UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2013-2014 Hyperbilirubinemie bij het paard. door Jemila VAN HAUTE Promotor: Dierenarts Barbara Broux Co-promotor: Prof. Dr. Piet Deprez Klinische casussen in het kader van de Masterproef © 2014 Jemila Van Haute Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef. UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2013-2014 Hyperbilirubinemie bij het paard. door Jemila VAN HAUTE Promotor: Dierenarts Barbara Broux Klinische casussen in het Co-promotor: Prof. Dr. Piet Deprez kader van de Masterproef © 2014 Jemila Van Haute VOORWOORD Ik wil eerst en vooral mijn twee promotoren dierenarts Barbara Broux en Prof. dr. Piet Deprez bedanken voor het helpen verwezenlijken van deze masterproef. Vooral Dr. Barbabra Broux wil ik bedanken, voor de vele uren die ze besteed heeft aan het nalezen en verbeteren van mijn masterproef. Haar opmerkingen en tips hebben ervoor gezorgd dat deze masterproef vorm kreeg en dankzij haar snelle werk kon ik deze masterproef op tijd tot een goed einde kon brengen. Daarnaast wil ik ook mijn ouders bedanken. Eerst en vooral voor het nalezen van deze masterproef, maar voornamelijk voor de kans die ze mij geven om diergeneeskunde te kunnen studeren. Ze staan altijd klaar voor een peptalk of een bemoedigende knuffel wanneer ik die het meeste nodig heb. Als laatste wil in mijn vriend Kris bedanken. Hij steunt mij al vier jaar in alles wat ik doe en zeker in mijn studies. De vele dagen werken aan mijn masterproef zijn vaak ten koste gegaan van hem, maar zelden heeft hij erover geklaagd. Ik weet dat hij de dagen aftelt tot ik eindelijk afgestudeerd ben. Dus Kris: bedankt voor het geduld dat je iedere dag weer opbrengt! INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING .................................................................................................................................... 1 INLEIDING ............................................................................................................................................... 2 1. CASUïSTIEK ....................................................................................................................................... 3 1.1. CASE 1 ......................................................................................................................................... 3 1.2. CASE 2 ......................................................................................................................................... 4 2. LITERATUURSTUDIE ......................................................................................................................... 8 2.1. FUNCTIE EN WERKING VAN DE LEVER BIJ HET PAARD ...................................................... 8 2.2. OORZAKEN / DIFFERENTIAAL DIAGNOSE VAN HYPERBILIRUBINEMIE ............................. 9 2.2.1. Prehepatische hyperbilirubinemie ....................................................................................... 10 2.2.2. Hepatische hyperbilirubinemie ............................................................................................ 11 2.2.3. Cholestase........................................................................................................................... 12 2.2.4. Andere oorzaken ................................................................................................................. 13 2.2.5. Diagnose ............................................................................................................................. 14 2.3. GILBERT SYNDROOM en CRIGLER-NAJJAR SYDNROOM .................................................. 17 2.3.1. Etiologie ............................................................................................................................... 17 2.3.2. Symptomen ......................................................................................................................... 18 2.3.3. Diagnose ............................................................................................................................. 18 2.3.4. Behandeling......................................................................................................................... 19 2.3.5. Syndroom van Gilbert bij paarden ....................................................................................... 20 BESPREKING ....................................................................................................................................... 22 REFERENTIES ..................................................................................................................................... 24 SAMENVATTING In deze masterproef worden drie gevallen besproken van persisterende hyperbilirubinemie bij het paard. Bij deze drie casussen was de hyperbilirubinemie het gevolg van een stijging van de nietgeconjugeerde bilirubinefractie. Verdere onderzoeken konden onderliggende hemolytische aandoeningen of leverproblemen uitsluiten. De paarden hadden geen andere symptomen (één van de dieren had nog andere klachten, maar deze konden toegeschreven worden aan een andere aandoening) en daarom werd een idiopathische vorm van persisterende hyperbilirubinemie vermoed. In de humane geneeskunde zijn er verschillende erfelijke aandoeningen beschreven die aanleiding geven tot een persisterende of intermitterende stijging in het bilirubinegehalte, zowel de geconjugeerde als de niet-geconjugeerde vorm van hyperbilirubinemie. De belangrijkste vormen van niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie zijn: het syndroom van Gilbert en de syndromen van CriglerNajjar. Men vermoedt dat er bij paarden ook zo een erfelijke variant bestaat van niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor het optreden van een persisterende hyperbilirubinemie in afwezigheid van leveraantasting of hemolyse. Idiopathische hyperbilirubinemie werd bij het paard nog zelden beschreven. In deze masterproef wordt de gekende literatuur, zowel humaan als veterinair, omtrent hyperbilirubinemie besproken en wordt dieper in gegaan op de belangrijkste humane aandoeningen die een stijging van het nietgeconjugeerde bilirubine veroorzaken. Op deze manier worden de gelijkenissen tussen de humane aandoeningen en de beschreven casussen aangetoond. Eerst wordt er echter dieper ingegaan op het bilirubinemetabolisme en de differentiaal diagnose van hyperbilirubinemie. INLEIDING Hyperbilirubinemie is per definitie een te hoog gehalte aan bilirubine in het bloed. Deze afvalstof, afkomstig uit de afbraak van de heemgroep, wordt in de lever geconjugeerd en uitgescheiden in de gal. Hierdoor kan er bij een hyperbilirubinemie onderscheid gemaakt worden tussen een stijging van de niet-geconjugeerde of de geconjugeerde bilirubinefractie. Hyperbilirubinemie kan veroorzaakt worden door verschillende aandoeningen. Deze aandoeningen kunnen opgedeeld worden in drie grote groepen: de prehepatische, de hepatische en de cholestatische oorzaken. Paarden hebben van nature een hoog bilirubinegehalte in vergelijking met andere diersoorten. Ze zijn ook gevoelig voor een stijging van bilirubine. Zo kan het verminderen van de voederopname gedurende enkele dagen al zorgen voor een hyperbilirubinemie. Vandaar dat een goede anamnese en een goed klinisch onderzoek onontbeerlijk zijn bij een paard met hyperbilirubinemie. Aan de hand van een degelijk bloedonderzoek kan men meestal de oorzaak van het gestegen bilirubinegehalte achterhalen. Leveraandoeningen zijn belangrijke oorzaken van hyperbilirubinemie bij het paard. Leverproblemen leiden echter meestal tot een stijging in het geconjugeerde bilirubine. In deze masterproef wordt er vooral toegespitst op enkele humaan gekende erfelijke vormen van hyperbilirubinemie, die aanleiding geven tot een intermitterende of persisterende stijging in de nietgeconjugeerde bilirubinefractie. 2 1. CASUïSTIEK 1.1. CASE 1 Een driejarige ruin werd op de kliniek aangeboden met klachten van een verminderde eetlust, een plattere mestconsistentie en een blijvend verhoogd bilirubine gehalte. Het dier was thuis reeds getest op borreliose en deze test was licht positief. Daarnaast was het paard goed ontwormd en gevaccineerd. Bij het algemeen klinisch onderzoek op de kliniek werden er weinig afwijkingen aangetroffen. De hartfrequentie (60/min), ademhalingsfrequentie (32/min) en lichaamstemperatuur (38,3°C) waren verhoogd, maar dit kon hoogst waarschijnlijk toegeschreven worden aan de stress van het transport en de nieuwe omgeving. Het hartritme was wel normaal en er was geen bijgeruis te horen op hartauscultatie. Het dier was goed gehydrateerd en de mucosa waren mooi roze met een normale capillaire vullingstijd. Bij auscultatie van het abdomen waren er verminderde darmgeluiden langs beide zijden op te merken, maar de lendenreflex was positief. Men is overgegaan op het uitvoeren van een abdominale echografie, waarop een kleine maag met een normaal leverveld te zien waren. Op gastroscopie werden er wel een aantal abnormaliteiten vastgesteld. Net voor de pylorus was er een grote diepe hemorragische ulcer met oedemateuze randen en op de overgangslijn tussen klier en niet-kliergedeelte werden enkele kleine ulceraties opgemerkt. Aangezien het dier een verminderde eetlust had, voerde men een tandonderzoek uit. Daarbij werden enkele scherpe punten waargenomen. Vervolgens voerde men een bloedonderzoek uit om de leverwaarden en het gehalte vitamine E te bekijken. In onderstaande tabel worden de resultaten hiervan weergegeven. Bijkomend werd er ook een serologisch bloedonderzoek voor borreliose uitgevoerd, het resultaat hiervan was licht positief. Tabel 1: De resultaten van het bloedonderzoek dat op de kliniek werd uitgevoerd. Biochemie Parameter Resultaat Referentiewaarde Bilirubine totaal 136 µmol/l 0 – 60 µmol/l Bilirubine direct 6.3 µmol/l 0 – 8.6µmol/l Bilirubine indirect 135.9 µmol/l 0 – 34.2 µmol/l γ-Glutamyltranspeptidase (GGT) 20 mU/ml 0 – 87 mU/ml Vitamine E 3.7 mg/l 2.0 – 6.0 mg/l Galzuren 7.6 µmol/l ≤ 12 µmol/l Het op kliniek uitgevoerde bloedonderzoek toonde een sterke stijging van het totale bilirubine gehalte. Aangezien de niet-geconjugeerde (indirecte) bilirubine eveneens een sterke stijging vertoonde, spreekt men van een niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie. Aangezien de galzuren en GGT binnen de normale waarden vielen en de leverechografie normaal was, kon men veronderstellen dat de leverwerking niet gecompromitteerd was. Het gehalte vitamine E was eveneens normaal. 3 Aan de hand van het bloedonderzoek dat thuis uitgevoerd was ongeveer een maand voor het consult op de kliniek (zie tabel 2) kon men aannemen dat dit paard een persisterende hyperbilirubinemie vertoonde. De verminderde eetlust en gewichtsdaling waren waarschijnlijk het gevolg van de aangetroffen maagulcera. Vermits het gestegen gehalte niet-geconjugeerde bilirubine niet het gevolg kon zijn van maagulcera, kon men veronderstellen dat de hyperbilirubinemie het gevolg was van een andere aandoening. De herhaaldelijk verhoogde waarden voor niet-geconjugeerde bilirubine, zonder tekenen van hemolyse, leidden tot een diagnose van idiopathische hyperbilirubinemie. Tabel 2: De resultaten van het bloedonderzoek dat thuis werd uitgevoerd. Hematologie Biochemie Parameter Resultaat Referentiewaarde Hemoglobine 13.5 g/dl 11.0 - 17.0 g/dl Hematocriet 40.4% 30.0 – 46.0 % 12 12 Erythrocyten 8.29 10 /l 6.0 – 10.0 10 /l Leucocyten 6510 /µl 5000 – 10000 /µl Eosinofielen 46 / µl < 350 /µl Totaal eiwit 60 g/l 52 – 67 g/l Ureum 4 mmol/l 2.99 – 6.32 mmol/l Creatinine 137 µmol/l 88 – 160.8 µmol/l Bilirubine totaal 190.5 µmol/l < 38.3 µmol/l Aspartaat transaminase (AST) 300 U/l 155 – 375 U/l Lactaat dehydrogenase (LDH) 294 U/l 100 – 440 U/l Creatinine kinase (CK) 203 U/l 87 – 289 U/l Alkalische fosfatase 142 U/l <290 U/l γ-Glutamyltranspeptidase (GGT) 21 U/l <32 U/l Het paard werd behandeld voor de aangetroffen maagulcera met omeprazole (Gastrogard ®) per os gedurende 15 dagen. Aangezien het paard per dag 6kg krachtvoeder kreeg en slechts 6-7kg ruwvoeder, werd aan de eigenaar aangeraden om het dier voldoende ruwvoeder te geven en dit goed te spreiden over de volledige dag. Dit om te voorkomen dat het dier opnieuw maagulcera zou krijgen. 1.2. CASE 2 Een elf jaar oude pony werd doorverwezen naar de kliniek vanwege verminderde prestaties, gecombineerd met een aanhoudend gestegen bilirubinegehalte op herhaaldelijke bloedonderzoeken (zie tabel 3, 4 en 5). Het dier had bij de laatste bloedname ook last van een geelverkleuring van de mucosa. Aangezien de galzuren, GGT, AST en LDH bij elk bloedonderzoek normaal waren, werd het syndroom van Gilbert vermoed. De dierenarts stuurde het dier door naar de kliniek voor een echo van de lever om andere leveraandoeningen uit te sluiten. Het algemeen klinisch onderzoek vertoonde geen afwijkingen, behalve de licht icterische mucosa en een licht verminderde huidturgor. Ademhalingsfrequentie (20/min), hartfrequentie (40 /min) en 4 lichaamstemperatuur (37.5°C) waren normaal. Bij auscultatie van het abdomen waren langs beide zijden normale darmgeluiden te horen en de lendenreflex was positief. Men voerde een echografie van de lever uit, maar hierbij werden geen afwijkingen vastgesteld. Daarnaast werd ook het ammoniakgehalte in het bloed bepaald. Dit was tevens normaal (60 µmol/l, referentiewaarde: 0-90 µmol/l). Het vermoeden dat de pony het syndroom van Gilbert had, werd versterkt door de normale leverecho en het normale gehalte aan ammoniak in het bloed. Er werd aangeraden aan de eigenaar om halfjaarlijks de bloedwaarden (bilirubine, GGT, galzuren en ammoniak) van de pony te laten controleren. Tevens werd er aangeraden om de pony op rust te zetten telkens hij slomer en suffer werd in het werk. In de humane geneeskunde is namelijk beschreven dat het syndroom van Gilbert vermoeidheidsklachten kan geven. De eigenaars vermeldde in de anamnese dat het dier soms wat suffer werd tijdens arbeid. Dit zou een bijkomend symptoom van het Gilbert syndroom kunnen zijn en de pony op rust zetten kan dit te verhelpen. Tabel 3: Bloedonderzoek 1 dat thuis werd uitgevoerd (11 maanden voor onderzoek in de kliniek). Hematologie Biochemie Parameter Resultaat Referentiewaarde Hemoglobine 15.3 g/dl 11.0 - 18.0 g/dl Hematocriet 46.2% 30.0 – 46.0 % 12 12 6.0 – 10.8 10 /l Erythrocyten 9.13 10 /l Leucocyten 6990 /mm Eosinofielen 0 / mm Totaal eiwit 68 g/l 55 – 75 g/l Ureum 5.85 mmol/l 3.57 – 9.29 mmol/l Creatinine 100 µmol/l 70 – 133 µmol/l Bilirubine totaal 79.2 µmol/l 10.3 – 46.2 µmol/l Bilirubine direct 11.1 µmol/l 1.7 – 8.6 µmol/l Bilirubine indirect 68.1 µmol/l < 18.8 µmol/l Galzuren 13.3 µmol/l 13.0 µmol/l Aspartaat transaminase (AST) 383 U/l 156 – 375 U/l Lactaat dehydrogenase (LDH) 909 U/l 208 – 1042 U/l Creatinine kinase (CK) 304 U/l 24 – 366 U/l Alkalische fosfatase 383 U/l 113 – 613 U/l γ-Glutamyltranspeptidase (GGT) 17 U/l 10 – 32 U/l 3 3 5500 – 11000 /mm < 1000 / mm 3 3 Tabel 4: Bloedonderzoek 3 dat thuis werd uitgevoerd (1 maand voor onderzoek in de kliniek). Hematologie Parameter Resultaat Referentiewaarde Hemoglobine 17 g/dl 11.0 - 17.0 g/dl Hematocriet 50.7% Erythrocyten 30.0 – 46.0 % 12 10.23 10 /l 12 6.0 – 10.0 10 /l 5 Biochemie Leucocyten 8450 /µl 5000 – 10000 /µl Eosinofielen 101 / µl < 350 /µl Ijzer 14.5 µmol/l 13.6 – 32.9 µmol/l Totaal eiwit 72 g/l 52 – 67 g/l Ureum 6.66 mmol/l 2.99 – 6.32 mmol/l Creatinine 90.2 µmol/l 88 – 160.8 µmol/l Bilirubine totaal 83.1 µmol/l < 38.3 µmol/l Galzuren 15 µmol/l < 9 µmol/l Aspartaat transaminase (AST) 373 U/l 155 – 375 U/l Lactaat dehydrogenase (LDH) 274 U/l 100 – 440 U/l Creatinine kinase (CK) 193 U/l 87 – 289 U/l Alkalische fosfatase 113 U/l < 290 U/l γ-Glutamyltranspeptidase (GGT) 19 U/l < 32 U/l Tabel 5: Bloedonderzoek 3 dat thuis werd uitgevoerd (10 dagen voor onderzoek in de kliniek). Hematologie Biochemie Parameter Resultaat Referentiewaarde Hemoglobine 13.7 g/dl 11.0 - 17.0 g/dl Hematocriet 40.1% 30.0 – 46.0 % 12 12 Erythrocyten 8.39 10 /l 6.0 – 10.0 10 /l Leucocyten 6990 /µl 5000 – 10000 /µl Eosinofielen 126 / µl < 350 /µl Ijzer 24.5 µmol/l 13.6 – 32.9 µmol/l Totaal eiwit 60 g/l 52 – 67 g/l Ureum 3.66 mmol/l 2.99 – 6.32 mmol/l Creatinine 137.9 µmol/l 88 – 160.8 µmol/l Bilirubine totaal 144.7 µmol/l < 44.1 µmol/l Bilirubine direct 5.6 µmol/l < 12.8 µmol/l Aspartaat transaminase (AST) 296 U/l 166 – 376 U/l Lactaat dehydrogenase (LDH) 260 U/l 115 – 518 U/l Creatinine kinase (CK) 90 U/l 78 – 353 U/l Alkalische fosfatase 93 U/l < 258 U/l γ-Glutamyltranspeptidase (GGT) 16 U/l < 40 U/l Het totale bilirubinegehalte was bij elk bloedonderzoek sterk verhoogd. Bij het eerste bloedonderzoek waren daarbij zowel de geconjugeerde als de niet-geconjugeerde bilirubine gestegen. De stijging van de niet-geconjugeerde bilirubine was echter veel sterker dan de geconjugeerde bilirubine. Bij het laatste bloedonderzoek werd enkel het geconjugeerde bilirubine gemeten. Aangezien deze niet gestegen was, maar de totale bilirubine wel, mag men aannemen dat de niet-geconjugeerde bilirubine hier de oorzaak was van de stijging. 6 De pony had een licht verhoogde hematocriet bij de eerste twee bloedonderzoeken, maar bij het laatste bloedonderzoek was deze waarde genormaliseerd, waardoor een hemolytische aandoening weinig waarschijnlijk was. De galzuren waren licht gestegen bij de eerste twee bloedonderzoeken, maar genormaliseerd bij het laatste. De overige leverenzymen waren op elk bloedonderzoek normaal. Het laatste bloedonderzoek bevatte een serologische test voor borreliose, deze was licht positief. Op basis van deze herhaaldelijke verhogingen van niet-geconjugeerde bilirubine, zonder stijging in specifieke leverenzymen of aanwijzingen van hemolyse, werd de diagnose van idiopathische hyperbilirubinemie gesteld. 