Nieuwe behandelmogelijkheden voor IPF Patiëntenmiddag Longfibrose Dr. Henk Kramer, longarts Martini Ziekenhuis Vrijdag 3 oktober 2014 Inhoud • Wat is longfibrose? • Wat is IPF en hoe ontstaat het? • Behandelingen anders dan medicijnen • Welke medicijnen hebben gefaald? • Welke medicijnen zijn nieuw? Longfibrose – 1 • Longfibrose is een algemene term • Fibrose betekent “verlittekening” • Littekens vormen zich in de longen, hierdoor - worden de longen erg stug - worden de longen kleiner - wordt de zuurstofopname gehinderd 3 4 Longen en longblaasjes 5 Longblaasje en bloedvat Alveoli=longblaasjes 6 Onder de microscoop Normaal ILD Oorzaken van longfibrose – 1 • Inhalatie van schadelijke stoffen (industrie, roken, etc.) • Infecties • Allergische reactie (bv. duivenmelkerslong) • Bij afweerziekten (“auto-immuunziekten” zoals reuma, ziekte van Sjögren, SLE, sclerodermie, etc.) • Familiair, genetisch bepaald 7 Oorzaken van longfibrose – 2 • Sarcoïdose • “Idiopathische interstitiële longziekte” (NSIP, IPF) • Medicijnen (methotrexaat, amiodaron, nitrofurantoïne) • Bestraling, bv. bij eerdere borstkanker of longkanker • Andere erg zeldzame ziekten (Langerhanscelhistiocytose, LAM, amyloïdose) 8 Inhoud • Wat is longfibrose? • Wat is IPF en hoe ontstaat het? • Behandelingen anders dan medicijnen • Welke medicijnen hebben gefaald? • Welke medicijnen zijn nieuw? Symptomen • IPF ontstaat erg geleidelijk • Steeds kortademiger bij inspanning • Droge hoest • Geen koorts • 40-80 jaar • Soms “in de familie” Lichamelijk onderzoek • Snel ademhalen • Trommelstokvingers (clubbing) • Klittenband-kraken Beloop: erg wisselend! King Jr TE. Lancet 2011;378:1949-61 Longfunctie CT-scan • Schrompelende long • Fibrose (littekens) • Wijde bronchiën • Honingraatvorming • Vooral onderin de long CT-scan Ander onderzoek • Bronchoscopie voor infectie-onderzoek of hapjes uit de longen of de lymfklieren • Bloedonderzoek (bv. naar reuma) • Een fietstest • Een longoperatie voor hapjes uit de longen Ander onderzoek Hapje uit de long Wanneer spreek je van IPF • Als de patiënt de genoemde klachten heeft • Als de CT-scan en de longbiopten erbij passen • Als er geen andere ziekte is die de longen beschadigt, zoals reuma, medicijnen, infecties, duivenmelkerslong (!), sarcoïdose, etc. Hoe ontstaat IPF? Omgevingsfactoren en IPF • Sigarettenrook • Chronische micro-aspiratie • Chronische virale infectie (herpesviridae) • Andere blootstellingen (diverse case reports) • Leeftijd? Genen, DNA, RNA • • • • • • • • • • TERT (5p15) (telomeren) FAM13A (4q22) MUC5B (11p15) (mucocliaire klaring) OBFC1 (10q24) 3q26 nabij TERC (idem) DPP9 (19p13) DSP (6p24) (desmoplakine) 7q22 ATP11A (13q34) 15q14-15 Groeifactoren e.d. - TGF-ß - PDGF - CTGF - TNF-α - Osteopontine - IGF-I - endotheline-1 - etc. • • • • • • • • TOLLIP CD151 PTEN IL1RN miR-21 miR-375 miR-487b e.v.a. MMP’s - MMP-1, MMP-2 en MMP-7 - TIMP-4 Chemokines - CCL2 en CCL17 - CXCL12 E.v.a. Familie-IPF SFTPA2 10% (CI:2-28%) SFTPC 25% (CI:10-45%) TERT 25% (CI:10-45%) TERC (CI:0-13%) ? No mutation 40% (CI:22-61%) Met dank aan Jan Grutters en Coline van Moorsel, St. Antonius ZH, Nieuwegein