n. 2/2014 - Pacini Medicina

Volume
n.
01
2/2014
Guida alla lettura
Principali argomenti
IPF: diagnosi e referral precoci
La diagnosi di fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è
complessa ma dovrebbe essere tempestiva, per cui
è importante avere precocemente un sospetto diagnostico e sottoporre il paziente agli esami specifici in tempi sufficientemente rapidi; può essere utile
riferire il paziente a centri specializzati che abbiano
un team multidisciplinare
La presenza di rantoli tipo velcro e la TC a strato sottile a basso dosaggio utilizzata per lo screening del
cancro polmonare nei fumatori possono rappresentare ragionevoli modalità di screening per la IPF
Le aspettative e le esperienze dei pazienti con IPF
su vari aspetti (diagnosi tempestiva, aspettative riguardo al trattamento, risorse educazionali, qualità
di vita correlata allo stato di salute e accesso a centri
esperti) possono aiutare gli operatori sanitari a migliorare la qualità dell’assistenza
La tomografia computerizzata ad alta risoluzione
(HRCT) ha un elevato valore predittivo positivo di IPF
anche quando il quadro non è tipico di polmonite
interstiziale usuale (UIP) ma possibile
Evidenze trascurate nella IPF e importanza
della diagnosi e del trattamento precoci
Aspettative ed esperienze del paziente
nella IPF
Diagnosi di IPF con TC ad alta risoluzione
in pazienti con poca o nessuna evidenza
radiologica di honeycombing
Introduzione
Anche in questo fascicolo, come nel
precedente, sono stati selezionati alcuni degli articoli più interessanti apparsi
negli ultimi mesi sulle riviste internazionali e riguardanti la IPF: di ognuno viene fornito un riassunto ragionato con
alcune note di commento, che evidenziano i dati fondamentali che vi sono
contenuti.
Il primo articolo esaminato è una review
di Oldham e Noth sulla IPF, che pone
particolare attenzione all’importanza di
una diagnosi precoce: vengono quindi passati in rassegna innanzitutto i
sintomi e segni che possono essere di
ausilio a fini diagnostici, in particolare
i cosiddetti “rantoli velcro”, oltre alle
metodiche di imaging (TC del torace
ad alta risoluzione) e alla biopsia polmonare chirurgica che sono dirimenti
per porre la diagnosi di IPF. Viene inoltre sottolineata l’importanza di un approccio diagnostico multidisciplinare e
del riferimento del paziente a un centro
specializzato.
Il secondo articolo, di Cottin e Richeldi,
sottolinea anch’esso l’importanza della
diagnosi precoce e suggerisce che, viste
le difficoltà obiettive di implementare
un programma specifico di screening
per la IPF, al momento la presenza di
rantoli tipo velcro all’esame obiettivo
del torace e la TC a strato sottile a basso dosaggio utilizzata per lo screening
del cancro polmonare nei fumatori possono comunque rappresentare ragionevoli modalità di screening per la IPF.
Il terzo articolo, di Belkin e Swigris,
prende in considerazione i principali
lavori pubblicati sul tema degli aspetti
psicosociali della cura dei pazienti con
IPF: complessivamente, in tali studi gli
Autori identificano cinque ambiti di
particolare rilevanza, cioè una diagnosi
tempestiva, le aspettative riguardo al
trattamento, le risorse educazionali, la
qualità di vita correlata allo stato di salute e l’accesso a centri esperti. L’articolo passa in rassegna i risultati degli studi
su questi temi, delineando le aspettative e le esperienze dei pazienti con IPF
che possono aiutare gli operatori sanitari a migliorare la qualità dell’assistenza in questa malattia così debilitante e
a prognosi infausta.
L’ultimo articolo, di Raghu et al., contiene i risultati dell’analisi restrospettiva di
uno studio multicentrico (ARTEMIS-IPF)
2
sull’ambrisentan, un farmaco antagonista selettivo del recettore dell’endotelina di cui è stata valutata l’efficacia
nella terapia dell’IPF. Tale analisi secondaria era volta a determinare se nei
pazienti con un quadro HRCT di “UIP
possibile” si potesse confermare il sospetto diagnostico di IPF senza ricorrere
alla biopsia polmonare chirurgica (SLB).
A questo scopo sono state rivalutate
retrospettivamente le immagini delle
HRCT nei 315 pazienti dello studio che
erano stati sottoposti a SLB. La HRCT
ha dimostrato di avere un elevato valore predittivo positivo anche quando il
quadro non era tipico di UIP (e quindi
di IPF), ma solo suggestivo (“UIP possibile”); in presenza di caratteristiche
cliniche, quali l’età avanzata e il sesso
maschile, può essere posta diagnosi di
IPF con il semplice pattern UIP possibile,
caratterizzato da reticolazione subpleurica e bibasilare.
IPF: diagnosi e referral
precoci
La IPF è la forma più comune e fatale di
polmonite interstiziale idiopatica (IIP):
è una IIP cronica progressivamente fibrosante a eziologia sconosciuta e limitata ai polmoni, che si manifesta principalmente in soggetti relativamente
anziani. La malattia è caratterizzata da
un declino progressivo della funzione
polmonare e della qualità di vita nella
maggior parte dei pazienti, con una sopravvivenza mediana di 3-5 anni dopo
la diagnosi.
