trombosi e antitrombotici La medicina è una scienza sociale e la politica non è altro che medicina su larga scala la lista della spesa 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 a b c d e f g h i pazienti j k l m n o prescrizioni p q r s t u spesa/10 v w x y z Ognuno di noi, più o meno consapevolmente, prescrive ogni giorno una media di dieci confezioni di farmaci che agiscono sulla coagulazione Patologie causa di prescrizioni di antitrombotici Antiaggreganti cardiop isch cerebr arteriop Anticoagulanti Eparine valvulopatie fibr atriale embolia polm tvp embolia polm tvp allettamento f.a. interv chir interv ort Ipercoagulabilità • La fibrillazione atriale, l’aritmia attualmente piu’ comune, ha una fisiopatologia complessa cui non e’ estranea l’attivazione del sistema neuroormonale e della flogosi • Lo sviluppo della trombosi all’interno della cavita’ atriale e’ attribuibile alle componenti gia’ evidenziate da Virchow e tutte rappresentate anche in corso di FA • La composizione del trombo rende ragione della sua relativa lassita’ e della possibilita’ che grossi frammenti migrino nella circolazione sistemica e soprattutto in quella cerebrale. • Lo stroke cardioembolico e’ la complicanza piu’ temibile della FA, gravata da elevata mortalita’ e disabilita’ residua, e, pertanto, meritevole di un trattamento preventivo «aggressivo» • 1. I trombi che si formano all’interno di una camera cardiaca di aumentate dimensioni e con stasi circolatoria sono piu’ grandi di quelli che si manifestano in altri distretti • 2. Di conseguenza lo stroke cardioembolico e’ quello caratterizzato dalla maggiore distruzione di tessuto cerebrale con conseguente elevata mortalita’ o disabilita’ residua • 3. In letteratura la mortalita’ intra-ospedaliera associata allo stroke cardioembolico e’ riportata in una percentuale variabile dal 6 al 27% anticoagulanti •Warfarin •Eparina •EBPM •Fondaparinux •Dabigatran •Rivaroxaban . warfarin antiaggreganti aspirina clopidogrel ticlopidina dipiridamolo Cilostazolo abcximab aspirina • clopidogrel • ticlopidina abcximab • dipiridamolo • cilostazolo L’azione degli antipiastrinici si realizza attraverso due meccanismi principali: • (1) inibizione dell’attivazione piastrinica • farmaci che interferiscono con il metabolismo dell’acido arachidonico; • farmaci che interferiscono con la via adenosina di-fosfato (ADP) dipendente dell’a ttivazione piastrinica; • inibitori delle fosfodiesterasi (PDE); • inibitori del recettore per la trombina]; • (2) inibizione dell’aggregazione piastrinica (inibitori della GP IIb/IIIa). -aspirina inibisce la produzione di trombossano A2 per inibizione irreversibile della ciclossigenasi1 piastrinica. Tale inibizione avviene per cessione del gruppo acetilico dall'acido acetilsalicilico alla ciclossigenasi. -clopidogrel e la ticlodipina agiscono invece inibendo la via innescata dal legame ADPrecettore. -dipiridamolo (un vasodilatatore) inibisce la captazione di adenosina e l'attività delle fosfodiesterasi del cGMP. -cilostazolo inibisce le fosfodiesterasi e possiede un'attività vasodilatatrice analoga al dipiridamolo Meccanismi d’azione • Anticoagulanti Warfarin, acenocumarolo non bloccano la cascata della coagulazione ma inibiscono a monte la formazione dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti (fattore II, VII, IX e X). Meccanismi d’azione • Dabigatran esercita l'attività anticoagulante come potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina • agisce inibendo sia la trombina libera circolante che quella legata al coagulo di fibrina ed è anche in grado di ridurre l'aggregazione piastrinica stimolata dalla trombina. Meccanismi d’azione • Rivaroxaban è il primo anticoagulante che agisce come un inibitore diretto del fattore Xa, attivo per via orale. Il farmaco è utilizzato per la prevenzione