1.3. CASE 3 Een achtjarige Franse warmbloedmerrie werd aangeboden op de kliniek om een gastroscopisch onderzoek te laten uitvoeren. De merrie was al enkele weken koortsig, suffer en lustelozer. De eigenaars hadden ook opgemerkt dat de merrie een verminderde eetlust had. Enkele weken geleden was er thuis door de dierenarts een bloedonderzoek uitgevoerd. Uit dat onderzoek kwam enkel een verhoogd gehalte van het totaal en het niet-geconjugeerde bilirubine. Het paard werd behandeld met omeprazole en cefquinome en begon dan weer beter te eten. Na stopzetten van de behandeling met omeprazole wou het paard opnieuw alleen nog hooi en wortelen eten. Omdat het paard niet beter werd, voerde men tweede bloedonderzoek uit en werd de merrie doorgestuurd naar de kliniek voor een gastroscopie om maagulcera uit te sluiten. Het algemeen klinisch onderzoek bracht geen abnormaliteiten aan het licht. Het paard had een rustige hart- en ademhalingsfrequentie (beiden 24/min) met een normaal hartritme zonder bijgeruis. De lichaamstemperatuur bedroeg 37.4°C en de mucosa waren mooi roze met een normale capillaire vullingstijd. Er werd een rectaal onderzoek en een abdominale, thoracale en cardiale echografie uitgevoerd, die allen normaal waren. Bij de gastroscopie werden enkele larven van Gastrophilus spp. gevonden, maar geen ulceraties. Het parasitaire mestonderzoek leverde een ei-telling van 500 EPG (Eg per gram) op voor Strongylus spp. . Tabel 6: De resultaten van het bloedonderzoek dat op de kliniek werd uitgevoerd. Biochemie Parameter Resultaat Referentiewaarde Bilirubine totaal 110 µmol/l 0 – 60 µmol/l Ureum 6 µmol/l 3.6 – 8.9 µmol/l Creatinine 146 µmol/l 71 – 194 µmol/l Totaal eiwit serum 54 g/l 60 – 80 g/l Aspartaat aminotransferase (AST) 187 mU/ml 127 – 427 mU/ml Lactaat dehydrogenase (LDH) 454 mU/ml 246 – 2070 mU/ml Creatinine kinase (CK) 83 mU/ml 10 – 350 mU/ml Alkalische fosfatase 174 mU/ml 71 – 508 mU/ml γ-Glutamyltranspeptidase (GGT) 14 mU/ml 0 – 87 mU/ml Vitamine E 1.61 mg/l 2.0 – 6.0 mg/l Galzuren 1.0 µmol/l ≤ 12 µmol/l 7 Het bloedonderzoek (zie tabel 6) toonde een verhoogd gehalte van bilirubine en licht tekort aan vitamine E. De leverenzymen en galzuren waren normaal wat wijst op een normale leverwerking. Het paard werd naar huis gestuurd met de aanbeveling om het dier te ontwormen met ivermectine of moxidectine en een vitamine E supplement te geven (10g/dag). Wat betreft de persisterende verhoging in bilirubine werd een diagnose van idiopathische hyperbilirubinemie gesteld. De eigenaar werd aangeraden thuis het bilirubinegehalte halfjaarlijks te laten opvolgen. 2. LITERATUURSTUDIE 2.1. FUNCTIE EN WERKING VAN DE LEVER BIJ HET PAARD De lever is één van de grootste organen in het paardenlichaam. De lever speelt een belangrijke rol in verschillende endocriene en exocriene processen. Dit orgaan heeft zowel een metabole als secretorische en excretorische functie en fungeert tevens als opslagorgaan. De lever is van belang voor de regeling van de verdeling van voedingsstoffen (vb. de regeling van de glucosespiegel in het bloed); de aanmaak van plasmaproteïnen (vb. albumine) en immunoglobulines; de detoxificatie van verschillende toxines, medicijnen en endogene stoffen; de productie en secretie van de gal en galzuren; het vet- en koolhydraatmetabolisme en de opslag van vitaminen en mineralen (Bergero en Nery, 2008; Tennant en Center, 2008; Barton, 2010). Het ligt buiten het doel van deze masterproef om alle functies van de lever tot in detail te bespreken. Hieronder wordt de productie, verwerking en uitscheiding van gal besproken, omdat dit relevant is voor de besproken casussen. Het paard heeft geen galblaas. Gal wordt geproduceerd door de hepatocyten en wordt continu onverdund uitgescheiden in het duodenum. De grootste component van gal zijn de galzuren (90%). Zij zorgen ervoor dat vetten en vetoplosbare stoffen, zoals cholesterol en fosfolipiden, makkelijker door de lever uitgescheiden kunnen worden. Na uitscheiding in het darmlumen binden de galzuren aan vetoplosbare vitaminen, waarna 95% van de galzuren, samen met de vitaminen geabsorbeerd worden in het ileum en opnieuw in de lever terecht komen. Dit fenomeen noemt men de enterohepatische kringloop (Barton, 2010). Bilirubine (zie figuur 1) is een ander onderdeel van de gal. Deze gele kleurstof wordt gevormd uit de enzymatische afbraak van de heemgroep. Ongeveer 80% van de geproduceerde bilirubine is afkomstig uit de afbraak van hemoglobine bij het verwijderen van oude erythrocyten door het reticuloendotheliaal systeem. Andere bronnen van bilirubine zijn: myoglobine, cytochroom, catalase en peroxidase (Engelking en Paradis, 1987; Tennant en Center, 2008). Al deze afbraakstoffen worden in de milt, de lever en het beenmerg omgezet in biliverdine door het enzyme heem-oxygenase. Deze laatste wordt op zijn beurt omgezet tot bilirubine door het enzyme biliverdine-reductase. De gevormde bilirubine wordt indirecte of niet-geconjugeerde bilirubine genoemd. Deze vorm van bilirubine is onoplosbaar en wordt voor transport in het bloed gebonden aan albumine. Na deze binding in het plasma wordt de niet-geconjugeerde bilirubine getransporteerd naar de lever. De opname van bilirubine in de lever gebeurt door het organische anion transport polypeptide (OATP). Hierna wordt bilirubine gebonden aan het transferase ligandine, deze stof zorgt voor het transport van het bilirubine 8 in de lever en is ook een katalysator voor de glucuronidatie. In het endoplasmatisch reticulum van de hepatocyt wordt de niet-geconjugeerde bilirubine omgezet tot de geconjugeerde of directe vorm. Deze glucuronidatie gebeurt door het enzyme uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT 1A1). De directe vorm is wateroplosbaar en wordt gesecreteerd in de galkanalen. In het darmlumen wordt bilirubine door de microflora gereduceerd tot urobilinogeen en stercobiline. Deze stoffen zorgen mee voor de geel-bruine kleur van de faeces. Een deel van het urobilinogeen wordt geherabsobeerd en komt via de enterohepatische kringloop weer in de lever terecht, van waaruit een klein gedeelte via de nieren in de urine belandt (Tennant en Center, 2008; Barton, 2010; Erlinger et al. 2014). Figuur 1: Metabolisme en excretie van gal. Bron: Barton, 2010. 2.2. OORZAKEN / DIFFERENTIAAL DIAGNOSE VAN HYPERBILIRUBINEMIE Hyperbilirubinemie betekent een te hoog gehalte van bilirubine in het bloed. Bij gezonde paarden is er maar een heel klein gedeelte van het bilirubine dat in de algemene circulatie terecht komt. Door een teveel aan bilirubine in het bloed kan er een accumulatie van bilirubine ontstaan in de epidermis met een geelverkleuring van de ongepigmenteerde huid tot gevolg. Dit verschijnsel noemt men icterus (figuur 2.). Bij dieren wordt icterus vooral gezien ter hoogte van de zichtbare sclera en mucosae. Het 9 vaststellen van icterus bij het paard is moeilijker dan bij andere dieren, omdat de zichtbare mucosa en sclera niet snel geel kleuren (Tennant en Center, 2008; Barton, 2010). Bij het vaststellen van icterus moet men niet onmiddellijk aannemen dat er sprake is van een leverprobleem. Problemen in andere orgaanstelsels kunnen eveneens geelzucht geven (De Clercq et al., 2010). Hyperbilirubinemie kan verschillende oorzaken hebben: een overmaat van bilirubineproductie; een defect in de verwerking van bilirubine in de lever of een slechte afvoer van de gal. Hieronder worden de drie vormen van hyperbilirubinemie besproken. Figuur 2. Een paard met erge icterus ter hoogte van de sclera. Bron: Pearson, 1999. 2.2.1. Prehepatische hyperbilirubinemie Deze vorm wordt ook wel hemolytische hyperbilirubinemie genoemd. Hierbij is er een te hoge productie van bilirubine. Deze verhoogde productie kan veroorzaakt worden door hyperhemolyse (intravasculair en extravasculair) of door een massale reabsorptie van erythrocyten bij een massieve inwendige bloeding. Een niet-limiterende lijst met mogelijke hemolytische aandoeningen bij het paard, wordt weergegeven in tabel 7. Bij de prehepatische vorm is er een stijging van de niet-geconjugeerde bilirubine, aangezien er meer bilirubine gevormd wordt door het reticulo-endotheliaal systeem dan de lever kan verwerken. Belangrijk hierbij is dat de leverfunctie zelf niet verstoord is. Soms ziet men ook een lichte stijging van geconjugeerde bilirubine wanneer de lever probeert om het teveel aan nietgeconjugeerde bilirubine te verwerken of als de bilirubine door de enterohepatische kringloop wordt opgenomen (Barton, 2010). 10 Tabel 7: Hemolytische aandoeningen bij het paard Infectieuze aandoeningen Parasitaire aandoeningen Piroplasmose Trypanosomiasis Babesiose Theileriose Anaplasmose Virale aandoeningen Equine infectieuze anemie Bacteriële aandoeningen Leptospirose Bacillaire hemoglobinurie Immuungemedieerde aandoeningen Immuungemedieerde hemolytische anemie (IMHA) Neonatale isoerythrolyse Reactie op medicatie (penicilline, trimethoprim-sulfonamide) Toxische aandoenigen Atypische myopathie Wilde uien intoxicatie Fenothiazine intoxicatie Bacteriële toxines (Closteridium) Koperintoxicatie Andere aandoeningen Leverfalen Hemolytisch uremisch syndroom Diffuse intravasale stolling (DIS) Iatrogene aandoeningen Hypertonische oplossingen Bron: Aleman en Carlson (2008) en Barton (2010). 2.2.2. Hepatische hyperbilirubinemie Bij deze vorm loopt er iets mis bij de verwerking van bilirubine in de lever, waardoor er een stijging is van de geconjugeerde bilirubine. Er kan iets mislopen bij de conjugatie van niet-geconjugeerd naar geconjugeerde bilirubine en bij de uitscheiding van de gevormde geconjugeerde bilirubine. Wanneer er een beschadiging is van de levercellen is er uiteraard een verminderde opname, verwerking en uitscheiding van bilirubine. Vandaar dat de meeste aandoeningen die leveraantasting induceren, hyperbilirubinemie veroorzaken. Een niet-limiterende lijst met de belangrijkste leveraandoeningen bij het paard, wordt weergegeven in tabel 8. Het transport van bilirubine van de levercel naar de galkanalen is energieafhankelijk. Wanneer er sprake is van een toxische of metabole aandoening van 11 de levercellen is er onvoldoende energieproductie en kan de geconjugeerde bilirubine niet voldoende uitgescheiden worden (Barton, 2010; De Clercq et al., 2010). Tabel 8: De belangrijkste leveraandoeningen bij het paard Infectieuze aandoeningen Virale hepatitis Equine herpesvirus type 1 (EHV-1) Equine infectieuze anemie (EIA) Equine virale arteritis Bacteriële hepatitis Clostridium spp. (Ziekte van Tyzzer) Actinobacillus piliformis Leptospirose Cholangiohepatitis en Cholelithiasis Parasitaire aandoeningen Echinococcus granulosa Fasciola hepatica Parascaris Equorum Strongylus vulgaris Immuungemedieerde aandoeningen Theiler’s disease (antitetanus toxine) Lymfoplasmacytaire hepatits Toxische aandoenigen Mycotoxine intoxicatie Pyrrolizidine alkaloïden intoxicatie IJzer intoxicatie Rode klaver intoxicatie Congenitale aandoeningen Syndroom van Morgan (veulen) Portosystemische shunt Metabole aandoeningen Hyperlipemie Amyloidosis Bron: Pearson (1999), Barton (2010), De Clercq et al. (2010) en Divers (2014). 2.2.3. Cholestase Dit is de post-hepatische vorm van hyperbilirubinemie. Cholestase betekent dat de afvloei van gal belemmerd wordt. De oorzaak hiervan kan zowel intrahepatisch (obstructie of dichtdrukken van de galgangen) als extrahepatisch (galstenen, leverbot, abcessen, tumoren, druk van het colon bij colonverplaatsing…) gelegen zijn. Doordat de bilirubine niet wordt afgevoerd, is er sprake van een stijging van de geconjugeerde bilirubine en na enkele dagen ook de deltabilirubine. Deltabilirubine is een speciale vorm van bilirubine die irreversibel covalent gebonden is aan albumine. Het wordt enkel 12 gevormd wanneer er een hoog gehalte aan geconjugeerde bilirubine aanwezig is. Aangezien het niet van de albumine kan losgemaakt worden, kan het niet opgenomen of uitgescheiden worden. Deltabilirubine verdwijnt pas uit het bloed wanneer de albuminemolecule zelf afgebroken wordt (De Clercq et al., 2010). 2.2.4. Andere oorzaken In deze gevallen hebben de dieren met hyperbilirubinemie allemaal een normaal werkende lever. Het is geweten dat vasten een stijging induceert van niet-geconjugeerde bilirubine (Barton, 2010). Het onderliggende mechanisme van deze hyperbilirubinemie is nog niet volledig gekend. Verschillende studies hebben uitgewezen dat er geen sprake is van een verhoogde productie van bilirubine of een vermindering van de uitscheiding van bilirubine. Het zou eerder het gevolg zijn van een verandering in de leverfunctie (Gronwall et al., 1980). Men neemt aan dat er een verminderde opname is van hepatische organische anionen, zoals bilirubine. Dit zou veroorzaakt worden door verschillende elementen. Een eerste mogelijke verklaring is de daling van het ligandine gehalte. Zoals hierboven werd vermeld, zorgt ligandine ervoor dat de niet-geconjugeerde bilirubine wordt losgemaakt van zijn transportmolecule albumine en kan opgenomen worden in de lever. Vasten zorgt ervoor dat het gehalte van ligandine in de hepatocyten daalt, aangezien ligandine een zeer korte halfwaarde tijd heeft. Daarbij zorgt de verhoogde aanvoer van vrije vetzuren voor een competitie met bilirubine, aangezien beiden ligandine nodig hebben om opgenomen te worden. Een tweede mogelijk mechanisme is de daling van glucose. Bij het paard wordt 60% van de niet-geconjugeerde bilirubine geconjugeerd met glucose tot geconjugeerde bilirubine. Daardoor is de conjugatie bij het paard veel meer afhankelijk van glucose dan bij andere diersoorten en gaat de conjugatie bij vasten sterk dalen. Daarbij komt nog dat de lever bij vasten minder doorbloed wordt. Al deze mechanismen zorgen ervoor dat er minder niet-geconjugeerde bilirubine opgenomen en verwerkt wordt in de lever, waardoor er een stijging is van deze molecule in het bloed (niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie) (Gronwall en Engelking, 1982; Engelking et al., 1985; Engelking en Paradis, 1987; Tennant en Center, 2008; Barton, 2010; De Clercq et al., 2010). Heparine therapie heeft verschillende effecten bij paarden en pony’s. Bij pony’s zorgt heparine voor een vermindering van het aantal erythrocyten en dus een verlaging van de hematocriet. Er werd ook een stijging van bilirubine in het plasma gezien, gecombineerd met een hogere bilirubine uitscheiding in de gal. Heparinetoediening bij paarden kan leiden tot een extravasculaire hemolyse. Dit is het gevolg van een verhoogde fagocytose van de erythrocyten. Daarnaast heeft men ook vastgesteld dat hoge dosissen van heparine kunnen zorgen voor een agglutinatie van de erythrocyten. Wanneer men een heparinetherapie instelt bij paarden, moet men er dus rekening mee houden dat er hyperbilirubinemie kan ontstaan (Duncan et al, 1983; Engelking en Mariner, 1985; Mahaffey en Moore, 1986). In neonati is de conjugatie van bilirubine in de lever nog niet op peil. Dit in combinatie met de hogere erythrocyt turnover maakt neonati gevoeliger voor hyperbilirubinemie en icterus (Tennant en Center, 2008). 13 2.2.5. Diagnose Het is meestal gemakkelijk om een onderscheid te maken tussen de drie grote entiteiten door middel van anamnese, klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoeken. Er dient bloed genomen te worden om te bepalen of het om een niet-geconjugeerde of geconjugeerde hyperbilirubinemie gaat. Wanneer er sprake is van niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie in een bloedonderzoek moet er eerst en vooral nagekeken worden of het paard de laatste dagen nog voldoende voedsel heeft opgenomen. Dit is noodzakelijk om een fysiologische hyperbilirubinemie ten gevolge van vasten uit te sluiten. Hyperbilirubinemie ten gevolge van vasten kan ontstaan na ongeveer twee dagen vasten (Engelking en Paradis, 1987; Barton, 2010). Een niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie kan wijzen op een hemolytische aandoening. Veranderingen in het bloedonderzoek die wijzen op hemolyse zijn: een daling van het aantal erythrocyten, een stijging van het gehalte lactaat dehydrogenase, een stijging van het ijzergehalte en een verlaging van het gehalte vrije haptoglobine. Door een onderscheid te maken tussen een regeneratieve en een niet-regeneratieve anemie kan men bepaalde aandoeningen uitsluiten. Een bloeduitstrijkje kan interessant zijn om veranderingen in de morfologie van de rode bloedcellen vast te stellen. Dit is onder meer het geval bij bepaalde bloedparasieten (vb. Babesia spp.). Wanneer men een echografie uitvoert kan men een vergrote milt vaststellen. Deze splenomegalie is eveneens een gevolg van hemolyse (Fevery, 2008). Bij een geconjugeerde hyperbilirubinemie, moet men de leverfunctie nader onderzoeken. Het vaststellen van een leveraandoening gebeurt meestal door vast te stellen dat bepaalde functies van de lever wegvallen en symptomen veroorzaken. De lever heeft een hele grote reservecapaciteit, pas wanneer 70-80% van de functie is aangetast, ziet men symptomen van leverfalen. Bepaalde functies van de lever worden eerst aangetast (productie van enzymen, conjugatie van bilirubine en omzetting van ammoniak naar ureum), deze kan men gebruiken bij het diagnosticeren van leverproblemen (Pearson, 1999). Bij het standaard bloedonderzoek kijkt men traditioneel eerst naar de leverenzymen. Deze zeggen iets over de structurele toestand van de lever. Een stijging in deze enzymen gebeurt bij necrose van de hepatocyten of het epitheel van de galgangen, bij een verminderde integriteit van de levercel membraan, bij een verminderde afvloei van gal of bij inductie van de synthese van enzymen (Tennant en Center, 2008). De volgende enzymen stijgen bij een beschadiging van de hepatocyten: alanine aminotransferase (ALT), aspartaat aminotransferase (AST), sorbitol dehydrogenase (SDH), lactaat dehydrogenase (LDH), glutamaat dehydrogenase (GLDH) en arginase. Bij een probleem in de galgangen daarentegen stijgen gamma-glutamyltransferase (GGT) en alkalische fosfatase (AP). Op deze manier kan men dus een onderscheid maken tussen een leverprobleem en een probleem van de galgangen (Mcgorum et al., 1999; Pearson, 1999: Tennant en Center, 2008) . De hierboven vernoemde enzymen zijn niet allemaal even specifiek voor leverproblemen. Zo stijgt ALT, dat een rol speelt in de gluconeogenese en de vorming van ureum, ook bij spierpathologieën. 