I dati epidemiologici riflettono la complessità diagnostica della IPF essendo infatti molto eterogenei. Due recenti studi di popolazione negli Stati
Uniti (Fernandez Perez et al. Chest
2010;137:129-37; Raghu et al. Am J
Respir Crit Care Med 2006;174:810-6)
hanno riportato un’incidenza di 6,8-8,8
e 16,3-17,4 casi per 100.000 persone
per anno usando le definizioni di “narrow” e “broad case”, rispettivamente
(la definizione “narrow case” richiede
tutti i criteri maggiori e minori ATS/ERS
2002 e un pattern definito di UIP alla
HRCT; la definizione “broad case” include anche pazienti con diagnosi possibile di UIP alla HRCT). Le corrispondenti prevalenze sono pari a 14,0-27,9
e 42,7-63,0 casi per 100.000 persone.
Recenti studi epidemiologici condotti in
Gran Bretagna hanno dimostrato un’incidenza in aumento nell’ultima decade.
La IPF ha una prevalenza maggiore nel
sesso maschile e la sua incidenza aumenta con l’età, tanto che la maggior
parte dei casi viene diagnosticata dopo
i 60 anni.
I criteri diagnostici dettati dalle ultime
linee guida internazionali richiedono
l’esclusione di altre cause conosciute di malattia interstiziale polmonare
(ILD) e la presenza del pattern di UIP
alla HRCT nei pazienti in cui non sia
stata eseguita una SLB (Tab. I). Nei
soggetti in cui non sia presente alla
HRCT un pattern UIP tipico, la IPF può
essere diagnosticata sulla base della
combinazione di specifici pattern alla
HRCT e alla SLB (Tab. II).
Tale complessità diagnostica comporta
frequenti diagnosi errate e ritardate. Un
recente studio (Collard et al. Respir Med
2007;101:1350-4) ha dimostrato che la
maggior parte dei pazienti con IPF ha
dovuto consultare diversi medici e attendere oltre un anno prima di ricevere una
diagnosi corretta. L’attenzione alla storia
clinica, all’esame obiettivo e ad altri esami diagnostici può facilitare il raggiungimento di una diagnosi precoce.
Nella storia clinica la dispnea tende a
insorgere in maniera insidiosa, spesso
in un periodo di almeno 6 mesi, e ad
aggravarsi progressivamente col tempo. Oltre l’80% dei pazienti riferisce
tosse non produttiva, che può essere
debilitante e non responsiva ai trattamenti antitussigeni. Il dolore toracico è
raro e poiché la malattia è limitata ai
polmoni la presenza di sintomi infiammatori sistemici (ad esempio, febbre,
rash cutaneo, perdita di peso, mialgia
o artralgia) dovrebbe far pensare a una
diagnosi alternativa. Il fumo di sigaretta
e la presenza di un’ernia iatale o una
malattia da reflusso gastroesofageo
sono stati legati all’insorgenza di IPF,
così come l’esposizione ambientale o
professionale a varie sostanze (pesticidi, polveri di metalli, di legno, vegetali
e animali) e il lavoro in industrie petrolchimiche, in fattorie, la professione di
parrucchiere o la lavorazione della pietra. Una storia familiare di fibrosi polmonare o ILD deve far sospettare una
polmonite interstiziale familiare, che
alcuni studi recenti suggeriscono sia
meno infrequente di quanto si ritenesse finora.
Anche l’esame obiettivo è di fondamenNewsletter Focus on IPF 02 - Giugno 2014
Tabella I. Specifiche e reperti della HRCT nella IPF (modificata da Oldham JM, Noth I. Idiopathic pulmonary fibrosis: early detection and referral. Respir Med 2014 Apr 4. pii: S0954-6111(14)00117-6. doi: 10.1016/j.rmed.2014.03.008 [Epub ahead of print]).
A. Specifiche per l’esecuzione di una HRCT*
• Algoritmo di ricostruzione ad alta frequenza spaziale
• Senza mezzo di contrasto ev
• Strati sottili (≤ 2 mm per la CT non spirale, ≤1,5 mm per la CT spirale) • Comprende il posizionamento supino/prono
• Comprende immagini inspiratorie/espiratorie
B. Reperti HRCT nella IPF**
Polmonite interstiziale usuale (UIP)
• Predominanza subpleurica, basale
• Alterazione reticolare
• Honeycombing (+/- bronchiectasie da trazione)
• Assenza di caratteristiche non consistenti con UIP
Possibile UIP
• Caratteristiche di UIP senza honeycombing
Non consistente con UIP
• Predominanza ai campi polmonari medio-apicali
• Predominanza peribroncovascolare
• Pattern prevalente a vetro smerigliato (ground glass)
• Micronoduli diffusi
• Cisti isolate (separate dallo honeycombing)
• Attenuazione a mosaico diffusa
• Consolidamenti segmentali/lobari
* Specifiche per l’esecuzione di HRCT. ** Reperti HRCT nella IPF.
Tabella II. Combinazione di HRCT e biopsia polmonare chirurgica per la diagnosi di
IPF4 (modificata da Oldham JM, Noth I. Idiopathic pulmonary fibrosis: Early detection and referral. Respir Med 2014 Apr 4. pii: S0954-6111(14)00117-6. doi: 10.1016/j.
rmed.2014.03.008 [Epub ahead of print]).
Pattern HRCT*
UIP
Possibile UIP
Pattern alla biopsia polmonare
chirurgica* (quando eseguita)
UIP
Probabile UIP
Possibile UIP
Fibrosi non classificabile
Sì
No UIP
No
UIP
Probabile UIP
Sì
Possibile UIP
Fibrosi non classificabile
No UIP
Inconsistente con UIP
Diagnosi di IPF?†
Probabile§
No
UIP
Possibile§
Probabile UIP
Possibile UIP
Fibrosi non classificabile
No UIP
No
HRCT: tomografia computerizzata ad alta risoluzione; IPF: fibrosi polmonare idiopatica; UIP: polmonite interstiziale usuale.
