-longer Authorized Parties (= elenco delle LoA che sono state
ritirate)
-Administrative
information
-Statement
that no amendments have been submitted since the last
annual report OPPURE elenco degli emendamenti con data dell’invio e
descrizione dei changes apportati al DMF
-Lettera
di incarico all’Agente US (se previsto)
Se c’è un’Application che fa riferimento ad un DMF (= se è stata rilasciata
una LoA attiva), il DMF può essere revisionato in qualsiasi momento,
pertanto DEVE essere aggiornato.
Quando viene fatto un cambio con impatto sul DMF, è necessario
informare FDA: fatta la notifica, il cambio può essere implementato.
Il cambio viene notificato mediante amendment.
Amendment to a DMF = report of a change, deletion or addition of
technical or administrative information
Facciamo qualche esempio….
L’Holder deve notificare all’Applicant i cambi
apportati al DMF, valutandone l’entità sulla base
della specifica “Guidance for Industry: changes
to an approved NDA or ANDA”.
L’Applicant ha la responsabilità di sottomettere
in FDA i documenti appropriati per comunicare e
supportare i cambi alla propria Application come
conseguenza dei cambi al DMF.
-
Trasferimento di ownership
Necessario predisporre lettere di cessione e di accettazione
da parte del “vecchio” e del “nuovo” Holder.
Necessario comunicare la data a partire dalla quale il
trasferimento è valido.
Se ritenuto opportuno, le LoA vanno riemesse dal nuovo
Holder.
-
Cambio di nome dell’Holder
Predisporre comunicazione come da template su website FDA

Date: Enter the date of the LOA withdrawal

DMF#: Enter the DMF number

Holder: Enter the Name of Holder

Subject: Enter the Subject of the DMF as it appears on the DMF Web site.
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/DrugMasterFilesDMFs/default.htm

Withdrawal of Authorization for: Enter the name of the Item being Referenced

HOLDER hereby withdraws authorization for AUTHORIZED PARTY to incorporate by reference information regarding Item in DMF NUMBER into any
APPLICATION filed by AUTHORIZED PARTY. The original Letter of Authorization was submitted on date of the LOA.

Optional

HOLDER states that DMF NUMBER is current and HOLDER will comply with the statements made within it. HOLDER will notify FDA through an
amendment to DMF Number of any addition, change, or deletion of information in the DMF. HOLDER will also notify in writing AUTHORIZED PARTY
that an addition, change, or deletion of information has been made to the DMF.

Sincerely,

Signature of Responsible Official

Enter

Name of Responsible Official

Responsible Official’s Title

Responsible Official’s Company i.e. Holder or Agent

Responsible Official’s Telephone number

Responsible Official’s Fax number

Responsible Official’s e-mail address
Date: Enter the date of the Submission
DMF#: Enter the DMF number
Holder: Enter the Name of Holder
Subject: Enter the Subject of the DMF as it appears on the DMF Web site.
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/DrugMasterFilesDMFs/default.htm
Submission Information: General Information/Request for Closure
Dear Sirs:
Body of Letter (Information regarding Request to Close DMF)
The following authorized parties have been notified of our intention to close DMF Enter the DMF number
Enter the Name of Holder states that all of our obligations as detailed in the Guideline for Drug Master Files, Section VII, have been fulfilled.
We understand that this DMF will no longer be available for review and if we decide to re-activate the DMF, a complete new document will be submitted
requesting re-activation of the original number.
Signature of Responsible Official
Enter
Name of Responsible Official
Responsible Official’s Title
Responsible Official’s Company i.e. Holder
Responsible Official’s Telephone number
Responsible Official’s Fax number
Responsible Official’s e-mail address
Il DMF può essere chiuso dall’Holder, oppure
da FDA stessa se l’Annual Report non viene
inviato per più di tre anni consecutivi.
L’Holder viene avvertito del “lack of update”
mediante Overdue Notification letter, alla
quale è necessario rispondere entro 90
giorni.
Il DMF chiuso è definito “Inactive” e non può
supportare una Application fino a che non
viene riattivato.
Date: Enter the date of the Submission
DMF#: Enter the DMF number
Holder: Enter the Name of Holder
Subject: Enter the Subject of the DMF as it appears on the DMF Web site.
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/DrugMas
terFilesDMFs/default.htm
Submission Information: General Information/Reactivation
DMF Holder wishes to reactivate DMF Enter DMF number. A complete resubmission is enclosed.
Sincerely,
Signature of Responsible Official
Enter
Name of Responsible Official
Responsible Official’s Title
Responsible Official’s Company (at Holder)
Responsible Official’s Telephone number
Responsible Official’s Fax number
Responsible Official’s e-mail address
Grazie per l’attenzione!

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