14 Aangezien de leveractiviteit van ALT, in tegenstelling tot andere diersoorten niet zo hoog is bij het paard, is het enzyme niet specifiek voor de lever. Hetzelfde kan gezegd worden voor AST. Dit enzyme zal ook stijgen bij aandoeningen van het hart, de nieren, en de skeletspieren. Wanneer er sprake is van een spierpathologie verwacht men, naast een stijging van AST, ook een stijging van creatinine kinase (CK). Dit spierenzym zal sneller een stijging vertonen dan AST, maar zal ook sneller weer dalen. Het is dus belangrijk om bij een algemeen bloedonderzoek te kijken naar de samenhang tussen de enzymen, aangezien er weinig enzymen specifiek zijn voor de lever (Tennant en Center, 2008). Een van de specifieker enzymen is GGT. Dit enzyme bevindt zich in het weefsel van afvoergangen en kan gevonden worden in de lever (galgangen), nier, pancreas en uier. Aangezien een stijging van GGT vanuit de nier uitgescheiden wordt in de urine en aandoeningen van de pancreas en uier niet frequent voorkomen bij het paard, wijst een stijging van GGT doorgaans op een aandoening van de lever of galgangen (Pearson, 1999). SDH zorgt voor de omzetting van sorbitol naar fructose. Het wordt enkel gevonden in de lever en in de nier. Het is dus een zeer leverspecifiek enzyme, maar het is zeer onstabiel en dus moeilijker te analyseren. Een ander enzyme dat specifiek is voor de lever is GLDH. De analyse van dit enzyme is echter moeilijk en wordt daarom minder uitgevoerd (Pearson, 1999). Tabel 9: Interpretatie van bloedwaarden bij het volwassen paard Bron: De Clercq et al., 2010. 15 Naast het standaardbloedonderzoek kan er ook een specifiek bloedonderzoek uitgevoerd worden. Tijdens dit onderzoek worden er enkele bloedparameters bepaald die zeer specifiek de leverfunctie weerspiegelen. Dit is interessant om te kunnen differentiëren tussen een leveraantasting of een leverinsufficiëntie. Indien er enkel een aantasting is, is de lever beschadigd, maar wel nog functioneel. Bij een leverinsufficiëntie kan de lever zijn belangrijke functies niet meer uitoefenen. Daarnaast helpt een specifiek bloedonderzoek om een betere inschatting te kunnen maken van de prognose. Een specifiek bloedonderzoek kan bestaan uit de bepaling van: bilirubine (totaal, niet-geconjugeerd en geconjugeerd), galzuren, ureum, ammoniak, glucose, fibrinogeen en albumine (Pearson, 1999). Galzuren worden vaak gebruikt om leveraandoeningen op te sporen. Wanneer de galzuren gestegen zijn boven 20 µmol/l is er een verminderde uitscheiding van deze stoffen via de gal. Een verminderde afscheiding van de gal kan wijzen op een verminderde werking van de lever of een aandoening van de galgangen. De lever zet ammoniak om in ureum. Wanneer er een verminderde werking is van de hepatocyten volgt er een stijging van het ammoniakgehalte en een daling van het ureumgehalte in het bloed. De stijging van het ammoniakgehalte is verantwoordelijk voor het ontstaan van neurologische symptomen (hepatische encefalopathie). Er zijn echter nog andere oorzaken van een stijging in het ammoniakgehalte. Aangezien ammoniak ontstaat bij de endogene eiwitafbraak of afkomstig is uit resorptie uit de darm, kan een verstoring van de darmflora of darmtransit ook verantwoordelijk zijn voor een dergelijk stijging (Bergero en Nery, 2008; De Clercq et al., 2010). De opnamecapaciteit van de lever kan gemeten worden door de broomsulfophtaleïne (BSP) clearance test uit te voeren. Er kunnen ook andere kleurstoffen gebruikt worden, zoals indocyanine groen of Bengaals roze, maar deze zijn vrij duur. De opname van BSP in de lever gelijkt sterk op die van bilirubine. Ze maken beiden gebruik van de organische anion transport polypeptide (OATP). De conjugatie van de kleurstof is echter compleet verschillend van die van bilirubine. Daarom kan men bij een niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie aannemen dat wanneer de BSP-clearance test normaal is, de opname van bilirubine normaal verloopt en dat er waarschijnlijk iets mis loopt met de conjugatie in de lever. Om de test uit te voeren injecteert men ongeveer 2 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus. Men neemt bloed voor de injectie en 3, 5 en 7 minuten na injectie (Pearson, 1999; Tennant en Center, 2008). De normale halfwaardetijd van BSP bij het paard is 2,8 minuten. Deze test wordt de laatste jaren nog zelden uitgevoerd, aangezien er nog maar weinig laboratoria zijn die de test nog aanbieden (De Clercq et al., 2010). Een leverbiopsie is een gemakkelijke, goedkope en veilige methode om meer te weten te komen over de etiologie en de prognose van leveraandoeningen. De biopsie kan gebeuren op een staand paard en gebeurt liefst onder echobegeleiding (De Clercq et al. 2010). 16 2.3. GILBERT SYNDROOM en CRIGLER-NAJJAR SYDNROOM 2.3.1. Etiologie Tot op heden zijn er in de humane geneeskunde drie erfelijke aandoeningen beschreven die een nietgeconjugeerde hyperbilirubinemie veroorzaken: het syndroom van Gilbert en het syndroom van Crigler-Najjar type 1 en type 2. Het syndroom van Gilbert veroorzaakt een milde, chronische, nietgeconjugeerde hyperbilirubinemie. De syndromen van Crigler-Najjar worden gekenmerkt door ergere vormen van hyperbilirubinemie. Het type 1 veroorzaakt een ernstige hyperbilirubinemie direct na de geboorte. Patiënten hiervan moeten behandeld worden met lichttherapie en hebben een levertransplantatie nodig, anders sterven ze ten gevolge van kernicterus. Type 2 is minder ernstig en veroorzaakt minder hoge gehaltes van hyperbilirubinemie. Deze vorm geeft een milde persisterende icterus en kan makkelijk onder controle gehouden worden door een behandeling met fenobarbital (Watson en Gollan, 1989; Monaghan et al., 1996; Nowicki en Poley, 1998) Humaan onderzoek heeft aangetoond dat het syndroom van Gilbert de meest voorkomende erfelijke aandoening is van het hepatisch bilirubine metabolisme. Het heeft een prevalentie van 7-12% bij mensen (Monaghan et al., 1996). Het Crigler-Najjar syndroom daarentegen is eerder zeldzaam. Het heeft een prevalentie van 1/1000000 (Nowicki en Poley, 1998). Aangezien het syndroom van Gilbert en het Crigler Najjar type 2 syndroom passen bij de hierboven besproken casussen, worden deze syndromen hieronder beschreven. Het Gilbert syndroom wordt veroorzaakt door een mutatie (een extra TA in TATA-box van de promotor) in het uridine 5'-diphospho -glucuronosyltransferase-1-gen (UGT1-gen). Dit gen codeert voor het enzyme UGT1A1. De verminderde expressie van dit proteïne zorgt voor een verminderde glucuronidatie van bilirubine in de lever. De rest van de leverfunctie blijft echter intact (Watson en Gollan, 1989; Monaghan et al., 1996; Nowicki en Poley, 1998). Personen die lijden aan het Gilbert syndroom zijn homozygoot voor de mutatie in het UGT1-gen. De overerving van de mutatie is hierbij autosomaal recessief, mogelijks met een onvolledige penetratie. Bij personen met het syndroom van Gilbert is de activiteit van het UGT1A1-enzyme gedaald tot ongeveer 20-30% van de normale activiteit. (Monaghan et al., 1996; Erlinger et al. 2014). Aangezien de aandoening bij de mens zo frequent voorkomt en goedaardig is, kan men eigenlijk beter spreken van een normale genetische variatie in plaats van een afwijking (Watson en Gollan, 1989). Bij het type 2 Crigler-Najjar syndroom is de activiteit van het UGT1A1-enzyme erg verminderd (<10%), maar niet volledig. De graad van de reductie is afhankelijk van de mutatie die verantwoordelijk is voor de verminderde activiteit. Tot op heden zijn er namelijk meer dan 50 genetische afwijkingen van het UGT1A1-gen gerapporteerd die aanleiding kunnen geven tot het Crigler-Najjar type 2 syndroom. Al deze mutaties geven aanleiding tot de substitutie van één aminozuur van het UGT1A1-enzyme. Net zoals het syndroom van Gilbert kent deze aandoening een autosomaal recessieve overerving. In tegenstelling tot bij het type 1 blijft er bij het type 2 altijd enzymactiviteit over. Hierdoor kan het CriglerNajjar type 2 syndroom behandeld worden met enzyme-induceerders (vb. fenobarbital, zie 2.3.4.). Bij 17 het type 1 is er geen enzymactiviteit meer aanwezig en daardoor is een levertransplantatie op termijn de enige oplossing (Kadakol et al., 2000). 2.3.2. Symptomen De milde hyperbilirubinemie bij het Gilbert syndroom veroorzaakt een intermitterende icterus. De icterus ontstaat meestal enkel in bepaalde situaties (vasten, medicatie, ziekte, dehydratatie, inname van alcohol, stress, …) die zorgen voor een verergering van de hyperbilirubinemie (Monaghan et al., 1996; Keularts et al., 2008). Behalve de intermitterende icterus heeft het merendeel van de patiënten geen andere klachten. Soms worden onspecifieke klachten zoals buikpijn of vermoeidheid gezien, het verband van deze symptomen met het syndroom van Gilbert is onduidelijk (Watson en Gollan, 1989; Erlinger et al. 2014). Aangezien de gehaltes van bilirubine bij het syndroom van Crigler-Najjar type 2 hoger liggen dan bij het syndroom van Gilbert, geeft deze aandoening aanleiding tot een persisterende icterus. De ernst van de icterus is afhankelijk van de mutatie in het UGT1A1-gen (zie 2.3.1.). Ziekte, vasten, bepaalde medicatie en stress kunnen ervoor zorgen dat het bilirubinegehalte van personen met het CriglerNajjar type 2 syndroom extra verhoogd. Dit kan zorgen voor een encefalopathie en bijhorende neurologische symptomen. Vandaar dat mensen met Crigler-Najjar type 2 syndroom best behandeld worden (Erlinger et al. 2014). 2.3.3. Diagnose Aangezien mensen vaak geen significante symptomen hebben, wordt hyperbilirubinemie vaak vastgesteld als toevalsbevinding bij een routine bloedonderzoek, bij vasten voor een operatie of bij manifestatie van andere ziekten. In het geval van het Gilbert syndroom ziet men een milde verhoging van het totale bilirubine gehalte in het serum (STB) (Monaghan et al., 1996). Men spreekt van een milde hyperbilirubinemie wanneer het gehalte van bilirubine lager is dan 103 μmol/liter (6mg/dl). Bij het syndroom van Gilbert is het gehalte echter meestal lager dan 50 μmol/liter. Bij Crigler Najjar type 2 schommelt het bilirubinegehalte tussen 100 en 400 μmol/liter en bij type 1 is het meestal hoger dan 340 μmol/liter Er is een groot verschil in de sensitiviteit van de testen die gebruikt worden voor de analyse van bilirubine. De dunne laag chromatografie en alkalische methanolyse zijn beter dan de routine diazo-reactie. Deze laatste test meet het niet-geconjugeerde bilirubine. Door de concentratie niet-geconjugeerde bilirubine af te trekken van de totale concentratie van bilirubine krijgt men de concentratie van geconjugeerde bilirubine (Watson en Gollan, 1989; Divers et al., 1993; Deprez et al. 1995; Nowicki en Poley, 1998; Erlinger et al. 2014). Aangezien hyperbilirubinemie kan veroorzaakt worden door vele verschillende aandoening is het belangrijk om vast te stellen dat het gaat om een milde, chronische, niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie zonder hyperhemolyse en een lever die voor de rest normaal is qua uitzicht en werking. Om dit te kunnen stellen, moet er naast een bloedonderzoek ook een grondig onderzoek van de lever gebeuren. Een echografie om het uitzicht van de lever te bekijken, de nodige biochemische bloedonderzoeken, een leverbiopsie, … (Keularts et al., 2008; Erlinger et al. 2014). 18 Om het Crigler-Najjar type 2 syndroom te onderscheiden van het mogelijk lethale type 1, kan men gebruik maken van de fenobarbital reductietest. Hierbij dient men dagelijks 4 mg/kg lichaamsgewicht toe aan de patiënt. Bij het type 2 volgt er een daling van het bilirubinegehalte in het serum van 30% of meer. Vals negatieve fenobarbitaltesten zijn mogelijk, daarom mag men zich voor de differentiatie van type 1 en type 2 niet enkel op deze test baseren of moet men de test op een later tijdstip nog eens herhalen (Nowicki en Poley, 1998). De histologie van een leverbiopsie is normaal bij het syndroom van Gilbert. Het enige dat men kan vinden is een accumulatie van lipofuscine-like pigment rond de terminale hepatische venulen. Daarnaast ziet men soms hypertrofie van het glad endoplasmatisch reticulum. Dit komt voor in ongeveer 50% van de patiënten. Bij het nemen van een leverbiopsie kan men de UDPglucuronosyltransferase activiteit gaan meten. Bij het syndroom van Gilbert en Crigler-Najjar type 2 is dit significant verlaagd, respectievelijk tot minder dan 30% en minder dan 10%. Het is echter niet gemakkelijk om deze test te gebruiken om de diagnose te bevestigen, aangezien er geen standaardreferentiewaarden zijn (Watson en Gollan, 1989). Bovendien wordt deze test niet toegepast in de diergeneeskunde (Deprez et al. 1995). Het UGT1A1-gen is bij mensen volledig in kaart gebracht. Hierdoor is men in staat om via een DNAonderzoek een definitieve diagnose te stellen. Bij het syndroom van Gilbert is er A(TA)7TAA aanwezig in plaats van A(TA)6TAA in de TATA-box van het UGT1A1-gen. Het Crigler-Najjar syndroom kan worden veroorzaakt door verschillende mutaties, die ook kunnen worden aangetoond met een DNAtest. Sommige onderzoekers vinden dit echter een ingewikkelde en dure test, waardoor ze deze test in de praktijk enkel aanraden wanneer het bilirubine gehalte in het serum hoger is dan 70 μmol/liter, terwijl andere onderzoekers beweren dat patiënten door deze test bespaard worden van andere, meer invasieve methoden, die gebruikt worden om bepaalde andere aandoeningen uit te sluiten. Bovendien weten mensen bij wie het syndroom bevestigd is dat ze moeten rekening houden met bepaalde farmacotherapeutische sequenties (zie 2.3.4.) (Keularts et al., 2008; Erlinger et al. 2014). 2.3.4. Behandeling Behandeling van het syndroom van Gilbert is meestal niet noodzakelijk, aangezien de ziekte meestal asymptomatisch is. In de praktijk wordt er bij mensen dan ook alleen maar ingegrepen wanneer er sprake is van een geelverkleuring. Het Crigler-Najjar type 2 syndroom geeft aanleiding tot hogere bilirubinegehaltes, waardoor er in bepaalde situaties (ziekte, vasten, medicatie, …) kans is op neurologische symptomen door een bilirubine-encefalopathie. Daarom worden mensen met deze aandoening levenslang behandeld (Erlinger et al. 2014). Beide aandoeningen kunnen behandeld worden door stoffen toe te dienen die werken als enzym induceerders. Voorbeelden hiervan zijn: fenobarbital, clofibraat en glutethimide. Langdurige toediening van fenobarbital zorgt voor een verhoging van de enzymactiviteit in het glad endoplasmatisch reticulum in de hepatocyten en dus voor een verhoging van de glucuronidatie van bilirubine. Na 2 à 3 dagen toediening van fenobarbital is er al een daling op te merken in het bilirubinegehalte van het plasma. Na twee weken toediening zijn de 19 bilirubinegehaltes in het plasma genormaliseerd, wanneer de behandeling gestopt wordt, stijgt het bilirubinegehalte weer (Black en Sherlock, 1970; Watson en Gollan, 1989). Personen die lijden aan de ziekte van Gilbert moeten wel gewaarschuwd worden voor mogelijke geneesmiddelen intoxicaties. Sommige geneesmiddelen worden geëlimineerd via glucuronidatie in de hepatocyten. Een afwijking van dit proces, zoals het geval is bij het syndroom van Gilbert, kan ervoor zorgen dat er een verminderde uitscheiding van het geneesmiddel plaatsvindt, met een intoxicatie tot gevolg. Zo moet er onder andere opgepast worden met acetaminophen (paracetamol), ethinyloestradiol (anticonceptiepil), estradiolbenzoaat, tolbutamide, rifamycine en non steroïdale ontstekingsremmers (Monaghan et al., 1996; Erlinger et al., 2014). Niet elke patiënt vertoont een verminderde uitscheiding van de voorgenoemde geneesmiddelen, sommigen hebben een normaal metabolisme. Bij kankerpatiënten moet er voorzichtig omgesprongen worden met het cytostaticum irinotecan. Mensen met de A(TA)7TAA mutatie hebben een significant lagere metabolisatie van dit product. In de literatuur is er vermelding van erge neutropenie en diarree door irinotecan-intoxicatie, vandaar dat er aangeraden wordt om patiënten die men wil behandelen met dit cytostaticum eerst te screenen op een mutatie van het UGT1A1-gen (Keularts et al., 2008, Strassburg, 2010). Verschillende onderzoeken in de humane geneeskunde hebben aangetoond dat een mild verhoogd gehalte van niet-geconjugeerd bilirubine verschillende protectieve eigenschappen heeft. Zo ziet men dat het beschermend werkt tegen enkele ziekten die te maken hebben met oxidatieve stress (obesitas, hart- en vaatziekten, diabetes, …). Dit effect kan verklaard worden door de antiinflammatoire en antioxidante eigenschappen van bilirubine. Men is nu zelfs aan het bekijken in hoeverre men bij de genoemde ziektes baat heeft bij een artificiële verhoging van de bilirubine gehaltes (Vitek, 2012). 