Il carattere in neretto indica le combinazioni di pattern HRCT e biopsia polmonare chirurgica che corrispondono a una
diagnosi di IPF (un Sì nella colonna all’estrema destra). La combinazione di UIP alla HRCT e UIP probabile o possibile
o fibrosi non classificabile (pattern alla biopsia polmonare chirurgica) (ad esempio) equivale a una diagnosi di IPF; la
combinazione di UIP alla HRCT e non UIP (pattern alla biopsia polmonare chirurgica) non fa porre la diagnosi di IPF.
‡
Fibrosi Non Classificabile: alcune biopsie rivelano un pattern di fibrosi che non corrisponde ai sovracitati criteri del pattern
per la UIP e le altre polmoniti interstiziali idiopatiche. Queste biopsie possono essere denominate “fibrosi non classificabili”.
†
L’accuratezza della diagnosi di IPF aumenta con la discussione multidisciplinare. Ciò è particolarmente rilevante nei casi
in cui i pattern radiologici e istologici sono discordanti (ad esempio, la HRCT non è consistente con UIP e l’istologia è da
UIP). Vi sono dati che suggeriscono che l’accuratezza della diagnosi viene migliorata con la discussione multidisciplinare
tra esperti di malattie polmonari interstiziali rispetto a medici specialisti nell’ambito territoriale; si incoraggia il riferimento tempestivo a esperti di malattie polmonari interstiziali.
§
La discussione multidisciplinare dovrebbe includere la discussione della possibilità di errori di campionamento e una
rivalutazione dell’adeguatezza della tecnica della HRCT.
NOTA: In casi con un pattern HRCT “non consistente con UIP” e un pattern della biopsia polmonare chirurgica “UIP”,
esiste ancora la possibilità di una diagnosi di IPF ed è indicato il chiarimento attraverso una discussione multidisciplinare
tra esperti di malattie polmonari interstiziali.
tale importanza, soprattutto il riscontro
di rantoli velcro, che sono presenti in oltre il 90% dei pazienti e possono conNewsletter Focus on IPF 02 - Giugno 2014
sentire di porre una diagnosi precoce,
grazie alla loro ottima sensibilità e buona
specificità per la IPF. Un altro segno fre-
quente è la presenza di ippocratismo digitale. Eventuali segni di connettivopatie
(ad esempio, deformità articolari, sinovite, debolezza muscolare e rash) rendono
improbabile la diagnosi di IPF e richiedono ulteriori indagini reumatologiche.
Gli esami di laboratorio sono aspecifici,
ma i test sierologici dell’autoimmunità
aiutano a escludere eventuali connettivopatie (CTD). Bisogna comunque tenere presente che fino al 20% dei pazienti
con IPF può presentare una positività anticorpale in assenza di segni di CTD, di
ancora dubbio significato clinico.
I test di funzionalità polmonare possono essere normali (nelle fasi precoci di malattia) o, più frequentemente,
mostrare un deficit polmonare di tipo
restrittivo, con una riduzione della capacità polmonare totale (TLC); molti
pazienti con IPF mostrano anche una
riduzione della capacità vitale forzata
(FVC), un rapporto FEV1/FVC normale
o aumentato e una ridotta capacità di
diffusione alveolo-capillare (DLCO). I pazienti con concomitante enfisema possono presentare volumi polmonari e
spirometria normali, ma generalmente
hanno una DLCO ridotta.
La radiografia del torace può mostrare
un’opacità reticolare basale periferica
asimmetrica, ma ha una scarsa sensibilità, per cui tutti i pazienti con un sospetto di IPF dovrebbero eseguire una HRCT
del torace, che ha un’eccellente specificità: i pazienti con IPF in genere mostrano un quadro di UIP, che è caratterizzato
da un’alterazione reticolare prevalentemente basale subpleurica con aspetto
ad alveare (honeycombing) e spesso con
bronchiectasie da trazione.
Il lavaggio broncoalveolare (BAL) può
3
essere utile nella diagnosi in patologie
infiammatorie quali polmonite da ipersensibilità e polmonite eosinofila, mentre fornisce scarse informazioni per l’identificazione di pazienti affetti da IPF.
Lo stesso vale per la biopsia transbronchiale (TBB). Le linee guida internazionali per la diagnosi e gestione della IPF
non raccomandano infatti l’utilizzo di
queste due metodiche nella maggior
parte dei pazienti con sospetta IPF.
La decisione di effettuare una biopsia polmonare chirurgica richiede un
attento esame del rapporto rischio/
beneficio, poiché tale procedura è gravata da possibili complicanze, quali
pneumotorace, necessità di ventilazione meccanica prolungata, polmonite
ed esacerbazione acuta di IPF. È stata
riportata una mortalità del 4-16% in
soggetti sottoposti a SLB, particolarmente con tecnica a cielo aperto, mentre sembra che la biopsia effettuata in
video-toracoscopia (VATS) sia più sicura. Si dovrebbe effettuare un prelievo
bioptico in ciascun lobo di un singolo
polmone, perché vi può essere una notevole variabilità istologica tra un lobo
e l’altro; inoltre il prelievo bioptico andrebbe eseguito nel polmone meno
coinvolto dalla malattia, in maniera da
aumentare la capacità dell’anatomopatologo di rilevare zone che stanno
andando incontro a fibrosi attiva. In
genere i pazienti con IPF mostrano un
quadro istopatologico di UIP caratterizzato da zone di fibrosi con cicatrici e
aspetto ad alveare che si alternano ad
aree di parenchima normale o meno
alterato. Questo quadro ha una distribuzione prevalentemente subpleurica e
parasettale, con scarsa infiammazione
e presenza di foci fibroblastici.