Oorzaak van IPF: conclusie • We weten dé oorzaak nog helemaal niet • Waarschijnlijk zijn er meerdere oorzaken • Waarschijnlijk zijn er meerdere oorzaken tegelijk nodig Inhoud • Wat is longfibrose? • Wat is IPF en hoe ontstaat het? • Behandelingen anders dan medicijnen • Welke medicijnen hebben gefaald? • Welke medicijnen zijn nieuw? Ondersteunende therapie • Essentieel bij IPF! • Voorlichting • Zuurstof • Longrevalidatie • Vaccinatie • Behandeling van andere ziektes • Longtransplantatie Voorlichting • Informatie over de ziekte • Wat brengt de toekomst? • Patiëntenvereniging • Reanimatie, beademing, intensive care? • Levenseinde • Maatschappelijk werk, geestelijke verzorging • Communicatie met de huisarts Extra zuurstof • Uiteindelijk vrijwel iedere IPF-patient • Je kunt wat meer doen met extra zuurstof • Langer een goede spierconditie? • Beter voor de bloeddruk in de longen? • Langer leven? Longrevalidatie • Weinig onderzoek gedaan naar longrevalidatie bij IPF • Onderzoek met 57 fibrosepatiënten (34 IPF) • 8 weken trainen of alleen wekelijks telefoneren • Na 8 weken: - iets verder lopen (35 meter) in 6 minuten - wat minder kortademigheid • 6 maanden later: geen verschillen meer Longrevalidatie Holland et al. Thorax 2008 Vaccinatie • Infecties zijn bij IPF vaak de oorzaak van acute verslechtering of overlijden • Elk jaar vaccinaties: - influenza (“griepprik”) - pneumokokken Longtransplantatie • IPF is een geaccepteerde ziekte voor longtransplantatie • Longtransplantatie is zeer nuttig bij IPF • Maar het is een zeer zware behandeling • Strenge selectie: je mag geen andere ziektes hebben • Vaak zijn patiënten te oud (ouder dan ca. 65 jaar) • Lange wachtlijst • Vaak dus niet haalbaar Inhoud • Wat is longfibrose? • Wat is IPF en hoe ontstaat het? • Behandelingen anders dan medicijnen • Welke medicijnen hebben gefaald? • Welke medicijnen zijn nieuw? Acetylcysteïne • Acetylcysteïne = Fluimucil • Het heft geen werking in het remmen van longfibrose Prednisolon • De volgende combinatie geeft meer sterfte: - prednisolon + - azathioprine + - acetylcysteïne • Effect van lage dosis prednisolon (20-30 mg) is onbekend • Effect van prednisolon tijdens een acute verslechtering is ook onbekend • Bijwerkingen! Behandeling van maagzuur • Tot wel 90% van de IPF-patiënten heeft maagzuur-reflux • Mogelijk dat maagzuur bijdraagt aan de vorming van longfibrose • Maagzuurremmer: goedkoop, weinig bijwerkingen, mogelijk nuttig bij IPF Andere middelen • Thalidomide: veel bijwerkingen, weinig effect • Sildenafil (Viagra): geen effect • Imatinib: geen effect • Bloedverdunners (trombosedienst) alleen voor IPF: oversterfte • Colchicine: geen effect • Cyclofosfamide: geen overtuigend effect • Bosentan/macitentan: geen effect Inhoud • Wat is longfibrose? • Wat is IPF en hoe ontstaat het? • Behandelingen anders dan medicijnen • Welke medicijnen hebben gefaald? • Welke medicijnen zijn nieuw? IPF – Nieuwe middelen • Fibroseremmers werken wel! • (Deels) off spin van kankeronderzoek • Pirfenidon (Esbriet®) geregistreerd en vergoed sinds maart 2014 • Nintedanib in registratrietraject Pirfenidon • Remt