del tromboembolismo venoso a seguito di alcuni interventi chirurgici di tipo ortopedico e nella pratica clinica durante il ciclo di trattamento con rivaroxaban, non è necessario un monitoraggio dei parametri della coagulazione. Meccanismi d’azione • L'eparina si lega naturalmente a un fattore del sangue, l'antitrombina III, un enzima inibitore che a seguito del legame con l'eparina stessa cambia conformazione esponendo il suo sito attivo. L'AT-III attivata a sua volta inattiva la trombina (Fattore IIa), il Fattore X, e altre proteasi coinvolte nella coagulazione del sangue. Meccanismi d’azione •Il fondaparinux si lega solamente all’antitrombina, inducendo un cambio conformazionale che ne moltilipica l’affinità per il Xa di circa 300 volte. Meccanismi d’azione • L'enoxaparina presenta, rispetto all'eparina naturale, un netto aumento del rapporto tra l'attività anti-Xa e quella antiIIa, • La dalteparina sembra inibire selettivamente i fattori della coagulazione attivati (Xa, XIIa, callicreina) con un effetto modesto sul tempo di protrombina Meccanismi d’azione • La nadroparina calcica agisce come inibitore dei fattori della coagulazione. La molecola possiede una forte attività anti-fattore Xa e una debole attività anti-fattore IIa Meccanismi d’azione • Le varie eparine a basso peso molecolare EBPM differiscono fra loro per la modalità di produzione, il peso molecolare, il grado di solfatazione, l'inibizione relativa del fattore Xa, l'inibizione della trombina, le dosi terapeutiche. Conseguentemente l'intercambiabilità fra le diverse molecole deve essere evitata Terapia antipiastrinica LG ESC Nei pazienti con malattia aterosclerotica, i farmaci che agiscono sulle piastrine determinano una significativa riduzione della mortalità per tutte le cause, della mortalità vascolare e dell’IM e ictus non fatali. Terapia antipiastrinica LG ESC • L’aggiunta del clopidogrel ha dimostrato effetti favorevoli nelle sindromi coronariche acute. • In presenza di malattia aterosclerotica cronica stabile, la terapia combinata aspirina + clopidogrel non offre alcun beneficio in termini di IM, ictus e morte per MCV ed è associata ad aumentato rischio emorragico. Terapia antipiastrinica LG ESC • Nei soggetti asintomatici, l’aspirina si è dimostrata in grado di ridurre gli eventi infartuali e la mortalità per CI a fronte, tuttavia, di un aumento di ictus emorragico e sanguinamento gastrointestinale. Terapia antipiastrinica Aspirina. È indicata nei seguenti casi: • (1) nei pazienti con MCV clinicamente nota (inclusi i diabetici) in assenza di controindicazioni; è raccomandato un trattamento continuativo a bassi dosaggi (75150 mg/die); • (2) nei soggetti asintomatici, quando il rischio di mortalità cardiovascolare a 10 anni è notevolmente elevato e l’ipertensione è ben controllata. Clopidogrel. È indicato nei seguenti casi: • (1) in presenza di intolleranza all’aspirina; • (2) in aggiunta all’aspirina per 9-12 mesi nei pazienti con sindrome coronarica acuta; • (3) l’associazione aspirina + clopidogrel non è raccomandata di routine nella malattia aterosclerotica cronica stabile. • Anticoagulazione •L’anticoagulazione sistemica, soprattutto in associazione con aspirina, è indicata nei pazienti postinfarto ad aumentato rischio di eventi tromboembolici Profilassi TEV •L’approccio individualizzato alla profilassi del TEV si basa sulla stima del rischio nel singolo paziente. Profilassi TEV fattori di alto grado • • storia personale di TEV; • • trombofilia congenita (deficit di antitrombina, proteina C, proteina S, omozigosi per fattore V • Leiden o protrombina G20210A o doppia eterozigosi); • • sindrome da anticorpi antifosfolipidi; • • emiplegia o paraplegia da danno neurologico; • • cancro in fase attiva; • • sindrome mieloproliferativa; • • chemioterapia o radioterapia; • • insufficienza