Stabilire una diagnosi accurata è di fondamentale importanza, in quanto le diverse patologie interstiziali comportano
una prognosi e un trattamento molto
differente. La discussione multidisciplinare, che comprende il coinvolgimento
del clinico, del radiologo e dell’anatomopatologo esperti nelle ILD, è fortemente raccomandata dalle linee guida
ATS/ERS/JRS/ALAT del 2011 al fine di
stabilire la diagnosi di IPF. L’invio precoce a un centro specialistico per malattie
polmonari interstiziali è raccomandato
quando la valutazione multidisciplinare non sia disponibile in loco o nei casi
dubbi.
I pazienti con IPF presentano un rischio
aumentato di avere una serie di comor-
4
bidità, comprese neoplasie polmonari,
cardiopatia ischemica, apnee ostruttive
del sonno (OSA), enfisema, ipertensione polmonare, diabete mellito, depressione, ernia iatale e malattia da reflusso gastroesofageo. Queste condizioni
possono avere un impatto sulla sopravvivenza e sulla qualità di vita e quindi
è divenuta pratica comune la gestione
delle comorbidità in molti centri specializzati in ILD.
Il trattamento dell’ipossiemia a riposo
con ossigenoterapia è fortemente raccomandato dalle ultime linee guida,
sulla base delle robuste evidenze nei
pazienti con BPCO, in cui l’utilizzo di
ossigenoterapia a lungo termine ha dimostrato un chiaro beneficio in termini
di sopravvivenza.
La riabilitazione polmonare (RP) offre
un importante supporto ai pazienti
con IPF, soprattutto se iniziata precocemente. L’esercizio fisico nei pazienti
con ILD, inclusa l’IPF, è stato associato a un miglioramento della distanza percorsa al test del cammino dei
6 minuti e a una migliore qualità di
vita. Inoltre i programmi di RP prevedono l’insegnamento di tecniche respiratorie e strategie per combattere
la dispnea. Pertanto la riabilitazione
polmonare dovrebbe essere proposta
a tutti i pazienti al momento stesso
della diagnosi.
Per quanto riguarda la terapia farmacologica, i corticosteroidi e la triplice
terapia con prednisone, azatioprina e
N-acetilcisteina non sono raccomandati, in quanto si sono dimostrati non
efficaci. Il pirfenidone, un farmaco antifibrotico per via orale, è approvato in
Europa e Giappone per il trattamento
della IPF e ha mostrato di rallentare la
progressione della malattia e il declino
della FVC. Altri farmaci in fase 2 e 3
di sperimentazione clinica potrebbero
rappresentare opzioni terapeutiche aggiuntive in futuro.
Il trapianto polmonare è l’unica terapia
in grado di prolungare la sopravvivenza
nella IPF. Il primo trapianto polmonare è
stato eseguito nel 1983 e attualmente
la IPF è la principale indicazione per trapianto polmonare. Può essere eseguito sia il trapianto di singolo polmone
sia di ambedue i polmoni e, anche se
il primo è più frequente, il numero di
trapianti bilaterali è in costante crescita. Nei pazienti con IPF è fortemente
raccomandato considerare il trapianto
polmonare.
Messaggi chiave
❖❖ La conoscenza della IPF è notevolmente aumentata negli ultimi 20
anni, anche se il processo diagnostico
rimane complesso e gli errori diagnostici hanno gravi implicazioni
❖❖ L’attenzione ai comuni sintomi e segni, insieme a un corretto utilizzo dei
test diagnostici, può essere di ausilio
nella diagnosi precoce di IPF
❖❖ Un approccio multidisciplinare è molto importante nella determinazione
della diagnosi
❖❖ L’invio a un centro specializzato può
essere utile sia a fini diagnostici sia
terapeutici
❖❖ La riabilitazione polmonare dovrebbe essere proposta a tutti i pazienti
con IPF
❖❖ Il pirfenidone è l’unico farmaco a oggi
che ha dimostrato di rallentare la progressione della malattia e il declino
della FVC
Evidenze trascurate
e importanza
della diagnosi
e del trattamento
precoci
La disponibilità attuale di terapie in
grado di rallentare la progressione della malattia ha incrementato l’importanza della diagnosi precoce della IPF.
Esiste una “finestra di opportunità”
durante la quale il trattamento può
avere un esito ottimale, come indicano Cottin e Richeldi nella loro review
(Fig. 1). Una diagnosi ritardata è associata a un aumento dei costi e il ritardo nel riferimento a centri specialistici
può determinare tassi di sopravvivenza più bassi indipendentemente dalla
gravità della patologia o dai fattori
prognostici associati.
Tuttavia una diagnosi precoce può
essere problematica a causa di criteri
diagnostici ambigui. Per esempio, secondo le linee guida internazionali nei
pazienti con un quadro HRCT suggestivo ma non diagnostico di IPF (IPF
possibile) è indicata l’esecuzione di
una biopsia polmonare chirurgica per
Newsletter Focus on IPF 02 - Giugno 2014
Tabella III. Caratteristiche cliniche della
IPF (modificata da Cottin V, Richeldi L.
Neglected evidence in idiopathic pulmonary fibrosis and the importance of
early diagnosis and treatment. Eur Respir Rev 2014;23:106-10).