longfibrose • Remt dus achteruitgang, geeft geen verbetering • Huidige dosering: tablet 267 mg, 3 dd 3 stuks Pirfenidon remt achteruitgang Pirfenidon: onderzoek • Aantal grote onderzoeken wereldwijd • In totaal 1250 patiënten met IPF • De helft kreeg pirfenidon MRC-2109 Pirfenidon: daling van FVC (longfunctie) 0 Pirfenidone (N=278) -100 -200 Mean Change In FVC (mL) -300 -400 Placebo (N=277) -500 0 13 26 39 52 Week Absolute Difference (mL) Relative Difference Rank ANCOVA p-value MRC-2161 59.6 111.0 116.7 192.8 62.5% 54.9% 43.9% 45.1% <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 Pirfenidon: daling van FVC na 52 weken FVC (ml) Pirfenidone (N=278) Placebo (N=277) 0 -50 -100 -150 -200 -250 -300 Absolute Difference, 140 mL (53.5% relative reduction) P<0.0001* MRC-2109 Pirfenidon: daling van 6MWT (looptest) 0 Pirfenidone (N=278) -20 Mean Change In 6MWD (m) -40 Placebo (N=277) -60 -80 0 13 26 39 52 Week Absolute Difference (m) 2.6 14.0 19.0 26.7 Relative Difference 37.1% 53.3% 44.4% 44.2% Rank ANCOVA p-value* 0.4013 0.1186 0.0405 0.0360 MRC-2109 Pirfenidon: effect op overlijden Pirfenidone Placebo HR (95% CI) P-value ASCEND (N=555) 11 (4.0%) 20 (7.2%) 0.55 (0.26–1.15) 0.105 CAPACITY (N=692) 11 (3.2%) 22 (6.3%) 0.49 (0.24,1.01) 0.047 Pooled (N=1247) 22 (3.5%) 42 (6.7%) 0.52 (0.31–0.87) 0.011 Patients MRC-2109 Pirfenidon: belangrijkste bijwerkingen • Misselijkheid 35-40% • Maagklachten 15-20% • Slechte eetlust 15% • Zuurbranden 10% • Huiduitslag (o.a. van zon) 30% • Afvallen 10-15% • Slapeloosheid 10% MRC-2109 Wanneer kun je pirfenidon krijgen? • De diagnose IPF is gesteld door een expertisecentrum • Er is dus geen andere oorzaak voor de longfibrose! • De longfunctie moet gestoord zijn, maar niet te erg: - FVC 50-90%, DLCO 30-90% - 6-minuten-looptest: tenminste 150 meter • Expertisecentrum schrijft het voor: bv. EXPLAIN in het Martini Ziekenhuis (1 van de 8 ziekenhuizen in NL) MRC-2109 Nintedanib • Volgend jaar op de markt • Werkt ook tegen longkanker • Remt longfibrose • Remt dus achteruitgang, geeft geen verbetering • Huidige dosering: tablet 150 mg, 2 dd 1 stuks Nintedanib: onderzoek • Groot onderzoek met 1000 patiënten wereldwijd • De helft kreeg nintedanib Nintedanib: daling van FVC (longfunctie) Nintedanib: daling van FVC na 52 weken Nintedanib: belangrijkste bijwerkingen • Diarree 60-65% • Misselijkheid 25% • Braken 15% • Van alle bijwerkingen bij elkaar was 30% ernstig! MRC-2109 Wanneer kun je nintedanib krijgen? • De diagnose IPF is gesteld door een expertisecentrum • Voor patiënten die eerst pirfenidon hebben gehad (of er niet tegen kunnen) • Expertisecentrum schrijft het voor: bv. EXPLAIN in het Martini Ziekenhuis • Wij kunnen en mogen het nu al voorschrijven, hoewel het pas in 2015 echt op de markt komt Conclusies Conclusies • IPF is een zeldzame ziekte waarvoor je een gespecialiseerd ziekenhuis nodig hebt • Veel medicijnen werken niet bij IPF • Nu zijn pirfenidon en nintedanib beschikbaar • Ze remmer IPF, verbeteren het niet • Ze hebben vrij veel bijwerkingen • Martini ZH / EXPLAIN heeft ervaring en kan de middelen voorschrijven Vragen?
© Copyright 2024 ExpyDoc