2.3.5. Syndroom van Gilbert bij paarden Tot op heden zijn er in de literatuur bij paarden nog maar twee gevallen van persisterende nietgeconjugeerde hyperbilirubinemie zonder verdere symptomen beschreven. Divers et al. (1993) beschrijft een vierjarig warmbloed racepaard, waarbij tijdens een routineonderzoek gele mucosa opgemerkt werden. Het paard had verder geen afwijkingen (de eetlust was eveneens normaal) en het bloedonderzoek vertoonde enkel een verhoogde concentratie totaal bilirubine. Het paard werd doorverwezen naar een paardenkliniek vanwege aanhoudende icterus. Daar werden, naast de normale hematologie en leverenzymen, onder meer albumine, galzuren, triglyceriden, ureum, glucose, creatinine en de verschillende vormen van bilirubine bepaald. Enkel de niet-geconjugeerde fractie van bilirubine was gestegen. Een urineanalyse was normaal. Het dier werd gedurende 30 maanden opgevolgd. Het paard bleef last hebben van icterische mucosa, maar was voor de rest gezond en won zelfs enkele races. Bij de herhaalde bloedonderzoeken bleef het verhoogde gehalte aan nietgeconjugeerde bilirubine naar boven komen. Men maakte zelfs gebruik van verschillende methodes om het bilirubine gehalte te bepalen (dunne laag chromatografie en de diazo-reactie). Het paard kreeg de diagnose idiopathische niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie. 20 Aangezien het dier gedurende een lange periode normale leverenzymen en een normale hematocriet had en geen extra klinische symptomen ontwikkelde, kon men een leveraandoening of hemolytisch aandoening uit sluiten. Door de dunne laag chromatografie te gebruiken kon men het gehalte van deltabilirubine bepalen. Aangezien deze pas afgebroken wordt wanneer albumine afgebroken wordt, kan deze zorgen voor een persisterende icterus zelfs nadat het leverprobleem is opgelost. Dit was bij dit paard echter niet het geval. Divers et al. (1993) suggereerde dat deze case verschillende gelijkenissen vertoont met de humane erfelijke vormen van hyperbilirubinemie: Gilbert syndroom en Crigler-Najjar type II syndroom. Beide aandoeningen zijn klinisch moeilijk van elkaar te onderscheiden. Alhoewel verondersteld wordt dat de milde icterus bij het Crigler-Najjar type 2 syndroom persisterend is, terwijl het eerder intermitterend is bij het syndroom van Gilbert. Men heeft geprobeerd om aan te tonen dat de aandoening bij dit paard erfelijk was door beide ouderdieren op te sporen. De vader van de ruin had een licht verhoogd totaal bilirubine gehalte, maar het moederdier was jammer genoeg al overleden. Er waren ook geen volle verwanten van de ruin, waardoor het onduidelijk blijft of de aandoening erfelijk zou kunnen geweest zijn. Het tweede geval van een persisterende hyperbilirubinemie dat beschreven is bij het paard kwam voor in België. Deprez et al., 1995 maakt melding van een zevenjarige warmbloedmerrie die gedurende jaren een niet-geconjugeerde persisterende hyperbilirubinemie vertoonde. Het dier werd op de kliniek aangeboden vanwege enkele koortsopstoten met neusvloei en hoesten. De anamnese maakte ook melding van een chronische hyperbilirubinemie bij de vorige bloedonderzoeken. Het paard werd klinisch onderzocht en behalve een geelverkleuring van de mucosa werden er geen afwijkingen aangetroffen. Het bloedonderzoek toonde geen afwijkingen aan (AST, AF, GGT, rode bloedcellen, hemoglobine en hematocriet waren normaal). Echografie en biopsie van de lever, de broomsulfophtaleïne clearance test en een parasitologisch mestonderzoek waren allemaal normaal. Men voerde een fenobarbital reductietest uit. Deze resulteerde in een lichte daling van het totaal bilirubinegehalte, maar na twee weken steeg het gehalte terug. Bij deze patiënt kon men vasten, een leveraandoening en een prehepatische icterus uitsluiten door de uitgevoerde testen. Aangezien het dier een jarenlange persisterende stijging van het bilirubinegehalte vertoonde zonder klinische symptomen suggereerde Deprez et al. (1995) dat het paard vermoedelijk leed aan een aandoening die vergelijkbaar is met het syndroom van Gilbert of het type 2 Crigler Najjar syndroom. De negatieve fenobarbital reductietest spreekt dit tegen, maar dit kan verklaard worden door het feit dat de dosis misschien niet hoog genoeg was. Het paard werd gebruikt in de sport en daardoor kon de dosis niet opgedreven worden. Familiaal onderzoek was niet mogelijk, aangezien het niet mogelijk was om de ouderdieren op te sporen en de merrie zelf nog geen veulens had. 21 BESPREKING De drie casussen die hierboven besproken werden, kregen allemaal de (vermoedelijke) diagnose: idiopathische persisterende niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie. De aandoening van deze dieren vertoont een grote gelijkenis met de erfelijke vormen van niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie die bij de mens beschreven zijn: het syndroom van Gilbert en het syndroom van Crigler-Najjar type 2. Bij mensen worden de erfelijke vormen van hyperbilirubinemie vaak vastgesteld als toevalsbevinding bij de manifestatie van andere ziektes. Dit was ook het geval bij de eerste casus. Het paard had last van een verminderde eetlust en plattere mestconsistentie en daarom werd een bloedonderzoek uitgevoerd. Dat bloedonderzoek toonde een verhoogd bilirubine gehalte en het paard werd doorverwezen naar de kliniek. Daar werden, door middel van verdere onderzoeken, maagulcera vastgesteld. Deze waren hoogstwaarschijnlijk de oorzaak van de klachten van het dier. Indien deze klachten niet verschenen waren, was de hyperbilirubinemie bij dit paard onopgemerkt gebleven. Dit toont aan dat de syndromen bij het paard, net zoals bij de mens, asymptomatisch kunnen verlopen en dus mogelijks ondergediagnosticeerd worden. In de humane geneeskunde werkt men vaak per uitsluiting om het syndroom van Gilbert of dat van Crigler-Najjar type 2 te diagnosticeren. Hierbij doet men allerlei testen om andere aandoeningen uit te sluiten. De drie paarden werden eveneens uitgebreid onderzocht en andere oorzaken van hyperbilirubinemie (hemolyse en leveraandoeningen) werden uitgesloten door multipele bloedonderzoeken en echografie van de lever. In de humane geneeskunde kan men echter een definitieve diagnose stellen door met een DNA-onderzoek een mutatie in het UGT1A1-gen aan te tonen. Het in kaart brengen van het equine DNA staat echter nog niet zo ver. Er zijn onderzoeken nodig om te kijken of het bij paarden om een gelijkaardige mutatie gaat en of het überhaupt wel over een mutatie in hetzelfde gen gaat. Een DNA-test bij paarden om het syndroom van Gilbert of CriglerNajjar 2 definitief te diagnosticeren is verre toekomstmuziek. Er zijn echter wel enkele bijkomende testen die men had kunnen uitvoeren om de vermoedelijke diagnose te bevestigen. Als eerste is er de broomsulfophtaleïne-clearance test. Bij het syndroom van Gilbert en het syndroom van Crigler-Najjar type 2 is deze test normaal. Door het uitvoeren van deze test weet men zeker dat er iets fout loopt bij de glucuronidatie van de niet-geconjugeerde bilirubine en niet bij de opname ervan in de lever. Deze test kan echter niet meer in alle laboratoria worden uitgevoerd en daardoor is er een daling van het gebruik van deze test. Een andere test die men kan gebruiken is de fenobarbital-reductie test. Bij beide syndromen zorgt de toediening van fenobarbital voor een daling van het bilirubinegehalte in het bloed. Deze test is echter niet gemakkelijk te beoordelen bij paarden, aangezien men de juiste dosering bij deze dieren nog niet kent. Daarnaast kan men ook familiale onderzoeken doen. Wanneer de ouderdieren van de patiënt gekend zijn en nog in leven zijn, kan men het gehalte niet-geconjugeerde bilirubine in het bloed meten. Wanneer dit bij één van dieren (of bij beide dieren) ook verhoogd is, is dit een indicatie dat de aandoening erfelijk is. Bij paarden is dit familiale onderzoek echter niet zo makkelijk als bij mensen. Verwante dieren blijven niet vaak bij dezelfde eigenaar. Bovendien maakt men in de paardensport vaak gebruik van 22 kunstmatige inseminatie, waardoor het vaderdier zich in het buitenland kan bevinden. Daarbij komt nog dat het aantal volle verwanten (zelfde vader en moeder) meestal gering is bij een paard. De behandeling van idiopathische hyperbilirubinemie bij het paard is nog niet beschreven in de literatuur. Aangezien de dieren meestal geen klachten vertonen kan men zich de vraag stellen of een behandeling nodig is. In de humane geneeskunde wordt enkel een behandeling ingesteld bij het syndroom van Gilbert wanneer de persisterende icterus voor esthetische problemen zorgt. Bij paarden blijft de icterus echter beperkt tot de sclera en mucosae en is er niet echt sprake van een esthetische deficit. Bij de tweede patiënt was er sprake van sufheid bij het dier. Dit zou eveneens een manifestatie kunnen zijn van de ziekte van Gilbert, aangezien in de literatuur beschreven is dat deze aandoening vermoeidheidsklachten bij de mens kan veroorzaken. Eigenaars moeten hier dan ook attent op gemaakt worden en de dieren moeten op rust gezet worden indien er dergelijke symptomen optreden. Mensen met het syndroom van Crigler-Najjar type 2 worden wel levenslang behandeld met fenobarbital, om een encefalopathie door een te hoog bilirubinegehalte te vermijden. Aangezien een fenobarbital-therapie bij paarden nog niet is beschreven en men de juist dosering bij deze diersoort nog niet kent, is een behandeling instellen niet zo gemakkelijk. Daarom is het aangeraden om halfjaarlijks een opvolging van de leverenzymen en bilirubinegehaltes uit te voeren. Op deze manier kan met te hoge bilirubinegehaltes opmerken. Bovendien moet opgelet worden met het toedienen van bepaalde producten in verband met de geneesmiddelenintoxicatie. Deze zijn, zoals hierboven vermeld, beschreven bij mensen met het syndroom van Gilbert. In hoeverre dit bij paarden ook het geval is, is nog niet onderzocht. Daarom is extra voorzichtigheid geboden bij het gebruik van bepaalde producten (onder andere de niet steroïdale ontstekingsremmers). In de humane geneeskunde hebben onderzoeken uitgewezen dat het syndroom van Gilbert een redelijk hoge prevalentie heeft (7-12%) in tegenstelling tot het syndroom van Crigler-Najjar 2 (0.000001%). Ondanks de weinige casereports van persisterende hyperbilirubinemie bij paarden is het goed mogelijk dat het syndroom van Gilbert meer bij paarden voorkomt dan men denkt. Aangezien de aandoening vaak symptoomloos blijft of slechts met milde icterus gepaard gaat, is het niet ondenkbaar dat ze vaak onopgemerkt blijft. De cases besproken in deze masterproef werden verspreid over drie jaar aangeboden op de kliniek. Dit doet vermoeden dat een idiopathische persisterende niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie wel vaker voorkomt bij paarden en dat verder onderzoek naar deze aandoening nodig is. 23 REFERENTIES Aleman M. en Carlson G.P. (2008). Diseases of the Hematopoietic and Hemolymphatic Systems. In: Bradford S. (Editors) Large Animal Internal Medicine 4th Edition, Elsevier Health Sciences, St. Louis, p. 1144-1188. Barton M.H. (2010). Disorders of the Liver. In: Reed S.M., Bayly W.M. en Sellon D.C. (Editors) rd Equine internal Medicine, 3 edition, Saunders, Missouri, p. 939-975. Black M. en Sherlock S. (1970). Treatment of Gilbert’s syndrome with phenobarbital. The Lancet 1,1359-1361. Bergero D. en Nery J. (2008). Hepatic diseases in horses.Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition 92, 345–355. De Clercq D., Deprez P., Durie I., Lefère L. en Van Loon G. (2010). Is icterus synoniem voor leverproblemen? Diagnose en behandeling van leveraandoeningen bij het paard. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 79, 66-76 Deprez P., Sustronck B., Van Loon G. en Muylle E. (1995). Een geval van persisterende hyperbilirubinemie bij een paard. Vlaams Diergeneeskundig tijdschrift 64, 212-215. Divers T.J., Schappel K.A., Sweeney R.W. en Tennant B.C. (1993). Persistent Hyperbilirubinemia in a Healthy Thoroughbred Horse. The Cornell Veterinarian 83, 237-242. Divers T.J. (2014). Liver failure, Anemia, and Blood Transfusion. In: Divers T.J en Orsini J.A. th (Editors) Equine Emergencies: Treatment and Procedures, 4 edition, Saunders, Saint Louis, p. 268-288. Duncan S.G., Meyers K.M. en Reed S.M. (1983). Reduction of the red blood cell mass of horses: Toxic effect of heparin anticoagulant therapie. American Journal of Veterinary Research 44, 22712276. Engelking L.R. en Mariner J.C. (1985). Enhanced biliary bilirubin excretion after heparin-induced erythrocyte mass depletion. American Journal of Veterinary Research 46, 2175-2178. Engelking L.R., Anwer M.S. en Lofstedt J. (1985). Hepatobiliary transport of indocyanine green and sulfobromophthalein in fed and fasted horses. American Journal of Veterinary Research 46, 22782284. Engelking L.R. en Paradis M.R. (1987). Evaluation of Hepatobiliary Disorders in the Horse. The Veterinary Clinics of North America: Equine Practice 3, 563-589. Erlinger S., Arias I.M. en Dhumeaux D. (2014). Inherited Disorders of Bilirubin Transport and Conjugation, Gastroenterology, doi: 10.1053/j.gastro.2014.03.047 (Not yet published). Fevery J. (2008). Review article: Bilirubin in clinical practice: a review. Liver International 28, 592– 605. 24 Gronwall R., Engelking L.R. en Noonan N. (1980). Direct Measurement of Biliary Bilirubin Excretion in Ponies During Fasting. American Journal of Veterinary Research 41, 125-126. Gronwall R. en Engelking L.R.(1982). Effect of glucose administration on equine fasting hyperbilirubinemia. American Journal of Veterinary Research 43, 801-803. Kadakol A., Gosh S.S., Sappal B.S., Sharma G., Chowdhury J.R en Chowdhury N.R. (2000). Genetic lesions of bilirubin uridine-diphosphoglucuronate glucuronosyltransferase (UGT1A1) causing Crigler-Najjar and Gilbert syndromes: Correlation of genotype to phenotype. Human Mutation 16, 297-306. Keularts I.M.L.W., van der Meijden B.B. en Wielders J.P.M (2008). Genotypische bevestiging van syndroom van Gilbert: een geruststelling van de patiënt. Nederlands Tijdschrift voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde 33, 43-47. Mahaffey E.A. en Moore J.N. (1986). Erythrocyte agglutination associated with heparin treatment in three horses. Journal of the American Veterinary Medical Association 189, 1478-1480. Mcgorum B.C., Murphy D., Love S. en Milne E.M. (1999). Clinicopathological features of equine primary hepatic disease: a review of 50 cases. Veterinary Record 145, 134 -139. Monaghan G., Ryan M., Seddon R., Hume R. en Burchell B. (1996). Genetic variation in bilirubin UDP-glucuronosyltransferase gene promotor and Gilbert’s syndrome. The Lancet 347, 578-581. Nowicki M.J. en Poley J.R. (1998). The Hereditary hyperbilirubinaemias. Baillière’s Clinical Gastroenterology 12, 355-367. Pearson E.G. (1999). Liver disease in the mature horse. Equine Veterinary Education 11, 87-96. Strassburg C.P. (2010). Hyperbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson, and Rotor syndrome). Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 24, 555–571 Tennant B.S. en Center S.A. (2008). Hepatic Function. In: Kaneko J.J., Harvey J.W. en Bruss M.C. th (Editors) Clinical Biochemistry of Domestic Animals, 6 edition, Elsvier, London, p. 379-412. Vitek L. (2012). The role of bilirubin in diabetes, metabolic syndrome, and cardiovascular diseases. Frontiers in Pharmacology, 3, artikel 55. Watson K.J.R. en Gollan J.L. (1989). Gilbert’s syndrome. Baillière’s Clinical Gastroenterology 3, 337-355. 25 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2013-2014 Een geval van headtilt en cirkelgang bij het paard. door Jemila VAN HAUTE Promotor: Dr. Laurence Lefère Klinische casussen in het Co-promotor: Prof. Dr. Piet Deprez kader van de Masterproef © 2014 Jemila Van Haute 26 27 Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef. 28 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2013-2014 Een geval van headtilt en cirkelgang bij het paard. door Jemila VAN HAUTE Promotor: Dr. Laurence Lefère Klinische casussen in het Co-promotor: Prof. Dr. Piet Deprez kader van de Masterproef © 2014 Jemila Van Haute 29 VOORWOORD Ik wil eerst en vooral mijn twee promotoren Dr. Laurence Lefère en Prof. dr. Piet Deprez bedanken voor het helpen verwezenlijken van deze masterproef. Vooral Dr. Laurence Lefère wil ik bedanken, voor het vele nalezen en verbeteren van deze masterproef. Dankzij haar snelle werk kon ik deze masterproef op tijd tot een goed einde kon brengen. Daarnaast wil ik ook mijn ouders bedanken. Eerst en vooral voor het nalezen van deze masterproef, maar voornamelijk voor de kans die ze mij geven om diergeneeskunde te kunnen studeren. Ze staan altijd klaar voor een peptalk of een bemoedigende knuffel wanneer ik die het meeste nodig heb. Als laatste wil in mijn vriend Kris bedanken. Hij steunt mij al vier jaar in alles wat ik doe en zeker in mijn studies. De vele dagen werken aan mijn masterproef zijn vaak ten koste gegaan van hem, maar zelden heeft hij erover geklaagd. Ik weet dat hij de dagen aftelt tot ik eindelijk afgestudeerd ben. Dus Kris: bedankt voor het geduld dat je iedere dag weer opbrengt! 30 INHOUDSOPGAVE 1. CASUïSTIEK ....................................................................................................................................... 3 1.1. SIGNALEMENT EN ANAMNESE ................................................................................................ 3 1.2. ONDERZOEK ............................................................................................................................... 3 1.2.1. Klinisch onderzoek ................................................................................................................ 3 1.2.2. Neurologisch onderzoek ........................................................................................................ 3 1.2.3. Bloedonderzoek .................................................................................................................... 3 1.2.4. Bijkomende onderzoeken ...................................................................................................... 4 1.3. DIAGNOSE................................................................................................................................... 5 1.4. BEHANDELING ............................................................................................................................ 6 2. LITERATUURSTUDIE ......................................................................................................................... 6 2.1. VESTIBULAIR SYSTEEM ............................................................................................................ 6 2.1.1. Anatomie ............................................................................................................................... 6 2.2. NEUROLOGISCH ONDERZOEK ................................................................................................ 7 2.2.1. Evaluatie van de houding ...................................................................................................... 