Considerare la possibilità di una IPF quando
si valuta un paziente con le caratteristiche
cliniche elencate sotto e quando si pensa di
richiedere una radiografia del torace o una
consulenza specialistica:
• Età > 50 anni
• Dispnea da sforzo persistente
• Tosse persistente
• Rantoli inspiratori bilaterali all’auscultazione del torace
• Ippocratismo digitale
• Spirometria normale o con alterazioni, in genere di tipo restrittivo
Newsletter Focus on IPF 02 - Giugno 2014
Progressione della malattia
la diagnosi definitiva, che però può essere controindicata in soggetti anziani
con altre patologie. A tal proposito, le
linee guida NICE in UK suggeriscono
che il medico debba sospettare fortemente una IPF in presenza di rantoli
inspiratori bilaterali (“rantoli tipo velcro”) all’ascultazione del torace e ippocratismo digitale (Tab. III). Secondo
le linee guida NICE, bisogna inoltre
tenere presente che i pazienti con IPF
possono presentare una funzione polmonare normale, in particolare durante le fasi precoci di malattia.
Con lo sviluppo e l’approvazione di
nuovi trattamenti per la IPF, i programmi di screening diventano componenti chiave della diagnosi precoce. Attualmente, vi sono due approcci
realistici all’identificazione precoce
della IPF: i rantoli tipo velcro all’auscultazione del torace e lo screening
della IPF come sottoprodotto della
TC a strato sottile a basso dosaggio
utilizzata per lo screening del cancro
polmonare nei soggetti fumatori ed
ex-fumatori.
Anche se non sono specifici per la IPF,
i rantoli tipo velcro sono uno degli elementi chiave per una diagnosi precoce e sono spesso presenti ben prima
che venga fatta una diagnosi di IPF. La
presenza di rantoli fini durante tutta la
fase inspiratoria, che persistono dopo
diversi respiri profondi e permangono
in numerose occasioni a distanza di alcune settimane, in un soggetto con al-
Inizio della
malattia
Inizio dei
sintomi
Diagnosi
Morte
#
Periodo subclinico
A
C
B
Periodo pre-diagnosi
D
Periodo post-diagnosi
#
1
2
3
4
5
6
Tempo (anni)
A. rapido peggioramento senza trattamento; B: episodi di peggioramento acuto; C: peggioramento progressivo cronico senza
trattamento; D: peggioramento più lento senza trattamento; #: periodi di relativa stabilità interposti a periodi di declino acuto.
Figura 1. Un trattamento precoce della IPF può modificare il decorso della malattia.
Le linee rosse indicano i vari possibili decorsi della malattia. Le linee verdi tratteggiate indicano il possibile outcome in pazienti trattati tardivamente nel corso della
malattie e le linee blu tratteggiate indicano i pazienti trattati dopo una diagnosi
precoce di IPF (modificata da Cottin V, Richeldi L. Neglected evidence in idiopathic
pulmonary fibrosis and the importance of early diagnosis and treatment. Eur Respir
Rev 2014;23:106-10).
meno 60 anni deve far sospettare una
IPF e considerare l’esecuzione di una
HRCT. La diagnosi precoce della IPF solleva una questione e cioè i criteri per
la diagnosi certa di IPF, che alla HRCT
richiede la presenza di honeycombing; quest’ultimo spesso rappresenta
un segno tardivo e si manifesta negli
stadi avanzati di malattia. Cordier e
Cottin hanno pertanto proposto che
l’esecuzione della SLB potrebbe essere
discussa con i pazienti con “sospetta
IPF” durante la “honeymoon” della
IPF precoce, cioè quando i rantoli tipo
velcro possono essere auscultati e prima della comparsa dell’honeycombing
alla HRCT.
Attualmente esistono programmi di
screening su larga scala per il cancro
polmonare. Anche i quadri di fibrosi
che emergono come epifenomeno nel
corso dello screening del cancro polmonare, potrebbero essere utilizzati
per la diagnosi e il trattamento precoci
della IPF, considerando che entrambe
le patologie presentano un fattore di
rischio comune: il fumo di sigaretta.
Recentemente è stato pubblicato il risultato di uno screening per il cancro
polmonare con CT a basso dosaggio in
soggetti fumatori con lo scopo di valutare la prevalenza di alterazioni pol-
monari interstiziali alla CT iniziale e il
tasso di progressione di tali alterazioni
alla CT di controllo dopo 2 anni (Jin et
al. Radiology 2013;268:563-71). Sono
state evidenziate alterazioni polmonari
interstiziali nel 9,7% dei pazienti e il
2,7% di queste erano dovute ad anomalie fibrotiche. A una CT di controllo
dopo 2 anni, le alterazioni fibrotiche
interstiziali erano progredite nel 37%
dei pazienti, inclusi alcuni con un tipico quadro da UIP/IPF, e non erano
regredite in nessun paziente. Lo studio
in oggetto sottolinea le potenzialità di
questo tipo di screening nel rilevare
precocemente una IPF.
Messaggi chiave
❖❖ Una diagnosi precoce di IPF rappresenta un prerequisito per un trattamento
precoce e quindi, potenzialmente, per
un miglioramento della prognosi di
questa malattia progressiva e inevitabilmente fatale
❖❖ Nel caso di sospetto diagnostico di IPF,
la diagnosi deve essere stabilita tramite un approccio multidisciplinare che
coinvolga un clinico, un radiologo e un
anatomopatologo esperti di malattie
polmonari interstiziali
5
❖❖ L’identificazione precoce dei rantoli tipo
velcro è stata proposta quale componente chiave per la diagnosi precoce
della IPF
❖❖ L’implementazione di un programma di
screening per la IPF nella pratica clinica
presenta numerose difficoltà; in futuro
si rende quindi necessaria la validazione di studi diagnostici adeguati
❖❖ Al momento, la presenza di rantoli tipo
velcro e la TC a strato sottile a basso
dosaggio utilizzata per lo screening del
cancro polmonare nei fumatori rappresentano ragionevoli modalità di screening per la IPF
Aspettative
ed esperienze
del paziente nella IPF
La IPF è una malattia polmonare interstiziale caratterizzata da fibrosi parenchimale progressiva e da restrizione
della ventilazione, ed è associata a prognosi estremamente sfavorevole. Molti
degli approcci farmacologici usati con
regolarità in passato sono stati associati
a tossicità significative.