respiratoria con NIV (ventilazione non invasiva); • • scompenso cardiaco classe NYHA III/IV; • • sepsi; • • gravidanza o puerperio (<6 settimane Profilassi TEV fattori di basso-medio grado • • storia familiare di TEV; • • obesità (IMC >30); • • uso di pillola contraccettiva o terapia ormonale sostitutiva post-menopausa (già dal primo mese di assunzione e per 30 giorni dalla sospensione); • • trombofilia congenita eterozigote (eterozigosi per fattore V Leiden o protrombina G20210A); • • varici importanti (insufficienza venosa cronica); • • malattia infiammatoria cronica intestinale; • • insufficienza respiratoria o BPCO riacutizzata; • • presenza di CVC; • • sindrome nefrosica; • • recente (<1 mese) chirurgia e/o trauma; • • infarto miocardio acuto; • • malattia infettiva acuta. • Immobilità >3gg • Età >75 medio >60 basso Profilassi TEV Metodi Farmacologici • in linea generale sono da preferire le eparine a basso peso molecolare (EBPM) per • minor rischio di piastrinopenia da eparina e più vantaggiosa somministrazione (un’iniezione invece che due o tre al giorno). Profilassi TEV • Caratteristica delle EBPM è quella di avere un’attività anti-fattore Xa maggiore dell’attività antitrombinica (4:1, rispetto a 1:1 dell’ENF). Questa proprietà, in teoria, è molto favorevole per l’attività di profilassi, perché l’inibizione di una molecola di fattore Xa porta alla mancata generazione di 50 molecole di trombina. Non è necessario il monitoraggio di laboratorio. Il picco di attività anti-fattore Xa si raggiunge dopo 4 ore dalla somministrazione. Profilassi TEV • Il fondaparinux, inibitore selettivo del fattore Xa, è un pentasaccaride sintetico contenente unicamente le 5 unità saccaridiche capaci di interagire con l’antitrombina per ottenere un’inibizione ottimale del fattore Xa. • Non si lega alle proteine plasmatiche e induce raramente trombocitopenia da eparina • Ha una lunga emivita (17-20 ore) ed è eliminato interamente per via renale. • Lo si somministra sottocute una sola volta al giorno Profilassi TEV NAO • Hanno dimostrato di essere efficaci e sicuri nella prevenzione del TEV in chirurgia elettiva protesica di anca e ginocchio. • In particolare, rivaroxaban ha dimostrato maggiore efficacia rispetto alle EBPM, con una sicurezza sovrapponibile • dabigatran è risultato essere non inferiore alle EBPM in termini sia di efficacia sia di sicurezza. Profilassi TEV • L’aspirina non deve essere utilizzata come profilassi anti-TEV, come del resto è esplicitato dalla scheda tecnica e dalle linee guida. • I dicumarolici (TAO) non dovrebbero essere utilizzati in quanto difficili da gestire e da mantenere in un range di anticoagulazione terapeutico (INR compreso tra 2 e 3). Profilassi TEV controindicazioni • Le controindicazioni all’uso di una profilassi farmacologica del TEV sono riportate come assolute o relative, ma anche sulla definizione di quelle assolute ci sono discordanze fra le indicazioni riportate nelle diverse linee guida. • per le linee guida NICE un numero di piastrine <20.000/uL è una controindicazione assoluta • per le linee guida di Intensive Care il cutoff di controindicazione assoluta per piastrinopenia si innalza a <50.000/uL. Profilassi TEV ictus • Ancora più incerte sono le indicazioni per l’uso della profilassi farmacologica per il TEV nei pazienti con ictus emorragico e/o ischemico. • in pazienti con ictus ischemico la profilassi farmacologica va iniziata a non più di 48 ore dall’evento, dato l’elevatissimo rischio di TEV. • Per i pazienti con ictus emorragico l’indicazione non è definita in criteri temporali precisi, per la necessità di valutare l’andamento del rischio emorragico su dati clinici e strumentali. Controindicazioni assolute Transitorie: • - sanguinamenti in atto (cerebrale e/o gastrointestinale e/o genito-urinario); • - piastrinopenia (<20.000/L); • - interventi neurochirurgici o chirurgia oculare; • - puntura lombare, anestesia lombare o epidurale nelle 4 h precedenti o prevista nelle 12 ore successive alla somministrazione. • Per piastrinopenie fra 20.000 e 50.000 è indicata la valutazione individuale del rapporto rischio emorragico/rischio trombotico. Permanenti: • - coagulopatie congenite non trattate (NICE 2010) (emofilia e malattia di von Willebrand grave). Has-Bled Score > 3 = Rischio elevato Profilassi TEV Controindicazioni relative • • coagulopatie acquisite (insufficienza epatica nella quale un aumento INR >1,5 si può combinare con piastrinopenia); • • metastasi cerebrali o angiomi cerebrali a rischio sanguinamento • • ictus emorragico/ischemico; • • emorragie gastriche e/o genito-urinarie o oculari nei 14 gg precedenti; • • ipertensione arteriosa III grado (230/120 mmHg) (NICE 2010); • • endocardite infettiva acuta (a eccezione di quelle relative a protesi meccaniche). Profilassi TEV controlli Esami ematochimici essenziali per la valutazione del rischio emorragico : • • emocromo, per determinazione di: • a) numero piastrine • b) valore emoglobina (valori <10g/dL o inferiori possono indurre il sospetto di sanguinamento in atto o recente, soprattutto se gli eritrociti sono microcitici e ipocromici) • • assetto coagulativo per determinazione di: • - tempo di protrombina (PT) • - tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) • - livelli plasmatici di fibrinogeno Profilassi embolie in FA I NOSTRI DATI della AFT Casentino AUSL8 eparine embolie polm tv f.a. interv chir/ort 25 20 15 10 5 0 a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z eparine embolia polm tv f.a. interc chir/ort anticoagulanti 40 35 30 25 valvulopatie 20 fibr atriale embolia polm 15 tvp 10 5 0 a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z anticoagulanti valvulopatie fibr atriale embolia polm tvp antiaggreganti 140 120 100 80 60 40 20 0 a b c d e f g h i j rischio emboligeno cardiaco k l m n o ischemia cerebrovascolare p q r s t u v w x y arteriopatie periferiche antiaggreganti cardiop isch cerebr arteriop z antiaggreganti 1000 900 800 700 600 maschi 500 femmine 400 300 200 100 0 0-16 17-45 46-65 66-85 >85 eparine 350 300 250 200 maschi 150 femmine 100 anticoagulanti 140 50 0 120 0-16 100 maschi 80 femmine 60 40 20 0 0-16 17-45 46-65 66-85 >85 17-45 46-65 66-85 >85 spesa pro capite per antitrombotici 35 30 25 20 15 10 5 0 a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z 2013 spesa per classi 20000 18000 16000 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 a b c d e f g h i j k l antiaggreganti m n o eparine p q r s t u v w x y z u v w x y z anticogulanti 2013 spesa per paziente trattato 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 a b c d e f g h i j k antiaggreganti l m n eparine o p q r s anticoagulanti t spesa per classe antiaggreganti 180000 eparine 160000 140000 120000 100000 80000 60000 anticoagulanti 40000 20000 0 spesa per anno per paziente trattato 250 200 150 100 50 0 antiaggreganti eparine anticoagulanti antitrombotici complicanze antiaggreganti 400 300 350 250 300 200 250 150 200 100 150 50 100 0 50 sanguinamenti anemie m.acido corr 0 sanguinamenti anemie anticoagulanti eparine gastropatie 80 70 60 35 50 30 40 30 25 20 20 10 15 0 sanguinamenti 10 5 0 sanguinamenti anemie m.acido correlate anemie m.acido correlate 300 complicanze delle tre classi 250 200 antiaggreganti 150 anticoagulanti eparine 100 50 0 sanguinamenti anemie m.acido corr 12 complicanze sul numero di trattati 10 8 antiaggreganti 6 anticoagulanti eparine 4 2 0 sanguinamenti anemie m.acido corr emocromo 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 INR 1200 1000 800 600 400 200 0 INR con risult norm basso alto senza GRAZIE
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