9 2.2.2. Houdingsreflexen/ Proprioceptie ........................................................................................... 9 2.2.3. Analyse van de gang ........................................................................................................... 10 2.2.4. Evaluatie van de craniale zenuwen ..................................................................................... 11 2.2.5. Lokalisatie van het letsel ..................................................................................................... 12 2.3. HET PERIFEER VESTIBULAIR APPARAAT ............................................................................ 13 2.3.1. Klinische symptomen .......................................................................................................... 13 2.3.2. Differentiaal diagnose van aantasting van het perifeer vestibulair systeem ....................... 14 2.4. HET CENTRAAL VESTIBULAIR APPARAAT ........................................................................... 19 2.4.1. Klinische symptomen .......................................................................................................... 19 2.4.2. Differentiaal diagnose van aantasting van het centrale vestibulair systeem ...................... 19 BESPREKING ....................................................................................................................................... 28 REFERENTIES ..................................................................................................................................... 29 31 SAMENVATTING Deze casusbespreking gaat over een pony met acute klachten van headtilt en cirkelgang, die werd aangeboden op de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke. Er werd een algemeen en neurologisch onderzoek afgenomen waarbij een afwezige dreigreflex en een verminderde mentale status opgemerkt werden. Aan de hand van een radiografie van het hoofd en een endoscopie kon men enkele zaken uitsluiten (vb.: temporohyoid osteoarthropathy), maar geen definitieve diagnose stellen. Een computer tomografie had verder uitsluitsel kunnen geven over de oorzakelijke letsels. Helaas zagen de eigenaars dit niet zitten. De pony is daarna algemeen behandeld met antibiotica en corticosteroïden. De klinische klachten verbeterden en de pony verliet de kliniek zonder symptomen. Aangezien de hoofdsymptomen headtilt en cirkelgang waren, kon een vestibulair letsel vermoed worden. In deze casusbespreking wordt verder ingegaan op de anatomie van het vestibulaire systeem, de onderverdeling ervan en de mogelijke aandoeningen die een aantasting van dit systeem kunnen veroorzaken. Verder wordt er ook aandacht besteedt aan de verschillende onderdelen van het neurologisch onderzoek, met een beschrijving van de verschillende testen die er tijdens het neurologisch onderzoek uitgevoerd zouden moeten worden. INLEIDING De kennis over het zenuwstelsel van paarden en de aandoeningen ervan is de laatste jaren sterk vooruit gegaan. Men komt meer en meer te weten over de ontstaansmechanismen en pathofysiologie van bepaalde aandoeningen. Dit wil echter niet zeggen dat het eenvoudig geworden is om een diagnose te stellen van een paard met neurologische symptomen. Het neurologisch stelsel van een paard bestaat uit veel verschillende delen, die allemaal hun eigen specifieke functie hebben. Bij aantasting van een bepaald systeem gaan er meestal specifieke symptomen tot uiting komen. Toch is het niet altijd eenvoudig om het letsel exact te gaan lokaliseren. Bijvoorbeeld een aantasting van de craniale zenuwen kan het gevolg zijn van een letsel op het verloop van de zenuw, maar ook van een letsel centraal aan de nuclei waar deze zenuwen ontspringen. Bovendien zijn er veel aandoeningen die meerdere delen van het zenuwstelsel kunnen aantasten, waardoor het symptomenbeeld zal verschillen naargelang welk deel er aangetast is. Daarom is het belangrijk om als clinicus te weten welke aandoeningen kunnen voorkomen in de verschillende delen van het zenuwstelsel. Op deze manier kan aan de hand van een goed neurologisch onderzoek, een degelijke differentiaal diagnose opgesteld worden. Met behulp van verschillende testen kunnen dan bepaalde aandoeningen bevestigd of uitgesloten worden. In deze masterproef wordt er in de literatuurstudie dieper ingegaan op de differentiaal diagnose van de aantasting van het vestibulair apparaat. Het vestibulaire systeem controleert het evenwicht tussen de bewegingen van het hoofd en het lichaam. Het zorgt voor een goede coördinatie en stabiliteit. Bij aantasting ervan gaat het evenwicht verloren, met abnormale gang, abnormale houding (vooral van het hoofd) en proprioceptiestoornissen tot gevolg. 2 1. CASUïSTIEK 1.1. SIGNALEMENT EN ANAMNESE Een 10-jarige ruin werd op de kliniek aangeboden met neurologische klachten. De pony wou de vorige dag tijdens het rijden plots niet meer voorwaarts stappen. Het dier is normaal gezien heel fris, maar gaf die dag een suffere en slomere indruk. Tijdens het rijden bemerkten de eigenaars ook dat de pony zwaarder begon te ademen. Bij het lopen op een rechte lijn wendde de pony het hoofd steeds naar de linkerkant. Wanneer de pony op de weide werd gezet, liep hij steeds achterwaarts of in cirkels. De lokale dierenarts is erbij geweest en heeft hem een NSAID (non steroïdale ontstekingsremmer) en iets voor de longen toegediend. Vandaag was de pony op de weide al iets beter, maar nog steeds niet in zijn normale doen. Daarom verwees de dierenarts hun door naar de faculteit. De pony staat op stal met op regelmatige basis weidegang. De laatste vaccinatie tegen influenza, tetanos en rhinopneumonie dateert van ongeveer een jaar geleden. 1.2. ONDERZOEK 1.2.1. Klinisch onderzoek De pony werd algemeen onderzocht. De hartauscultatie was normaal en het hartritme had een normale frequentie (48 slagen/min). Het dier vertoonde een costo-abdominale ademhaling aan een normaal en rustig tempo van 20 per minuut. Hij had geen koorts (normale temperatuur van 37,5°C). Bij de longauscultatie werden geen abnormaliteiten vastgesteld. De mondmucosa van de pony was mooi roze en de capillaire vullingstijd was minder dan twee seconden. De hydratatietoestand van het dier, bekeken aan de hand van de huidturgor, was normaal. De lendenreflex was eveneens normaal. Bij abdominale auscultatie werden er borborygmen aan beide zijden vastgesteld. Algemeen werden er tijdens het klinisch onderzoek dus geen afwijkingen vastgesteld. 1.2.2. Neurologisch onderzoek De pony vertoonde een normale pupilreflex, maar een afwezige dreigreflex. Er werd geen faciale asymmetrie vastgesteld en de tongtonus was normaal. Bij palpatie van de hals werden er geen abnormaliteiten gevoeld. Daarnaast was er een positieve lendenreflex met een normale anale tonus. In beweging vertoonde het dier een stijve gang en weigerde hij te draven. Er werd geen ataxie vastgesteld en de proprioceptie was normaal. De stabiliteit na tractie aan de staart was ook normaal. Hieruit kan geconcludeerd worden dat een afwezige dreigreflex, een stijve gang en een verminderde mentale status, de enige neurologische abnormaliteiten waren die het dier vertoonde op het moment van het neurologisch onderzoek. 1.2.3. Bloedonderzoek Zowel de hematologie als de biochemie werden onderzocht. In de resultaten van het bloedonderzoek werden geen significante afwijkingen aangetroffen (Zie tabel 1). 3 Tabel 1: De resultaten van het bloedonderzoek Hematologie Biochemie Parameter Resultaat Leucocyten 10.2 x 10 /l 3.5 - 9.0 x 10 /l Hematocriet 314 ml/l 350 – 450 ml/l Segmentale neutrofielen 79% 5a5 – 70% Monocyten 5% 0 – 4% Eosinofielen 0% 0–4% Thrombocyten 164 x 10 /l 100 – 350 x 10 /l Totaal eiwit serum 60 g/l 60 – 80 g/l Bilirubine totaal 69 µmol/l 0 – 60 µmol/l Ureum 5,1 mmol/l 3,6 – 8,9 mmol/l Creatinine 123 µmol/l 71 – 194 µmol/l Glutamaat pyruvaat 12 mU/ml 3 – 23 mU/ml Aspartaat aminotransferase 342 mU/ml 127 – 427 mU/ml Lactaat dehydrogenase 566 mU/ml 246 – 2070 mU/ml Creatinine fosfaat kinase 289 mU/ml 10 – 350 mU/ml Alkalische fosfatase 229 mU/ml 71 – 508 mU/ml γ-Glutamyltranspeptidase 35 mU/ml 0 – 87 mU/ml Calcium 2.43 mmol/l 2.77 – 3.2 mmol/l Adrenocorticotroop hormoon 13.7 pg/ml 10 – 50 pg/ml 9 9 Referentiewaarde 9 9 transaminase 1.2.4. Bijkomende onderzoeken 1.2.4.1. Endoscopie Op endoscopie werden de neus, larynx, pharynx en luchtzakken (inclusief het temporo-hyoïde gewricht) bekeken. Er werden geen abnormaliteiten gevonden. Figuur 1 is een foto van een normale linker luchtzak tijdens endoscopie. 4 Figuur 1: Een normaal beeld van de linker luchtzak tijdens endoscopie. De volgende structuren kunnen geëvalueerd worden: het temporo-hyoid gewricht , het stylohyoidbeen, de negende, tiende en twaalfde craniale zenuw, de arteria carotis externa en de arteria carotis interna. Bron: Seathorn, 2004. 1.2.4.2. Radiografie Er werden twee radiografische opnames gemaakt van het hoofd en van de overgang hoofd-hals. Deze laatste opname werd genomen om de schedelbasis te beoordelen. Hierbij werd vooral gekeken naar eventuele fractuurlijnen en het temporo-hyoide gewricht. Op de radiografieën is niets abnormaal op te merken. 1.3. DIAGNOSE Om tot een exacte diagnose te komen werd aangeraden om een computer tomografie (CT) te laten maken van het hoofd van de pony in combinatie met een hoge punctie om cerebrospinaal vocht (CSV) 5 te bekomen voor verder onderzoek. De eigenaars wouden hier echter niet mee doorgaan, waardoor een exacte diagnose niet gesteld kon worden. 1.4. BEHANDELING De pony werd algemeen behandeld met Vetodexin® (Dexamethasone, VMD, therapeutisch dosis = 10-20mg/dag) en Cobactan® 4,5% (Cefquinome, MSD, therapeutische dosis = 1mg/kg/dag) gedurende vijf dagen. Deze producten werden intramusculair toegediend. De dosis van dexamethasone waarmee gestart werd was 20mg. Deze dosis werd dagelijks afgebouwd met 2 mg. Daarna werd de pony oraal behandeld met Prednisolone aan een dosis van 250mg. Deze laatste behandeling werd ook thuis nog verder gezet nadat de pony de kliniek verlaten had. 2. LITERATUURSTUDIE 2.1. VESTIBULAIR SYSTEEM De meest uitgesproken symptomen van de pony uit de case waren: het vertonen van headtilt en cirkelgang. Hij had geen abnormale houdingsreflexen of ataxie, maar wel een stijve gang. Initieel was er ook een afwezige dreigreflex, maar die verdween na een paar dagen. Hieruit kunnen we concluderen dat het dier hoogstwaarschijnlijk een aandoening had van zijn vestibulair systeem. 2.1.1. Anatomie De afferente zone van het vestibulair system bestaat uit vijf receptororganen (3 cristae en 2 maculae) en de achtste craniale zenuw (nervus vestibulocochlearis). De receptororganen zijn gelegen in het binnenoor. Het binnenoor bestaat uit een beenderig en membraneus labyrint. Het membaneuze labyrint bevat de drie semi-circulaire kanalen, die allemaal loodrecht ten opzichte van elkaar georiënteerd zijn. Elk semi-circulair kanaal heeft aan één van zijn uiteinden een verwijding, de ampulla. Aan één zijde van deze ampulla bevindt zich een proliferatie van bindweefsel, die de crista ampullaris genoemd wordt. Daarnaast zijn er ook nog twee maculae die fungeren als receptororgaan. Deze bevinden zich in de saccule en de utriculus, die gelegen zijn in het beenderig labyrint. De maculae zijn ovale plaques van geprolifereerd bindweefsel (Johnson et al., 2001; Reed, 2010). Zowel de cristae als de maculae zijn afgelijnd met een neuro-epitheel, waarin zich onder andere haarcellen bevinden. Bij de beweging van het hoofd stroomt er endolymfe door de semi-circulaire kanalen en vervolgens door de cristae en maculae. De microvilli van de haarcellen detecteren deze bewegingen van het endolymfe en geven dit d.m.v. zenuwimpulsen door aan de nervus vestibulocochlearis. Op deze manier kan elke kleine houdingsverandering in elk vlak en elke hoek (zelfs een kleine verandering van 0,5 graden) van het hoofd waargenomen worden (Johnson et al., 2001; deLahunta, 2010a). De cellichamen van de nervus vestibulocochlearis zijn gelegen in het rotsbeen (os petrosum van het os temporale) en vormen samen het vestibulaire ganglion (Scarpa’s ganglion). De afferente axonen van deze zenuw passeren door het laterale aspect van de medulla oblongata en de meeste eindigen 6 in één van de vier vestibulaire nuclei (rostrale, mediale, caudale of laterale), sommige gaan echter direct naar het cerebellum. De vestibulaire nuclei bevinden zich in de pons en de medulla oblongata en zijn belangrijke centra, die informatie ontvangen van de sensorische perifere vestibulaire zenuwen, het cerebellum, het sensorische visueel systeem en het sensorische somatische systeem. In de vestibulaire nuclei vormen de sensorische axonen een synaps met andere neuronen, die op hun beurt een synaps vormen met de motor neuronen van het ruggenmerg, het cerebellum en de hersenstam (Johnson et al., 2001; deLahunta, 2010a; Reed, 2010). Figuur 2: Een schematisch overzicht van het vestibulaire systeem. III: nucleus van de nervus oculomotorius; IV: nucleus van de nervus trochlearis; VI: nucleus van de nervus abducens, VII: nucleus van de nervus facialis, F: flocculus, N: nodulus, S: saccule, U: utriculus, UMN: upper motor neuron, VN: vestibulaire nucleus. Bron: delahunta, 2010a. Het vestibulair systeem kan enkel de beweging en de oriëntatie van het hoofd ten opzichte van de rest van het lichaam detecteren. Maar aan de hand van de informatie die ze krijgt van afferente zenuwen uit de nek, de visuele zenuwen en de proprioceptieve receptoren in de gewrichten en de huid, kan het vestibulaire apparaat monitoren of het lichaam in een juiste houding blijft, terwijl het hoofd beweegt (Reed, 2010). Aan de hand van de hierboven beschreven anatomie kan het vestibulaire systeem opgesplitst worden in een centraal en een perifeer gedeelte. Het perifeer gedeelte bestaat uit de nervus vestibulocochlearis en de receptororganen. De vestibulaire nuclei in de pons en de medulla oblongata (beiden onderdeel van de hersenstam) en de vestibulaire componenten van het cerebellum vormen het centraal gedeelte (Johnson, 2001; Reed, 2010). 2.2. NEUROLOGISCH ONDERZOEK Aangezien vestibulaire symptomen veroorzaakt kunnen worden door de aantasting van verschillende anatomische componenten (zowel perifeer als centraal), moet men beginnen met een grondig klinisch 7 onderzoek om te bepalen wat de lokalisatie is van de letsels. Door een grondig neurologisch onderzoek uit te voeren is het ook makkelijker om een prognose voorop te stellen. Het is belangrijk om een goede kennis te hebben van de differentiaal diagnose van vestibulaire letsels om zo de juiste conclusies te kunnen trekken uit de resultaten van het onderzoek. Het neurologisch onderzoek gebeurt best volgens een vastgelegd stramien dat bij elk neurologisch onderzoek gevolgd wordt. Op deze manier is er minder kans om bepaalde onderdelen van het onderzoek te vergeten. Hierbij kan een vast invulformulier een hulpmiddel zijn (Fig. 3 is een voorbeeld van zo een formulier) (Watrous, 1987; Furr en Reed, 2008). Neurologisch Onderzoek Eigenaar: ……………………. Naam van het paard: ………………………………….. Gedrag: ……………………………………………………………………………………….. Positie van het hoofd en de hals: ………………………………………………………….. Links Rechts Zicht Graad 0: Geen afwijkingen Graad 1: Afwijking die nauwelijks opgemerkt wordt bij het voorwaarts stappen, maar verergerd bij achteruit gaan, draaien en strekken van de hals. Graad 2: Afwijking die gemakkelijk opgemerkt wordt bij voorwaarts stappen en serieus verergerd bij het achteruit gaan, draaien en strekken van de hals. Graad 3: Afwijking die zeer duidelijk aanwezig is tijdens het stappen. De dieren hebben de neiging om te struikelen of te vallen tijdens het achteruit gaan, draaien of strekken van de hals. Graad 4: Spontaan struikelen, wankelen of vallen. Graad 5: Dier dat niet meer recht kan. Dreigreflex Pupilreflex Horner Strabismus Faciaal gevoel Faciale symmetrie Nystagmus Headtilt Slikreflex Tongtonus Normaal Normaal Abnormaal Abnormaal Laryngeale reflex Normaal Abnormaal Beoordeling van de gang (0-5 zie hierboven) : ……… Voorbenen Links Achterbenen Rechts Links Rechts Parese Ataxie Spasticiteit Dysmetrie Hals en voorbenen Li Re Achterbenen Li Re Staart en Anus Spiermassa Spiermassa Spiertonus Gevoel Gevoel Gevoel Hopreflex Plaatsing Reflexen Plaatsing Kracht (Normaal = 2, Verminderd = 1, Overdreven = 3, Afwezig = 0) Li Re Sterkte Opmerkingen: …………………………………………………………………………………… Datum: ………….. Uitvoerende dierenarts: …………………………… Figuur 3: Een voorbeeld van een standaard invulformulier voor het neurologisch onderzoek. Bron: Furr en Reed, 2008 Vooraleer men start met een neurologisch onderzoek moet er eerst een signalement opgesteld worden en een grondige anamnese afgenomen worden. Hierbij worden vragen gesteld over de leeftijd, het ras, het gebruik van het paard, het opkomen van de symptomen en de progressie ervan, 8 eventueel abnormaal gedrag van het paard en eventueel opgelopen trauma. Wanneer het paard abnormale gedragingen vertoont, is het van belang om bij de eigenaar van het paard te informeren wat het normale gedrag is van het dier (Blythe, 1987; Reed, 2003; Furr en Reed, 2008; deLahunta, 2010). 2.2.1. Evaluatie van de houding De houding en positie van het hoofd worden gecontroleerd door de cerebellaire en vestibulaire regio’s. De coördinatie tussen hoofd en lichaam wordt eveneens door deze regio’s geregeld. Headtilt is het verschijnsel waarbij er een deviatie is van het hoofd naar het letsel toe. Hierbij wordt het ipsilaterale oog naar beneden gedevieerd en het contralaterale oog naar boven gedevieerd (zie fig. 4). Bij paarden met vestibulaire problemen is de romp vaak naar lateraal gebogen. De dieren leunen hierbij met hun lichaam tegen een muur. De kant waarmee ze leunen is de kant van het letsel. Een wijdbeense stand is ook een mogelijk teken van een vestibulaire stoornis. Paarden in laterale decubitus prefereren om op de aangetaste zijde te liggen. De bewegelijkheid van de nek moet getest worden. Dit doet men door eten aan te bieden en zo het hoofd van het paard tot aan zijn schouder te brengen. Normale paarden kunnen gemakkelijk hun hals plooien om het eten aan te nemen (Watrous, 1987; Furr en Reed, 2008). Figuur 4: Paard met headtilt door een aantasting van het perifeer vestibulair system. Hierbij wordt het rechter oof naar beneden gedevieerd en het linker naar boven gedevieerd. Het letsel bevindt zich dus aan de rechterkant. Bron: Reed, 2010. 