Per assicurarsi che i pazienti affetti da
IPF ricevano l’educazione sulla patologia di cui necessitano e siano resi edotti
sugli interventi terapeutici e psicosociali
disponibili, i medici devono essere consapevoli delle esperienze e delle percezioni dei pazienti dall’inizio della comparsa dei sintomi, attraverso il percorso
diagnostico, fino alla conclusione della
vita. Nella review di Belkin e Swigris,
gli Autori hanno voluto capire meglio
tali esperienze e percezioni attraverso
lo spettro della gravità della patologia.
È stata condotta pertanto una ricerca
della letteratura che ha inglobato cinque principali studi in cui sono state
raccolte le percezioni dei pazienti con
IPF. In particolare, sono stati considerati
alcuni aspetti: la diagnosi tempestiva,
le aspettative rispetto al trattamento,
le risorse educazionali, la qualità di vita
correlata allo stato di salute e l’accesso
a centri di eccellenza.
Per quanto riguarda la tempestività della
diagnosi, tipicamente i pazienti riferiscono un tempo abbastanza lungo tra la
comparsa iniziale dei sintomi di IPF e la
corretta diagnosi della patologia. Il tem-
6
po medio dall’inizio dei sintomi alla diagnosi è pari a 1,5 anni, richiedendo oltre
un anno nel 58% dei pazienti e oltre
tre anni nel 29% (Tab. IV). In generale il
55% dei pazienti consulta più di 3 medici prima di ottenere la diagnosi di IPF.
Sono stati osservati due diversi percorsi
per raggiungere la diagnosi di IPF: uno
rapido e uno prolungato. Il più frequente è quello prolungato, che generalmente non si presenta con sintomi gravi ed
è caratterizzato da numerose visite dal
medico per ulteriori valutazioni cliniche,
finché un evento acuto, come una polmonite o un’embolia polmonare, non
conduce il paziente al pronto soccorso con successivo ricovero in ambiente
ospedaliero, nel corso del quale viene
valutato da uno pneumologo che pone il
sospetto diagnostico di IPF. I pazienti con
un percorso protratto in genere sono critici sulla cura che hanno ricevuto e parlano di mancanza di empatia, supporto
emotivo e competenza da parte dei medici. I pazienti che hanno ricevuto una
diagnosi corretta di IPF in tempi rapidi
sono in genere più soddisfatti della qualità della cura ricevuta rispetto a quelli che
hanno ricevuto una diagnosi ritardata.
Entrambi i gruppi di pazienti comunque
esprimono un’insoddisfazione generale
riguardo le modalità di comunicazione
della diagnosi, citando frequentemente
l’insensibilità da parte dei medici che comunicano la diagnosi e la mancanza di
un tempo adeguato dedicato alla visita
clinica per poter rivolgere domande ed
esprimere le proprie preoccupazioni. Il
ritardo protratto di una diagnosi accurata può essere evitato solo se la IPF viene
considerata tra le malattie potenziali in
quei pazienti che presentano un esordio
insidioso della dispnea da sforzo e tosse
secca e se i clinici, i radiologi e i patologi
hanno l’opportunità di interagire e discutere insieme i dati del paziente.
Per quanto riguarda le aspettative dei
pazienti nei confronti della terapia, il
sondaggio di Collard è stato condotto
in un’epoca in cui non erano ancora disponibili trattamenti approvati per la IPF
(Collard et al. J Med Econ 2012;15:82935). Il 75% dei pazienti assumeva una
terapia farmacologica non approvata
e il 59% aveva discusso del trapianto
polmonare col clinico. Le ragioni più
comuni per cui non veniva somministrata alcuna terapia farmacologica erano:
paura di eventi avversi (26%), presunta
inefficacia della terapia (23%), nessuna
terapia disponibile (23%) e malattia ini-
Tabella IV. Tempo intercorso tra la presentazione iniziale e la diagnosi di IPF (modificata da Belkin A, Swigris JJ. Patient
expectations and experiences in idiopathic pulmonary fibrosis: implications of
patient surveys for improved care. Expert
Rev Respir Med 2014;8:173-8).
Tempo
Pazienti (n; %)
< 1 mese
7 (16)
da ≥ 1 a < 6 mesi
9 (20)
da ≥ 6 mesi a < 1 anno
3 (6)
da ≥ 1 a < 3 anni
13 (29)
≥ 3 anni
13 (29)
ziale o stabile (22%). I pazienti con IPF
avevano generalmente delle aspettative
ragionevoli sugli obiettivi della terapia,
essendo consapevoli dell’irreversibilità
della malattia e delle limitate prospettive
della cura. I pazienti erano tipicamente
focalizzati sulla riduzione della progressione della malattia o sul mantenimento
della stabilità, quando possibile. Queste
aspettative sono generalmente in linea
con le linee guida internazionali che enfatizzano l’importanza di monitorare la
progressione della malattia (peggioramento della dispnea, fibrosi progressiva,
peggioramento dell’ossigenazione ed
esacerbazione acuta). La maggior parte dei pazienti vuole conoscere la verità sulla propria malattia e sulla risposta
attesa dagli interventi terapeutici. I dati
indicano che i sintomi di depressione
sono riscontrabili nel 25% dei pazienti
con IPF. La cura di questi pazienti infatti
deve includere meccanismi e risorse per
la diagnosi e la terapia dell’ansia e dei
sintomi depressivi.
L’educazione del paziente (che comprende la conoscenza della fisiopatologia e della prognosi della malattia) rappresenta una componente chiave per
la cura dei pazienti con IPF. Le risorse
educazionali a disposizione dei pazienti
sono limitate: infatti vi è una mancanza di informazioni e di risorse sulla IPF
disponibili al momento della diagnosi. Solo la metà dei pazienti riporta di
esser stato informato sulle opzioni terapeutiche, mentre pochi riportano di
essere stati informati sui benefici della
riabilitazione polmonare, sulla gestione
dell’ossigeno-terapia, sulla nutrizione e
sui rischi/benefici del trapianto polmonare. Vi è l’evidente necessità di materiali educazionali migliori per i pazienti
affetti da IPF e i loro familiari.
Newsletter Focus on IPF 02 - Giugno 2014
1,0
0,8
Sopravvivenza
Diagnosi di IPF
con TC ad alta
risoluzione in pazienti
con poca o nessuna
evidenza radiologica
di honeycombing
< 1 anno
1–2 anni
2–4 anni
> 4 anni
0,6
0,4
0,2
p per il trend = 0,03
0,0
0
1
2
3
4
5
Tempo (anni)
Figura 2. Sopravvivenza valutata secondo il diverso tempo intercorso tra la diagnosi
e il momento della valutazione presso un centro di terzo livello (esperto) aggiustata
per l’età e la FVC (modificata da Lamas DJ, Kawut SM, Bagiella E, Philip N, Arcasoy SM, Lederer DJ. Delayed access and survival in idiopathic pulmonary fibrosis: a
cohort study Am J Respir Crit Care Med 2011;184:842-7).
La IPF influenza in maniera significativa
la qualità di vita correlata allo stato di
salute (HRQoL): i pazienti riportano una
perdita dell’indipendenza personale parallelamente al declino dello stato di salute e una ridotta capacità di eseguire le
attività quotidiane. Un momento chiave
nella perdita dell’indipendenza è rappresentato dalla necessità di supplementazione di ossigeno. Per alcuni pazienti
l’incapacità a lavorare e la conseguente
riduzione del proprio reddito, con eventuali difficoltà finanziarie, rappresentano
un’importante causa di stress. I sintomi
della malattia (dispnea e tosse) peggiorano significativamente la HRQoL.
La prospettiva della progressione della
malattia rende i pazienti tristi e paurosi,
soprattutto per la consapevolezza di diventare dipendenti dagli altri.
I pazienti con IPF mostrano diverse attitudini e percezioni a seconda che vengano trattati in un contesto periferico
o in un centro esperto. In effetti i pazienti trattati in centri esperti in genere
riferiscono un livello di soddisfazione
maggiore per le opzioni terapeutiche,
le conoscenze e l’esperienza del personale sanitario, la qualità della cura e la
frequenza delle visite di controllo e dei
monitoraggi di routine. Inoltre, questi
soggetti notano che l’interazione con
altri pazienti affetti da IPF fornisce loro
un supporto psicologico e consente la
Newsletter Focus on IPF 02 - Giugno 2014
condivisione di accorgimenti pratici per
il trattamento della malattia. Il ritardato
riferimento a un centro di cura terziario
è stato associato a una minore sopravvivenza, indipendentemente dalla gravità
della malattia. Le cause di ciò non sono
chiare, però è stato suggerito che anche
il sospetto di IPF dovrebbe attivare l’invio
del paziente a un centro esperto.
Messaggi chiave
❖❖ Una diagnosi tempestiva è associata a minore frustrazione e maggiore
soddisfazione riguardo alla cura
❖❖ Il 55% dei pazienti ha un ritardo superiore a un anno tra l’inizio dei sintomi e la diagnosi
❖❖ La maggior parte dei pazienti vuole
conoscere la verità sulla propria malattia e sulla risposta attesa dagli interventi terapeutici
❖❖ I sintomi di depressione sono riscontrabili nel 25% dei pazienti con IPF
❖❖ Le risorse educazionali a disposizione
dei pazienti e le informazioni impartite dai medici sulla patologia sono
limitate
❖❖ La IPF influenza in maniera significativa la qualità di vita correlata allo
stato di salute
❖❖ I pazienti con IPF beneficiano del riferimento a un centro specializzato
L’avvento della HRCT ha consentito di
identificare pattern di alterazioni caratteristici della IPF. Il pattern della UIP alla
HRCT ha un elevato valore predittivo
positivo per la presenza di un quadro
istologico di UIP alla biopsia polmonare
chirurgica (SLB). Per definire, alla HRCT,
un pattern UIP tipico devono essere presenti alterazioni ad alveare (honeycombing) e reticolari con distribuzione prevalente a livello basale e subpleurico.
Inoltre, non devono essere presenti caratteristiche atipiche della UIP, comprese anomalie a vetro smerigliato, noduli,
air trapping e pattern di distribuzione
prevalente a livello peribroncovascolare e nelle regioni polmonari superiori.
Se queste caratteristiche atipiche sono
prominenti, la HRCT è considerata inconsistente con la UIP e si dovrebbe
prendere in considerazione l’opportunità di eseguire una biopsia polmonare
chirurgica. Le linee guida riconoscono
una terza potenziale diagnosi radiologica, denominata UIP possibile, che è
caratterizzata dalla presenza di alterazioni reticolari subpleuriche bilaterali ai
lobi inferiori senza aspetto ad alveare
e senza caratteristiche atipiche. In pazienti con un quadro di questo tipo le
linee guida raccomandano l’esecuzione
di una biopsia polmonare chirurgica
per confermare la diagnosi di IPF.