2.2.2. Houdingsreflexen/ Proprioceptie Proprioceptie is het vermogen om de positie van ledematen, lichaam en hoofd in de ruimte waar te nemen (Furr en Reed, 2008; deLahunta, 2010). Er wordt een onderscheid gemaakt tussen de bewuste proprioceptie (gecontroleerd door de cerebrale cortex) en de onbewuste proprioceptie (uitgaande van het cerebellum) (Furr en Reed, 2008). 9 Om een normale functie te hebben van het vestibulair systeem moeten de corticale plaatsingsreacties in orde zijn. Hiertoe behoren de tactiele, visuele en vestibulaire plaatsingsreflexen. De visuele en tactiele plaatsingsreflexen zijn moeilijker uit te voeren bij grote huisdieren (GHD) dan bij. kleine huisdieren (KHD). Om de plaatsingsreflexen te testen bij KHD, tilt men het dier op en nadert men een tafel. Hierbij moet het dier zijn poot opheffen bij het bereiken van de tafel (visueel) of bij het raken van tafel als hij geblinddoekt is (tactiele). Aangezien het optillen van GHD onmogelijk is, wordt er gebruik gemaakt van de volgende test. Bij het naderen van een opstapje of stoeprand, moet het dier zijn voet optillen om erop te stappen. Het dier mag hierbij niet tegen de stoeprand botsen. Deze test heeft echter een lage sensitiviteit voor de detectie van afwijkingen in het centraal zenuwstelsel (Watrous; 1987, Furr en Reed, 2008; deLahunta, 2010). De vestibulaire plaatsingsreflexen zorgen ervoor dat wanneer een dier plots voorover valt, de achterbenen naar voor gestrekt worden en de spieren van de nek geactiveerd worden. Door deze combinatie wordt er voorkomen dat het hoofd op de grond valt. Deze plaatsingsreflex kan, in tegenstelling tot de andere, wel goed getest worden, namelijk d.m.v. de stelreflex. Hierbij worden de paarden ter hoogte van de schoft plots opzij geduwd. Een normaal paard gaat automatisch de ledematen strekken in de richting van de val. Op deze manier kunnen de meeste paarden ofwel gewoon blijven staan ofwel snel een stap opzij zetten om hun evenwicht te bewaren. Een vergelijkbare test is deze waarbij paarden tijdens stilstand of beweging aan hun staart opzij getrokken worden. Bij loslaten van de staart zullen normale paarden snel hun evenwicht terugvinden (Watrous; 1987). Wanneer de symptomen niet echt uitgesproken zijn en het dier verdacht wordt van een vestibulaire aandoening, kan blinddoeken van het dier helpen. Bij vestibulaire letsels zullen de symptomen verergeren, bij letsel aan het ruggenmerg blijven ze hetzelfde. Dit komt omdat er bij vestibulaire stoornissen visuele compensatiemechanismen ontstaan, waardoor het evenwicht hersteld wordt. Door het paard te blinddoeken vallen deze compensatiemechanismen weg en verergeren de symptomen (Watrous, 1987; deLahunta, 2010). 2.2.3. Analyse van de gang Hierbij wordt de beweging van het paard bekeken in alle gangen, evenals speciale bewegingen zoals: achteruit lopen, kleine cirkels (8-10m) maken en in een acht-figuur lopen. Bij deze bewegingen kan er ataxie en dysmetrie vastgesteld worden bij paarden met letsels in het vestibulaire systeem ter hoogte van de hersenstam, het cerebellum en het ruggenmerg. Ataxie is een vorm van incoördinatie van de contracties van spieren, waarbij het paard uitzwaait met zijn romp of benen bij het uitvoeren van een beweging of waarbij het paard moeite heeft om in korte cirkels te draaien. De paarden vertonen een waggelende onzekere gang (Watrous, 1987; Furr en Reed, 2008). Dysmetrie is de toestand waarin de bewegingen ofwel hypermetrisch ofwel hypometrisch zijn. Bij hypermetrie is er een overdreven beweging met een grote gewrichtsbeweging. Dit is geassocieerd met cerebellaire en ruggenmerg aantasting. Dit komt omdat er bij vestibulaire aandoeningen niet goed 10 kan ingeschat worden hoe ver een beweging zal reiken of wat de kracht, grootte of richting van een beweging moet zijn (Watrous, 1987). 2.2.4. Evaluatie van de craniale zenuwen De functionaliteit van de craniale zenuwen wordt getest aan de hand van verschillende reflextesten. Deze testen kunnen een indicatie geven van de lokalisatie van een letsel. In onderstaande tabel (tabel 2) staan de verschillende reflextesten en abnormale responsen opgesomd. Het onderzoek van de craniale zenuwen kan ofwel via de nummers I tot XII ofwel per regio. Hieronder wordt het onderzoek per regio besproken (Furr en Reed, 2008). Tabel 2: een overzicht van de verschillende testen van de craniale zenuwen Test Geteste zenuw Abnormale reactie/Interpretatie Dreigreflex Opticus en Facialis Niet knipperen met de ogen: blindheid. Moet gedifferentieerd worden met blindheid door dysfunctie van de nervus facialis. Pupilreflex (licht) Opticus en oculomotorius Geen reactie op het schijnen van licht in het oog. Horner’s syndroom Cervicale sympathische Ptosis en zweten rond de oor basis en het oog Faciaal gevoel Facialis (sensorische) Geen reactie op de stimulatie van de faciale huid Faciale symmetrie Facialis (motorisch) Asymmetrie van het aangezicht. Eventueel het afhangen van een oor en voedsel dat in de mond achterblijft. Ooglidreflex Trigeminus en facialis (motorisch) Niet knipperen met de ogen Nystagmus Oculomotorius en het vestibulaire systeem Centrale laesies zijn geassocieerd met positionele nystagmus. Perifere laesies geven een nietpositionele nystagmus. Slikreflex Glossopharyngeus en vagus Het niet kunnen slikken bij stimulatie of inbrengen van de endoscoop Tongtonus Hypoglossus Het paard trekt zijn tong niet terug of heeft een zwakke tongtonus wanneer eraan getrokken wordt Bron: Furr en Reed, 2008 Men begint met de regio van het oog. De eerste reflex die men uitvoert is de dreigreflex. Hierbij wordt er met de vinger of het hand een beweging gemaakt in de richting van het oog. De normale reactie op een dreigreflex is het sluiten van het ooglid. Om een positieve dreigreflex te bekomen moet er een intacte nervus opticus (afferente zenuw), een intact chiasma opticum en een intacte nervus facialis (efferente zenuw) zijn. Als de dreigreflex afwezig is, kan het ooglid aangeraakt worden. Knippert het paard dan wel, dan weet men dat de nervus facialis functioneert zoals het moet. Wanneer dit het geval is, moet uitgemaakt worden of het paard kan zien. Dit kan onder andere door het paard te laten rondlopen in een onbekende omgeving met obstakels. Als het paard kan zien, zal het de hindernissen vermijden en er niet tegen lopen (deLahunta, 2010). De pupilreflex wordt uitgevoerd door een fel licht in één van de ogen van het paard te schijnen. Bij een gezond paard leidt dit tot een pupilconstrictie in het gestimuleerde oog (directe pupilreflex), maar ook in het contralaterale oog (indirecte pupilreflex). Wanneer de pupilconstrictie afwezig is in het 11 gestimuleerde oog, maar aanwezig in het contralaterale oog, wijst dit op een aantasting van de nervus oculomotorius van het gestimuleerde oog (de motorische output wordt niet doorgegeven aan de oogspieren). Als beide pupillen niet contracteren, wijst dit op een malfunctie van de optische zenuw van het gestimuleerde oog (de sensorische input wordt niet doorgegeven aan de hersenen) (Blythe, 1987; Furr en Reed, 2008; deLahunta, 2010). De stand van de ogen wordt bepaald door de extra-oculaire oogspieren, die geïnnerveerd worden door de nervus occulomotorius, de nervus abducens en de nervus trochlearis. Het vestibulaire systeem draagt eveneens bij tot een normale oogstand. Wanneer er een abnormale stand van de ogen is spreekt men van strabismus. Er zijn verschillende soorten strabismus. Bij een aantasting van de nervus occulomotorius of het vestibulaire systeem ziet men een ventrolaterale strabismus (bij de vestibulaire vorm enkel te zien bij bepaalde posities van het hoofd). De deficiëntie van de nervus abducens geeft een mediale vorm. De malfunctie van de nervus trochlearis zorgt dan weer voor het naar buiten draaien van de ogen (deLahunta, 2010). Bij het manueel heen en weer bewegen van het hoofd, moeten de ogen een tegengestelde beweging maken dan de beweging van het hoofd. De graad van abductie en adductie moet hierbij hetzelfde zijn. Dit fenomeen noemt men de normale vestibulaire nystagmus. Nystagmus is dus het onbewuste snel heen en weer bewegen van de ogen. Enkel de normale vestibulaire nystagmus mag voorkomen. Alle andere vormen van nystagmus zijn altijd abnormaal en wijzen op een dysfunctie van het vestibulaire systeem (Furr en Reed, 2008; deLahunta, 2010). De werking van de nervus facialis wordt bekeken aan de hand van de symmetrie van het hoofd. Bij unilaterale facialis paralyse zal de aangetaste helft van het aangezicht afhangen. Dit betekent een afhangend oor en een afhangende onderlip. Wanneer deze gepalpeerd worden, is er een verminderde tonus waar te nemen. De ooglidreflex zegt ook iets over de functionaliteit van de nervus facialis. Bij het aanraken van de ooghoeken knipperen normale dieren met hun oogleden. De afwezigheid van deze reflex kan zowel wijzen op een uitval van het sensorische gedeelte (nervus trigeminus) als op een uitval van het motorisch gedeelte (nervus facialis). Het vaststellen van de werking van de nervus facialis is zeer belangrijk bij perifere vestibulaire letsels, aangezien deze vaak samen voorkomen met een aantasting van de nervus facialis (Furr en Reed, 2008; deLahunta, 2010). 2.2.5. Lokalisatie van het letsel Aan de hand van de informatie verzameld uit de anamneses, het signalement, het klinisch en neurologisch onderzoek kan men bepalen wat de lokalisatie is van het letsel in het zenuwstelsel. Volgende opdeling wordt meestal aangehouden: cerebrale cortex, hersenstam, vestibulair systeem, cerebellum, ruggenmerg en de perifere zenuwen. In tabel 3 worden de symptomen opgesomd per gebied. Daarnaast kan de symmetrie van de symptomen een hulpmiddel zijn. Sommige aandoeningen geven eerder symmetrische tekens (vb.: cauda equina), terwijl andere eerder een asymmetrische presentatie vertonen (vb.: equine protozoale menigoencephalitis). Ook het acute, progressieve of chronische karakter kan een indicatie zijn voor bepaalde aandoening. Wanneer het onderzochte paard koorts heeft, moet er uiteraard gedacht worden aan een infectieuze aandoening (Furr en Reed, 2008). 12 Tabel 3: Een overzicht van de verschillende symptomen die voorkomen bij de aantasting van de delen van het zenuwstelsel. Lokalisatie van het letsel Mentale toestand Houding Beweging Proprioceptie Craniale zenuwen (CN) Cerebrale cortex Abnormaal gedrag en abnormale alertheid, met eventueel aanvallen. Normaal; het hoofd wordt gedraaid in de richting van het letsel Normale gang tot lichte hemiparese (contralateraal) Afwijkingen (contralateraal) Normaal (zicht kan verminderd zijn aan de contralaterale zijde) Diencephalon (thalamus en hypothalmus Abnormaal gedrag en abnormale alertheid met endocriene en autonome dysfunctie Normaal Normale gang tot hemiparese of tetra parese Afwijkingen (contralateraal) CN II, abnormale pupilreflex Hersenstam (middenhersenen, pons en medulla) Sufheid, stupor, coma Normaal, vallen of cirkelgang Hemiparese of tetra parese of ataxie Afwijkingen (contralateraal of ipsilateraal) CN III - XII Centraal vestibulair systeem Normaal tot depressief Headtilt met omver vallen (in de richting van het letsel) Ipsilateraal hemiparese, vestibulaire ataxie Afwijkingen (meestal ipsilateraal) CN VIII Soms CN V en VII met nystagmus Perifeer vestibulair systeem Normaal Headtilt, cirkelgang, vallen, rollen Geen parese, wel ernstige vestibulaire ataxie Normaal CN VIII Soms CN VII met Horners syndroom nystagmus Cerebellum Normaal Wijdbeense stand of normaal Geen parese, wel ernstige cerebellaire ataxie, dysmetrie en tremoren (zowel in rust als bij begin van de beweging. Geen parese, wel dysmetrie Meestal normaal. Een afwezige dreigreflex, nystagmus of vestibulaire symptomen kunnen waargenomen worden Bron: Lorenz, 2011 2.3. HET PERIFEER VESTIBULAIR APPARAAT 2.3.1. Klinische symptomen Patiënten met een aangetast perifeer vestibulair systeem kunnen volgende symptomen vertonen. Headtilt, waarbij het meest ventrale oor wijst naar de kant van het letsel. Een zaagtandnystagmus is een vorm van nystagmus waarbij de oogbol een oscillerende beweging maakt heen en weer, waarbij de snelheid verschilt in één van de twee richtingen. Er is dus een snelle fase en korte fase. De snelle fase is meestal de richting die weggaat van de kant van het letsel. Er kan ook een ipsilaterale ventrale strabismus optreden, hierbij draait het oog aan de zijde van het letsel weg naar ventraal. (Johnson et al., 2001; deLahunta, 2010a). 13 De paarden kunnen in een vroeg stadium van aantasting moeilijkheden hebben met rechtstaan en vervolgens tegen een muur of boom aanleunen. Ze staan ook vaak wijdbeens om hun evenwicht te bewaren. Paarden kunnen ook gewoon omvallen naar de kant van het letsel. Ze hebben een strompelende, asymmetrische atactische gang (met behoud van kracht en sterkte, dus geen parese) en lopen vaak in kleine cirkels. Ze draaien hierbij naar de kant waar het letsel zich bevindt. De asymmetrische ataxie is het gevolg van een extensor hypotonie van de benen aan de kant van het letsel en een milde hypertonie en hyperreflexie van de benen contralateraal van het letsel. Paarden met acute symptomen van een perifere aantasting van het vestibulaire systeem verbeteren meestal na enkele dagen. Dit is het gevolg van verschillende compensatie mechanismen (Johnson et al., 2001; deLahunta, 2010a; Reed, 2010). De zevende craniale zenuw (nervus facialis) is nauw geassocieerd met de nervus vestibulocochlearis. Ze lopen samen door de interne gehoorgang, in deze gang splitsen de twee zenuwen en loopt de nervus facialis verder door het canalis facialis van het rotsbeen. Aangezien de twee zenuwen deels een gelijkaardig verloop hebben, hoeft het niet te verbazen dat één bepaalde aandoening beide zenuwen kan aantasten. Perifere vestibulaire symptomen gaan daarom vaak samen met een facialis paralyse (afhangend oor, negatieve dreigreflex en ooglidreflex, ….). Wanneer er facialis paralyse is, verslechtert de prognose op lange termijn. Hetzelfde kan gezegd worden over de tak van de nervus vestibulocochlearis die instaat voor het gehoor. Daarom is perifere vestibulaire dysfunctie eveneens vaak geassocieerd met doofheid (Johnson et al., 2001; Reed, 2010). 2.3.2. Differentiaal diagnose van aantasting van het perifeer vestibulair systeem 2.3.2.1. Temporohyoid Osteoarthropathy (THA) Deze aandoening is de meest voorkomende oorzaak van vestibulaire dysfunctie. Hierbij moet wel gezegd worden dat de meeste gerapporteerde cases uit de Verenigde Staten (V.S.) komen (Johnson, 2001; Reed, 2010; Palus et al., 2012). Deze aandoening wordt gekenmerkt door een chronische inflammatoire reactie van het gewricht tussen het stylohyoid bot en het rotsbeen. De symptomen die gepaard gaan met deze aandoening worden vooral veroorzaakt door een pathologische fractuur van het rotsbeen (heel zelden van het stylohyoid), die optreedt als gevolg van de chronische ontsteking. De aandoening komt meestal unilateraal voor, heel zelden bilateraal (Johnson en Kellam, 2001; Reed, 2010). Vroeger werd vaak naar deze aandoening gerefereerd als otitis media-interna. Men vermoedde toen dat een middenoorontsteking kon zorgen voor een hevige ontstekingsreactie van de bulla tympanica en het stylohyoid bot. Deze ontsteking zou zorgen voor een beenderige vergroeiing van deze twee structuren. Hierdoor zou de bewegelijkheid van het temporohyoid gewricht gecompromitteerd worden, met een pathologische fractuur tot gevolg (Watrous, 1987). Een andere mogelijke hypothese over de etiologie van THO is, dat THO het gevolg is van uitbreiding van een luchtzakmycose of infectie. Er is echter weinig bewijs dat THO kan ontstaan uit een primaire bacteriële infectie. Bovendien zijn er weinig paarden met THO waar er bewijs is van een otitis of luchtzakontsteking. Het is echter niet 14 uitgesloten dat THO occasioneel ontstaat uit een otitis of luchtzakempyeem. De aandoening kan ontstaan na multipel trauma, maar de meest voorkomende oorzaak van THO is waarschijnlijk een nietseptische osteoarthrose (degeneratieve gewrichtsaantasting). Alhoewel de exacte oorzaak nog steeds niet gekend is (Johnson en Kellam, 2001; Reed, 2010). Een recente hypothese is dat THO veroorzaakt kan worden door het inadequate gebruik van mondspecula en ander materiaal dat gebruikt wordt bij een tandonderzoek. Vooral bij paarden die tijdens het tandonderzoek niet goed in bedwang gehouden worden of niet gesedeerd zijn, zou iatrogene schade aan het hyoid-apparaat kunnen voorkomen. Deze theorie moet echter nog verder onderzocht worden (Johnson en Kellam, 2001). THO zorgt voor een verminderde bewegelijkheid tussen de larynx, de tong en de hyoidstructuren tijdens het slikken, hinniken en bewegingen van hoofd en hals. Het optreden van de fractuur gebeurt meestal door de normale fysieke krachten die uitgeoefend worden door de tong en de larynx gedurende het kauwen, geeuwen, hinniken, … . De acute symptomen treden pas op bij het ontstaan van een pathologische fractuur. Soms kunnen er echter milde symptomen te zien zijn voor het optreden van de fractuur. Deze symptomen zijn: hoofdschudden, met het oor ergens tegenaan wrijven, gevoeligheid van het oor en verzet tegen het bit. Eventueel kunnen de paarden ook problemen hebben met kauwen en slikken (Johnson en Kellam, 2001; Reed, 2010). Bij een fractuur van het rotsbeen kan niet alleen de nervus vestibulocochlearis beschadigd worden. De nervus facialis kan eveneens beschadigd worden. Ook de auditieve functie kan gecomprimeerd zijn. De acute symptomen kunnen dus zijn: vestibulaire symptomen, symptomen van een facialis paralyse en gehoorstoornissen. Als de parasympatische component van de nervus facialis betrokken is in de aantasting, is er geen stimulatie van de traanklieren en kunnen de paarden een keratoconjunctivitis sicca en eventueel cornea ulcera ontwikkelen (Johnson en Kellam, 2001; Reed, 2010; Palus et al., 2012). Een definitieve diagnose kan gesteld worden door een evaluatie van het rotsbeen en het stylohyoid d.m.v. endoscopie, radiografie, CT, magnetic resonance imaging (MRI) of scintigrafie. Endoscopie (zie fig. 5) is hierbij de meest sensitieve niet-invasieve techniek en heeft als voordeel dat het paard niet onder algemene anesthesie moet gebracht worden (wat soms bij radiografie en altijd bij CT het geval is). Tijdens een endoscopie kan een beenderige proliferatie van het stylohyoid gezien worden (Johnson en Kellam, 2001; Divers et al., 2006; Reed, 2010). Een andere diagnostische test die gebruikt kan worden als er sprake is van een infectie, is de analyse van het cerebrospinaal vocht. Hierbij gaat men kijken of er sepsis is van de subarachnoïdale ruimte. In geval van sepsis (ascenderende bacteriële meningoencephalomyelitis) is het nuttig om een antibiogram aan te leggen van de gecultiveerde kiemen voor een optimale keuze van antibiotica (Watrous, 1987; Johnson en Kellam, 2001; Palus et al., 2012 ). De prognose van THO is goed tot gereserveerd. Paarden die hersteld zijn van THO blijven vaak evenwichtsproblemen hebben. Paarden kunnen echter weer volledig de oude worden na een periode 15 van twee jaar. Er zijn veel rapporteringen van paarden die bij een beperkt zicht (vb.: in een trailer) omvallen. De behandeling is vooral gericht op het tegengaan van de inflammatie d.m.v. breedspectrum antibiotica en ontstekingsremmers zoals: dimethyl sulfoxide, glucocorticoïden of flunixine meglumine (NSAID). Al moet men oppassen met het gebruik van glucocorticoïden wanneer een infectie vermoed wordt. Aangezien de paarden evenwichtsstoornissen hebben moeten ze in een aangepaste box gezet worden, zodanig dat ze geen verdere verwondingen oplopen bij het vallen. Een secundaire keratoconjunctivitis sicca moet uiteraard ook behandeld worden (Watrous, 1987; Johnson en Kellam, 2001; Reed, 2010; Palus et al., 2012). Chirurgische behandeling bij THO is beschreven. Twee technieken kunnen hierbij gebruikt worden: de ceratohyoidectomie en de partiële stylohyoid ostectomie. Bij deze laatste wordt er een 2-3 cm gedeelte van het stylohyoid verwijderd. Hierdoor oefent het stylohyoid geen krachten meer uit op het temporohyoid gewricht. De ceratohyoidectomie (volledige verwijdering van het ceratohyoid) is een veiligere ingreep, met minder risico’s. Bovendien is er rapportering van recidivering van de aandoening na een partiële stylohyoid ostectomie (Divers et al., 2006; Reed 2010; Palus et al., 2012). Figuur 5: Endoscopiebeelden van het stylohyoid bot en het temporohoid gewricht. A-E zijn normale paarden, F-I zijn aangetaste paarden. F: een osseuse vergroting van het proximale aspect van het stylohyoid. G-H: diffuse verdikking van het stylohyoid. I: osseuse vergroting van het stylohyoid in combinatie met een chronisch diffuse ontsteking van de luchtzakken (droes). Bron: Johnson en Kellam, 2001. 16 2.3.2.2. Hoofdtrauma Trauma van het centraal zenuwstelsel (CZS) komt relatief frequent voor bij paarden. De studie van Feige et al. (2000) toonde aan dat 22% van de neurologische problemen bij paarden veroorzaakt wordt door trauma. Hoofdtrauma is hierbij één van de moeilijkste letsels om te behandelen. Dit komt door de directe schade die meestal veroorzaakt wordt ter hoogte van de hersenen, bovendien is er vaak sprake van secundaire complicaties (vb.: bacteriële meningitis. Zie verder). De oorzaken van hoofdtrauma bij paarden zijn velerlei: achteruit vallen bij verzet tijdens de training, steigeren bij opladen in de trailer, een trap krijgen van andere paarden, botsing met een vaststaand obstakel, … . Deze soorten van hoofdtrauma geven vaak aanleiding tot fracturen van de basis van de schedel (basioccipitale en basisphenoïde schedelbeenderen) en de temporohyoide beenderen. Alhoewel deze zaken bij alle leeftijdscategorieën kunnen voorkomen, ziet men toch een hogere frequentie bij jonge paarden en veulens. Dit is te verklaren door de onervarenheid en hogere schrikachtigheid van deze dieren. Bovendien sluiten de fontanellen en openingen tussen het basissphenoïde en het basioccipitale pas volledig op een leeftijd van twee tot vijf jaar (Feige et al., 2000; Johnson, 2001; Feary et al, 2007; Reed, 2007; Reed; 2010). De symptomen van hooftrauma variëren naargelang de ergheid en lokalisatie van het letsel. Er kunnen zowel abnormaliteiten in gedrag, gevoel, gang als houding gezien worden. De spinale reflexen kunnen eveneens aangetast zijn. Volgende klinische tekenen kunnen voorkomen: vestibulaire symptomen, neusbloeden, verlies van cerebrospinaal vocht via het externe oorkanaal of de neus, niet meer recht kunnen, stupor, coma, tijdelijk verlies van bewustzijn, beschadiging van de craniale zenuwen, open schedelbreuken … . De symptomen en letsels kunnen rechtstreeks het gevolg zijn van het trauma, maar ook van hematoomvorming, callusvorming, of verplaatsing van de fractuurfragmenten (Watrous, 1987; Johnson, 2001; Feige et al. 2000; Reed; 2010). De beste manier om de fracturen in beeld te brengen zijn radiografie, CT en MRI, alhoewel het bij radiografie soms moeilijk kan zijn om de fractuurlijn te visualiseren. Analyse van CSV met cultuur en cytologie kan nuttig zijn om de diagnose te bevestigen d.m.v. cytologische bevindingen die wijzen op een subarachnoïdale bloeding. Het is echter ook de methode om een ascenderende meningoencefalitis te onderkennen. Er moet wel gewacht worden tot 48u na het initiële trauma om CSV te collecteren, dit om het risico op een hernia van de hersenen te vermijden (Watrous, 1987; Johnson, 2001). De behandeling van een acuut hoofdtrauma heeft tot doel: oedeem te verminderen of vermijden, de intracraniale druk te verlagen en secundaire bacteriële infectie te voorkomen. Om dit te bereiken wordt er gebruik gemaakt van ontstekingsremmers (glucocorticoïden en NSAID’s) en breedspectrum antibiotica. Aangezien zelfs de kleinste hypotensie aanleiding kan geven tot ischemische necrose van de hersenen, is het uitermate belangrijk om direct te starten met een agressieve vloeistoftherapie. Meestal wordt hiervoor NaCl 0.9% gebruikt. Monitoring en behoud van een normale vochtbalans moeten gedurende de volledige behandeling aangehouden worden. Paarden met een hoge intracraniale druk kunnen baat hebben bij een hyper-osmotische therapie. Hiervoor kan ofwel het 17 diureticum Mannitol ofwel hypertone zoutoplossing gebruikt worden. Concreet zou deze therapie moeten toegepast worden bij paarden met verminderde alertheid, retinaloslating of progressieve verergering van neurologische symptomen. Dimethylsulfoxide (DMSO) wordt veel gebruikt in de behandeling van hersentrauma. Het vermindert de productie van thromboxanen en prostaglandines, waardoor er een stabilisatie is van de membraanfosfolipiden. Het gaat ook fungeren als scavenger van de vrije radicalen, die vrijkomen bij de peroxidatie van de lipidenmembranen. Barbituraten worden ook soms aangewend vanwege hun beschermende werking op de hersenen. Ze verlagen het cerebrale metabolisme en verminderen de peroxidatie van de celmembranen. Monitoring van het cardiovasculaire stelsel en het ademhalingsstelsel zijn geen overbodige luxe tijdens de therapie. Indien nodig kunnen de paarden geïntubeerd en geventileerd worden (Watrous, 1987; Feary et al, 2007; Reed, 2007). Wanneer de symptomen niet verbeteren in de eerste dagen van de behandeling, geeft dit een slechte prognose. De meeste paarden die volledig herstellen na een trauma, vertonen immers een significante verbetering direct na de start van de behandeling. Veel paarden met zwaar hersentrauma worden geëuthanaseerd vanwege de onzekere prognose en het relatief grote kostenplaatje van de behandeling. Paarden die niet recht kunnen, lopen hierbij nog het risico op één van de vele complicaties van een langdurige decubitus (Watrous, 1987; Feige et al., 2000). 2.3.2.3. Polyneuritis Equi Polyneuritis (vroeger cauda equina neuritis genoemd) is een aandoening die voorkomt bij volwassen paarden. Het is een neuritis van de cauda equina, in sommige gevallen gecombineerd met een aantasting van andere faciale zenuwen. De oorzaak is onbekend, maar men ziet granulomateuze ontstekingsreacties en demyelinisatie. De hiermee gepaarde symptomen zijn: staartparalyse, blaasparalyse, anaalsfincterparalyse en rectale paralyse. Vaak is er ook een simultane aantasting van de craniale zenuwen (vooral de nervus facialis, trigeminus en vestibulocochlearis) met bijbehorende symptomen. De aantasting van de craniale zenuwen is meestal asymmetrisch. Alhoewel polyneuritis equi dus vestibulaire symptomen kan geven, zijn het toch de cauda equina symptomen die het meest domineren (Wright et al., 1987; Pirie, 2003; Hahn, 2006). De exacte oorzaak van polyneuritis equi is, zoals gezegd, onbekend. Er wordt gesuggereerd dat de onderliggende oorzaak een infectieus agens zou zijn, die op zijn beurt een auto-immune reactie veroorzaakt. Equine adenovirus, equine herpesvirus type 1, Campylobacter spp. en streptococcen zouden mogelijke causale agentia zijn. Verder onderzoek is echter nodig om de juiste pathogenese te achterhalen (Hahn, 2006). Wanneer de klinische symptomen optreden is de nerveuze schade meestal al irreversiebel, zodat de ziektetekenen levenslang aanwezig blijven. Toediening van anti-inflammatoire stoffen heeft geen effect op de nerveuze schade en symptomen. De ziekte kan dus enkel ondersteunend behandeld worden. De faeces moeten tweemaal per dag verwijderd worden uit het rectum en de paarden moeten een aangepast rantsoen krijgen waardoor de faeces vloeibaarder worden. Dit om impactie te 18 vermijden. De toediening van minerale oliën kan hierbij een hulpmiddel zijn. Paarden met blaasparalyse moeten tweemaal per dag gekatheteriseerd worden om de blaas te ledigen. Men kan ook een speciale “blijfkatheter” insereren. Het is aangeraden om de paarden op antibiotica te zetten om het risico op cystitis te verminderen. Gezien de omslachtigheid van de ondersteunende therapie worden paarden met een polyneuritis equi vaak geëuthanaseerd (Johnson, 2001; Pirie, 2003, Hahn, 2006). 2.3.2.4. Geneesmiddelenintoxicatie De aminoglycosiden zijn toxisch voor het labyrint en de vestibulaire nuclei. De toxiciteit van aminoglycosiden wordt veroorzaakt door hun opname in de lysosomen en mitochondriën van de haarcellen in het vestibulaire systeem en gehoorapparaat. Aminoglycosiden zorgen voor de productie van reactieve oxygen species (ROS) waardoor de cel in necrose of apoptose gaat. Er is echter een verschil in toxiciteit tussen de verschillende aminoglycosiden. Zo is streptomycine het meest toxisch voor het vestibulair apparaat, terwijl de andere meer toxisch zijn voor het gehoorapparaat. Wanneer er vestibulaire symptomen optreden tijdens een therapie met een aminoglycosiden, moet de therapie zo snel mogelijk stop gezet worden. In de humane geneeskunde maakt men gebruik van de lokale toediening van antioxidanten, protease inhibitoren en neurotrope factoren om de toxiciteit te voorkomen. Informatie hieromtrent bij paarden in nog niet aanwezig in de literatuur (Watrous, 1987; Ding en Salvi, 2005). 2.4. HET CENTRAAL VESTIBULAIR APPARAAT 2.4.1. Klinische symptomen De klinische tekenen van een ziekte die het centraal vestibulaire systeem aantast zijn heel erg variabel naargelang de uitgebreidheid van het letsel en dus moeilijk voorspelbaar. Uiteraard ziet men symptomen die te maken hebben met een aantasting van het vestibulaire systeem zoals nystagmus, strabismus, headtilt, cirkelgang, … . In tegenstelling tot bij perifere aantasting, gaat de snelle fase van de nystagmus naar de aangetaste zijde toe bij een centraal letsel. Naast deze vestibulaire symptomen, is het ook mogelijk om symptomen te zien van andere aangetaste zones van het CZS, zoals: depressie, blindheid, negatieve dreigreflex (cerebellum), tremoren (cerebellum), aantasting van de craniale zenuwen, depressie, hemiparese (hersenstam), … . De letsels die optreden bij een centraal vestibulaire aantasting verbeteren meestal niet na enkele dagen zoals wel het geval is bij het perifeer vestibulair systeem (Johnson, 2001; deLahunta, 2010a; Reed, 2010). 2.4.2. Differentiaal diagnose van aantasting van het centrale vestibulair systeem Hierbij kan er een opdeling gemaakt worden tussen infectieuze oorzaken en niet-infectieuze oorzaken. De infectieuze oorzaken kunnen onderverdeeld worden in bacteriële, virale en parasitaire agentia 19 2.4.2.1. Parasitaire oorzaken Equine protozoale myeloencefalitis (EPM) is een veelvoorkomende oorzaak van neurologisch problemen bij paarden in de V.S. Aangezien het in Europa kan voorkomen bij uit de V.S. geïmporteerde paarden, volgt hieronder een kort overzicht van de aandoening (Furr, 2008) De aandoening wordt veroorzaakt door de protozoa Sarcocystis neurona. Deze parasiet tast ad random bepaalde delen van het zenuwstelsel aan. Het veroorzaakt een gelokaliseerde ontsteking en de klinische tekenen variëren naargelang de anatomische locatie van de letsels. De symptomen zijn heel variabel, wat het moeilijk maakt om de aandoening te diagnosticeren. De klinische tekenen kunnen acuut of chronisch zijn. De ziekte heeft meestal een snel progressief verloop. Mogelijke symptomen zijn: asymmetrische ataxie, zwakte, hyporeflexia en hypalgesie, depressie, vallen, cirkelgang, headtilt, facialis paralyse en moeilijkheden met slikken. Een asymmetrische gang en focale musculaire atrofie zijn de twee zaken die de meeste gevallen van EPM voorkomen en gebruikt kunnen worden om de aandoening te differentiëren van andere ziekten (Madigan en Higgins, 1987; MacKay et al., 2000; Furr, 2008). Op bloedonderzoek en analyse van het CSV zijn er bij EPM meestal geen abnormaliteiten te vinden. Om de diagnose te bevestigen moet gebruik gemaakt worden van immunologische technieken. Immunoblot analyse van het serum en CSV wordt gebruikt om antistoffen tegen Sarcocystis neurona op te sporen. Het aantonen van antistoffen tegen de parasiet in serum wil enkel zeggen dat de paarden in contact gekomen zijn met de parasiet. Het bewijst echter niet dat Sarcocystis de oorzaak is van de neurologische problemen. Immunoblot op het CSV is een betere manier om een actieve besmetting aan te tonen, maar nog altijd niet 100% accuraat (MacKay et al., 2000; Furr, 2008). De behandeling van EPM is in de eerste plaats gericht op het bestrijden van de parasiet. Hiervoor zijn toltrazuril en diclazuril, breedspectrum anti-coccidiale middelen het beste. Er wordt meestal ook gebruik gemaakt van sulfadiazine en pyrimethamine. Deze geneesmiddelen blokkeren de productie van folaat in de parasiet. In het acute stadium is het nuttig om anti-inflammatoire middelen te geven om de ontsteking onder controle te krijgen, terwijl de anti-parasitaire middelen hun werk doen. Wanneer er vermoed wordt dat de hersenen beschadigd zijn, worden er ook corticoïden toegediend (MacKay, 2000). De prognose van EPM is niet eenduidig. Bij ongeveer 60% van de paarden zullen de neurologische symptomen verbeteren bij behandeling. Slechts 20% hersteld volledig (geen neurologisch tekenen meer). Wanneer er een snelle behandeling is van minder ernstige gevallen of gevallen waar EPM vermoed wordt, stijgt het slaagpercentage tot 80%. Snelle diagnostisering en behandeling is bij deze aandoening dus van vitaal belang (Furr, 2008). Equine cerebrospinale nematodiasis wordt veroorzaakt door erratieve parasitaire migratie. Parasieten, die normaal het CZS niet koloniseren, komen “door vergissing” in het zenuwstelsel terecht. De symptomen zijn afhankelijk van de ergheid en lokalisatie van de parasiet. Het is moeilijk om de aandoening antemortem aan te tonen. Soms kan men eosinofielen aantonen in het CSV, maar 20 het niet vinden van deze cellen sluit de aandoening niet uit. Omdat de ziekte meestal progressief is, worden de meeste paarden die eraan leiden geëuthanaseerd, waarna postmortaal een diagnose gesteld kan worden. Alhoewel het slechts zeer sporadisch voorkomt, moet er toch aan gedacht worden bij de differentiaal diagnose van neurologische aandoeningen. De parasieten die tot dusver zijn aangetroffen bij paarden zijn: Halicephalobus gingivalis, Strongylus vulgaris, Setaria spp., Hypoderma bovis, Hypoderma Lineatum, Draschia megastoma en Angiostrongylus cantonensis (Johnson, 2001; Reed, 2010). Halicephalobus gingivalis kent de laatste jaren een grotere interesse in de literatuur vanwege het stijgende aantal casusrapporten. Deze parasiet infecteert zelden paarden, maar is toch sporadisch aangetoond bij paarden uit Noord-Amerika, Europa en Japan. In België is er één geval van equine Halicephalobosis gedocumenteerd. Het ging hierbij om een granulomateuze ontsteking van de maxilla. De pony was zes maanden eerder geïmporteerd uit Frankrijk. Het is dus niet duidelijk of het dier al geïnfecteerd was of dat de infectie in België heeft plaatsgevonden (Fonderie et al., 2013). Er is nog niet veel gekend over de pathogenese en infectiebronnen van de Halicephalobus. Zowel orale opname als inhalatie en percutane penetratie worden gesuggereerd. Bij CZS infectie verspreidt de parasiet zich hoogstwaarschijnlijk hematogeen. Niet enkel het CZS kan aangetast worden. De aantasting van andere orgaansystemen (nefritis, osteomyelitis, postitis, orchitis, uveïtis …) zijn eveneens beschreven. De antemorten diagnose van een infectie van het CZS is moeilijk aan te tonen, aangezien men hier geen biopsie kan nemen van de granulomateuze letsels. De parasiet kan daarenboven niet aangetoond worden in het CSV bij een levend dier. Een definitieve diagnose kan enkel postmortem gesteld worden d.m.v. histologie (zie fig 6) (Hermosilla et al., 2011). Figuur 6: Een histologiepreparaat van het cerebellum. Er zijn Halicephalobus gingivalis larven (pijltjes) en eieren (driehoekjes) te zien. Ze zijn omringd door eosinofielen, plasmacellen, lymfocyten en meerkernige reuzencellen. Op het beeld linksboven is een larvaal stadium te zien dat omringd is door meerkernige reuzencellen. Bron: Hermosilla, 2011. De behandeling van equine halicephalobosis bestaat uit het toedienen van anthelminthica (ivermectine of benzimidazoles). Het resultaat van de therapie is echter teleurstellend. Waarschijnlijk zijn deze producten niet in staat om de bloed-hersenbarrière of de granulomateuze letsels te penetreren of is de parasiet niet gevoelig aan de gebruikte producten (Hermosilla et al., 2011). 