Nell’analisi di Raghu et al. è stato valutato il valore della HRCT in un quadro
di UIP possibile quale fattore predittivo
di un pattern istologico UIP in un sottogruppo di pazienti che veniva sottoposto a screening per l’inclusione in uno
studio multicentrico sull’ambrisentan.
L’ARTEMIS-IPF era uno studio di fase
3, multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, il cui
obiettivo principale era la valutazione
dell’efficacia dell’antagonista selettivo
del recettore dell’endotelina, ambrisentan, nel ridurre la progressione della
IPF. Il protocollo dello studio prevedeva
che i pazienti arruolati presentassero
7
non più del 5% di honeycombing alla
HRCT. Dei 1.087 pazienti sottoposti a
screening per l’inclusione nello studio,
315 avevano sia una HRCT del torace
sia una biopsia polmonare chirurgica,
a conferma della diagnosi di IPF, che
sono state valutate rispettivamente da
un radiologo e da un patologo esperti in maniera indipendente. Di questi,
84 pazienti mostravano un quadro UIP
possibile alla HRCT.
Nonostante il criterio di inclusione
dell’honeycombing inferiore al 5%, gli
Autori hanno notato un ampio range di
peggioramento della funzione polmonare in tutti i gruppi. Nei pazienti con
quadro HRCT di UIP possibile, la FVC
e la DLCO media erano pari rispettivamente al 69,8 e al 42,6% del valore
predetto, suggerendo che molti dei pazienti sottoposti a screening avevano,
in maniera del tutto inaspettata, una
funzione polmonare compromessa. Il
valore predittivo positivo della HRCT
per la diagnosi di UIP è stato dimostrato nei 108/111 pazienti con un quadro
UIP alla HRCT e diagnosi istologica UIP
confermata (valore predittivo positivo
pari al 97,3%), e nei 79/84 pazienti
con pattern UIP possibile alla HRCT e
diagnosi istologica UIP confermata (valore predittivo positivo pari al 94,0%).
Invece nel gruppo con pattern UIP inconsistente alla HRCT, solo 22/120 pazienti avevano una diagnosi istologica
confermata non UIP o UIP possibile (valore predittivo negativo pari al 18,3%).
L’analisi post-hoc dei 120 pazienti con
caratteristiche HRCT inconsistenti con la
diagnosi di UIP ha mostrato che i pazienti
con diagnosi istologica di UIP confermata
o probabile avevano un’età significativamente più avanzata rispetto ai pazienti
con diagnosi istologica di UIP possibile o
non UIP (63,2 rispetto a 58,2 anni).
In conclusione l’analisi retrospettiva
dello studio ARTEMIS-IPF suggerisce
che se due condizioni chiave sono
presenti, la diagnosi radiologica della
UIP possibile potrebbe essere sufficiente per la diagnosi di IPF, senza che
si renda necessario il ricorso alla SLB.
La prima condizione è che la presentazione clinica e le caratteristiche demografiche siano tipiche della IPF e
accertate da uno pneumologo esperto
in ILD (età > 60 anni e sesso maschile).
La seconda condizione è che le immagini HRCT, valutate da un radiologo
esperto in ILD, mostrino alterazioni reticolari prevalentemente sub-pleuriche
basali in assenza di caratteristiche atipiche per il pattern UIP. Con entrambe queste condizioni, l’assenza di honeycombing alla HRCT del torace non
dovrebbe sempre richiedere la biopsia
polmonare chirurgica per stabilire una
diagnosi di IPF.
Messaggi chiave
❖❖ Secondo le linee guida, nei pazienti con un pattern UIP possibile alla
HRCT è necessario eseguire una biopsia polmonare chirurgica per confermare la diagnosi di IPF
❖❖ La biopsia polmonare chirurgica è
una procedura invasiva associata a
morbidità e mortalità, soprattutto nei
pazienti anziani affetti da una pneumopatia interstiziale diffusa (ILD)
❖❖ Sarebbe pertanto auspicabile un’accurata diagnosi di IPF senza la necessità di
eseguire una SLB
❖❖ La HRCT potrebbe essere sufficiente per
la diagnosi di IPF nei pazienti con pattern radiologico UIP possibile, quando
valutati da radiologi esperti e nell’appropriato contesto clinico. La conferma
istologica non sarebbe quindi essenziale per ottenere la diagnosi di IPF in
presenza di caratteristiche cliniche fortemente suggestive di IPF quali il sesso
maschile e l’età avanzata (> 60 anni)
❖❖ I pazienti con diagnosi di IPF, nonostante presentassero alla HRCT una quantità di honeycombing inferiore al 5%,
mostravano già una compromissione
della funzionalità respiratoria
Bibliografia di riferimento
Oldham JM, Noth I. Idiopathic pulmonary fibrosis: Early detection and referral. Respir Med 2014 Apr 4. pii: S09546111(14)00117-6.
doi:
10.1016/j.
rmed.2014.03.008 [Epub ahead of print].
Cottin V, Richeldi L. Neglected evidence in
idiopathic pulmonary fibrosis and the importance of early diagnosis and treatment.
Eur Respir Rev 2014;23:106-10.
Belkin A, Swigris JJ. Patient expectations
and experiences in idiopathic pulmonary
fibrosis: implications of patient surveys
for improved care. Expert Rev Respir Med
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Colby TV, Leslie KO, Behr J, Brown KK,
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R, Montgomery AB, O’Riordan TG. Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis
with high-resolution CT in patients with
little or no radiological evidence of honeycombing: secondary analysis of a randomised, controlled trial. Lancet Respir
Med 2014;2:277-84.
Focus on IPF è una Newsletter fondata da InterMune srl e realizzata con il contributo della sua Direzione Medica
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Finito di stampare presso le Industrie Grafiche
della Pacini Editore SpA, Pisa – Maggio 2014
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