21 Er Is echter één rapportering door Wilford et al. (2013) waarbij een paard met parasitaire encefalitis succesvol behandeld is. Het dier werd aangeboden met neurologische symptomen (blindheid en depressie). Door middel van de analyse van cerebrospinaal vocht (eosinofiele inflammatie) en MRI (ruimte innemend proces) kon men als waarschijnlijkheidsdiagnose equine cerebrospinale nematodiasis aannemen. Het dier werd behandeld met trimethoprim-sulfonamiden (30 mg/kg per os, tweemaal per dag gedurende 3 dagen), fenbendazole (Panacur ® 50 mg/kg per os, éénmaal per dag gedurende 3 dagen), dexamethasone (0.1 mg/kg intraveneus, éénmaal per dag gedurende 4 dagen), vitamine B (1.25 mg/kg traag i.v. éénmaal per dag gedurende 5 dagen) en vitamine E (7000 IU per os, éénmaal per dag). Het paard werd na drie maanden opnieuw onderzocht en vertoonde geen neurologische symptomen meer (Wilford et al., 2013). Trypanosoma evansi is de parasiet die de aandoening “Surra” veroorzaakt. Deze aandoening wordt gekenmerkt door anemie, oedeem van de ledematen, anorexie, gewichtsverlies, dehydratatie, lethargie, koorts, anorexie, abortus, incoördinatie en progressieve parese van de ledematen. Headtilt, nystagmus, ataxie en aantasting van de craniale zenuwen kunnen ook voorkomen. De diagnose wordt gesteld aan de hand van een polymerase chain reaction (PCR) specifiek voor Trypanosoma evansi. De aandoening kan succesvol behandeld worden met diminazene aceturaat, hiervan moeten drie dosissen met telkens een interval van zeven dagen gegeven worden. Andere Trypanosoma soorten (brucei, congolense en vivax) kunnen ook infectie veroorzaken bij paarden (Nunes et al, 2010; Onmaz et al, 2013). 2.4.2.2. Virale encefalitis Equine Herpes Virus type 1 (EHV-1) kan drie soorten van ziekte geven: 1) respiratoire symptomen (koorts, anorexie, hoesten, neusvloei, …), 2) abortus en 3) equine herpes myeloencefalopathie. Het virus is alom aanwezig en de meeste paarden ouder dan twee jaar zijn er al mee in contact geweest. De respiratoire infecties zijn de meest voorkomende, equine herpes myeloencefalopathie komt slechts sporadisch voor. Latente infecties in de trigeminale ganglia en lymfeklieren van het ademhalingsstelsel komen vaak voor en kunnen, bij stress, zorgen voor een reactivatie van het virus. Bij equine herpes myeloencefalopathie gaat het virus vooral het ruggenmerg aantasten, maar het kan ook andere delen van het zenuwstelsel beschadigen. Het virus gaat de endotheliale cellen van de arteriolen van het ruggenmerg infecteren. Dit veroorzaakt een vasculitis en trombose (Goehring en Oldruitenborgh-Oosterbaan, 2001; Johnson, 2011). Koorts, ataxie en parese zijn de eerste klinische symptomen die opgemerkt worden, gevolgd door hypotonie van de staart, blaasparalyse (met dysurie) en anusparalyse. Deze laatste zijn tekenen van een cauda equina neuritis. Naargelang de infectie andere delen van het CZS aantast, ziet men meer neurologische symptomen (depressie, vestibulaire symptomen en aantasting van de craniale zenuwen). Polymerase chain reaction (PCR) op nasale swabs en bloed bevestigen de diagnose van EHV-1. De behandeling is voornamelijk gericht op ondersteunende maatregelen: zorgen dat de dieren eten en drinken, leegmaken van rectum en blaas, aangepaste maatregelen voor dieren die niet recht kunnen, … . Daarnaast kunnen er corticosteroïden toegediend worden om de vasculitis tegen te gaan, 22 alhoewel hier veel discussie over is. Niet steroïdale ontstekingsremmers kunnen gebruikt worden. Anti-virale middelen, zoals acyclovir en valacyclovir, kunnen toegepast worden, maar de efficaciteit van deze geneesmiddelen is niet bewezen. Vaccinatie tegen EHV-1 geeft geen volledige bescherming tegen de neurologische vorm (Goehring en Oldruitenborgh-Oosterbaan, 2001; Johnson, 2011). West Nile virus (WNV) is een flavivirus dat overgedragen wordt door muggen. Vogels kunnen eveneens drager zijn van het virus, maar kunnen deze niet overdragen naar paarden. Het virus komt endemisch voor in Afrika en Azië, maar uitbraken van het virus werden al gesignaleerd in andere landen. Paarden die geïnfecteerd worden met WNV vertonen meestal geen symptomen (subklinische vorm) of slechts milde voorbijgaande zenuwsymptomen. In zeldzame gevallen is er sprake van een encefalomyelitis. Deze aandoening is gerapporteerd in Frankrijk, Marokko, Egypte, Italië, Portugal, V.S. en Israël.(Cantile et al., 2000; Johnson, 2011). De symptomen die gezien kunnen worden bij een encefalomyelitis veroorzaakt door het West Nile virus zijn: koorts, depressie, paralyse, parese, vestibulaire of cerebellaire ataxie, spiertremoren, hypersensitiviteit voor geluid of aanraking, gedragsveranderingen, narcolepsie, cataplexie, blindheid, koorts, decubitus, aanvallen, dysfunctie van de craniale zenuwen, cirkelgang en headtilt. Het meest voorkomende klinisch teken van WNV is een symmetrisch of asymmetrisch ataxie of parese, waarbij meestal de achterbenen aangetast zijn. Aan de hand van de anamnese (aanwezigheid van het paard in een endemisch gebied of het gebied waar een haard van West Nile virus is vastgesteld) en de meest voorkomende symptomen kan een vermoeden van WNV vooropgesteld worden. Om een definitieve diagnose te verkrijgen, maakt men gebruik van ELISA om het serum immunoglobuline M (IgM) op te sporen in het serum of het CSV. (Ostlund et al., 2000; Johnson, 2011; Onmaz et al., 2013). De behandeling van WNV bestaat in de eerste fase uit ondersteunende maatregelen. Er worden ook meestal ontstekingsremmers (NSAID’s, glucocorticoïden en/of DMSO) gegeven tegen de pijn en om de ontsteking te beperken. Daarnaast is er in de V.S. hyperimmuun West Nile virus plasma te verkrijgen. De efficaciteit van deze laatste is echter nog niet wetenschappelijk aangetoond. De prognose bij een encefalomyelitis veroorzaakt door WN is moeilijk te bepalen. Sommige paarden herstellen volledig, andere slechts gedeeltelijk en een gedeelte van de dieren sterft ten gevolge van een ernstige encefalitis. Paarden die niet recht kunnen, hebben een significant slechtere prognose en worden meestal geëuthanaseerd. De mortaliteit schommelt tussen 38% en 42%. Er bestaan vaccins voor WN en onderzoekers hebben aangetoond dat gevaccineerde dieren tweemaal meer kans hebben op overleven t.o.v. niet gevaccineerde dieren (Ostlund et al. 2000, Johnson, 2011). Eastern (EEEV), Western (WEEV) en Venezuelan (VEEV) Equine Encefalitis virussen worden overgedragen door bloedzuigende muggen. De drie virussen geven gelijkaardige symptomen. Het WEEV is de minst virulente van de drie en blijft vaak asymptomatisch of geeft slechts milde klinische tekenen (koorts, anorexie, depressie, …). In heel zeldzame gevallen kan het WEEV aanleiding geven tot encefalitis of encefalomyelitis met nekstijfheid, tonische-klonische aanvallen, coma en eventueel de dood tot gevolg. Bij infectie met VEEV zijn er veel minder subklinische gevallen (10-15%). De 23 besmette dieren vertonen meestal tekenen van een veralgemeende infectie met als belangrijkste symptoom: koorts. Soms ziet men neurologische symptomen die veroorzaakt worden door een een encefalomyelitis. Volgende zaken kunnen dan gezien worden: depressie, wijdbeense stand, laaghangend hoofd, afhangende oren, ataxie, cirkelgang, blindheid, doofheid, omvallen. De meest virulente van de drie is het EEEV. Deze veroorzaakt oedeem, ischemie en hypoperfusie van de hersenen met necrose en bloedingen tot gevolg. De symptomen die hierbij optreden zijn variabel naargelang de aangetaste regio (Rico-Hesse, 2000; Zacksa en Paessler, 2010). Tegen deze aandoeningen bestaan er vaccins die zeer effectief werken. De vaccinatie moet wel tweemaal per jaar gebeuren, vanwege de lage immunogeniciteit van het geïnactiveerde vaccin. Toch ziet men dat ondanks deze vaccins deze ziektes toch nog frequent voorkomen. Vooral de eastern encefalomyelitis kent de laatste jaren een stijging in voorkomen. Diagnose kan gebeuren door het opsporen van IgM in het serum of CSV d.m.v. ELISA. Virusisolatie, PCR en gepaarde serologische testen kunnen eveneens gebruikt worden. De ziektes vertonen een heel hoog mortaliteitspercentage (tot 50%) en een succesvolle therapie is nog niet beschreven (Zacksa en Paessler, 2010; Johnson, 2011). Borna disease (BD) is een virale progressieve polio-encefalitis, die neurologische problemen veroorzaakt bij verschillende zoogdieren, waaronder het paard. De letsels die aangetroffen worden bij deze aandoening worden veroorzaakt door een immunopathologische reactie geïnduceerd door het virus. De meeste infecties leiden tot een peracute, acute of subacute meningoencefalitis, waarbij ongeveer 80% van de paarden sterft binnen één tot vier weken na het optreden van de symptomen. Heel soms is er sprake van een milde encefalitis zonder neurologische symptomen. Er is een grote individuele variatie in de symptomen die optreden bij BD. Meestal ziet men veranderingen van de mentale status en het gedrag samen met afwijkingen van de locomotie en het autonome zenuwstelsel. Veelvoorkomende symptomen zijn: koorts, depressie, lethargie, agressief gedrag, headtilt, moeilijkheden met het opnemen van voeder, ataxie, abnormaliteiten in de gang en uiteindelijk paralyse van de ledematen en het hoofd (Richt et al, 2000; Björnsdóttir et al., 2013). De aanwezigheid van BDV kan bevestigd worden door een indirecte immunofluorescentietest of western blot op het serum en CSV om antistoffen aan te tonen. De behandeling bestaat uit het toedienen van ontstekingsremmers (vooral glucocorticoïden zoals dexamethasone) en breedspectrum antibiotica. Amantadine sulfaat wordt ook gebruikt in de behandeling van BD. Er is echter veel discussie over de doeltreffendheid van dit product. De filtratie van CSV voor een succesvolle bestrijding van BD is ook beschreven. Verder onderzoek naar deze laatste techniek is nodig, aangezien de behandeling nog maar bij een beperkt aantal dieren is uitgevoerd (Richt et al, 2000; Björnsdóttir et al., 2013) Ziekte van Aujesky wordt veroorzaakt door het suid herpesvirus 1. Het geeft respiratoire problemen bij biggen en abortus bij drachtige zeugen. Het paard is normaal niet gevoelig voor dit virus. Er zijn echter enkele gevallen waar de symptomen wezen op een infectie met het virus en er in de buurt een haard van de ziekte van Aujesky vastgesteld was. Slechts in twee gevallen (in Nederland) zijn er ook 24 verdere laboratoriumonderzoeken uitgevoerd die de diagnose bevestigd hebben. De symptomen die vastgesteld kunnen worden bij het paard zijn: anorexie, depressie, ataxie, intermitterend blindheid, spiertremoren, head pressing, koorts, nystagmus, kauwen en speekselen. De diagnose kan bevestigd worden door antistoffen in het serum aan te tonen met een ELISA. Er is geen effectieve therapie beschreven in de literatuur. Alhoewel de ziekte van Aujesky heel zelden voorkomt bij het paard, moet het toch opgenomen worden in de differentiaal diagnose van neurologische problemen bij het paard (Banks, 1996). Het Japanese Encefalitis Virus behoort tot de flavi-virussen en wordt overgedragen door muggen. Paarden zijn accidentele gastheren en meestal verloopt de infectie subklinisch. Er zijn drie klinische syndromen die kunnen voorkomen: het transient type, het lethargisch type en het hypergevoelig type. Milde symptomen, zoals: koorts, anorexie, lethargie en icterus, worden vastgesteld bij het eerste type. Paarden herstellen hier normaal zeer gemakkelijk van. Bij het lethargische type ziet met dezelfde symptomen uitgebreid met: nasale uitvloei, moeilijkheden met slikken, petechiën, incoördinatie, struikelen en vallen. De laatste vorm geeft de spectaculairste symptomen, maar komt het minste voor. Hoge koorts, doelloos rondwandelen, agressief gedrag, blindheid, zweten, tandenknarsen en spiertrillingen worden bij de hypergevoelige vorm gezien. Een groot aantal paarden overleeft deze vorm niet of worden geëuthanaseerd om humane redenen. Degene die het wel overleven, kunnen levenslang neurologische deficiënties zoals ataxie vertonen. De diagnose wordt gesteld aan de hand van virusisolatie en PCR van het bloed of door middel van gepaarde serologische testen. Er is geen specifieke anti-virale behandeling ter beschikking. Het enige wat men kan doen is een ondersteunende therapie (vloeistoftherapie, ontstekingsremmers, DMSO, …) (Ellis et al., 2000; Onmaz et al., 2013). Alhoewel rabies in België niet meer voorkomt, moet het toch in het achterhoofd gehouden worden bij het opstellen van een differentiaal diagnose bij paarden met neurologisch problemen. De symptomen van rabies zijn zeer variabel en kunnen in het beginstadium enkel manken of koliek zijn. Daarna kunnen spiertremoren, parese, faryngale spasmen, ataxie en lethargie opgemerkt worden. Een definitieve diagnose van rabies kan enkel postmortem gesteld worden. Bij een vermoeden van een infectie met rabies, moet de dierenarts de nodige maatregelen treffen om zichzelf te beschermen. Vooral het dragen van handschoenen is hierbij belangrijk. Er zijn vaccins beschikbaar ter preventie van rabies (Johnson, 2011). 2.4.2.3. Bacteriële agentia Borrelia burgdorferia is de verwekker van Lyme Disease en wordt overgedragen door teken. Het is een multisystemische aandoening die voorkomt in Europa en Amerika. De eerste klinische tekenen zijn griepachtige symptomen. Het verdere verloop van het symptomenbeeld is heel variabel. Onder andere chronisch gewichtsverlies, manken, stijfheid, artritis, gevoeligheid van de spieren, hepatitis, laminitis, koorts, abortus, uveïtis en encefalitis kunnen voorkomen. Neuroborreliase is echter zeldzaam. De neurologische symptomen die men aantreft variëren van nek stijfheid en depressie tot nek stijfheid met ataxie en tremoren en unilaterale aantasting van het vestibulaire systeem met 25 abnormale gedragingen. De diagnose wordt gesteld d.m.v. ELISA of Western blot. Voor de behandeling wordt er aangeraden om oxytetracyclines toe te dienen. Deze zouden het beste werken, alhoewel de therapie niet altijd succesvol is (Johnson, 2011; Onmaz et al., 2013). Anaplasma phagcytophilum veroorzaakt equine granolocytaire anaplasmosis (vroeger equine granulocytaire Ehrlichiosis genoemd). Dit agens wordt, net zoals Borrelia, overgedragen door teken. De klinische tekenen variëren naargelang de leeftijd van de patiënt en de ergheid van de letsels. Bij paarden tussen de één en drie jaar ziet men koorts, depressie, oedeem van de ledematen en ataxie. Volwassen paarden vertonen daarnaast ook nog petechiën en icterus. Neurologische symptomen zijn eerder zeldzaam bij deze aandoening, maar kunnen voorkomen. Op een bloeduitstrijkje kan men intracytoplasmatische inclusies aantonen in de neutrofielen. De beste diagnostische test voor Anaplasma is de PCR. De aandoening is makkelijk te bestrijden met een antibioticakuur. Oxytetracycline (dosis van 7 mg/kg) eenmaal per dag gedurende zeven dagen. Wanneer de aandoening niet behandeld wordt, verdwijnen de symptomen meestal spontaan, maar er blijft wel een persisterende infectie aanwezig gedurende enkele maanden (Johnson, 2011; Onmaz et al., 2013). Listeria monocytogenes infecteert zelden paarden. Het komt meestal in septicemie-vorm voor bij veulens, eventueel met neurologische symptomen tot gevolg. In de zeldzame gevallen dat het bij adulte paarden wordt aangetroffen kan het aanleiding geven tot gastroenteritis en abortus. Er is echter één geval beschreven van een zesjarige ruin waarbij postmortem een multifocale suppuratieve meningoencefalitis met microabcessen werd aangetroffen. Uit deze microabcessen werd Listeria geïsoleerd. Het dier was geëuthanaseerd omdat hij in elkaar gezakt was en niet meer recht kon. De dagen ervoor was het dier plots mank geworden en leunde hij tegen de muur van zijn box. Hij vertoonde headtilt met een mydriasis van het rechter oog. Deze tekenen gelijken zeer sterk op de symptomen die men ziet bij herkauwers met cerebrale listeriosis. De reden dat cerebrale listeriose bij herkauwers wel voorkomt en bij paarden uitermate zelden, heeft te maken met het feit dat paarden zelden voeder opgeslagen in silo’s te eten krijgen. Dit is een grote risicofactor voor de groei van Listeria. Bovendien worden paarden in een meer extensief en hygiënischere management gehouden Rütten et al., 2006). Bacteriële meningitis is een zeldzamen aandoening bij volwassen paarden. Veulens kunnen deze aandoening vertonen als gevolg van een septicemie. Er zijn echter enkele gevallen beschreven van adulte paarden met bacteriële meningitis. In de meeste gevallen kon Staphylococcus Aureus geïsoleerd worden op een cultuur van het CSV. Andere bacteriën kunnen ook bacteriële meningitis veroorzaken, maar zij zijn meestal afkomstig uit een primaire haard ergens anders in het lichaam (vb.: Klebsiella spp. na een metritis of Actinomyces spp. na een pneumonie). De symptomen die gepaard gaan met bacteriële meningitis zijn onder andere: koorts, ataxie, parese van de ledematen, depressie, dysfunctie van de craniale zenuwen en vestibulaire symptomen. De behandeling bestaat uit glucocorticosteroïden (dexamethasone) en breedspectrum antibiotica. Chloramfenicol wordt veel gebruikt, vanwege zijn kleine moleculaire grootte en hoge vetoplosbaarheid. Hierdoor penetreert dit geneesmiddel goed in het CZS (Mitchell et al., 2006). 26 2.4.2.4. Ruimte innemende processen Ruimte innemende processen in het centraal zenuwstelsel kunnen aanleiding geven tot vestibulaire symptomen naargelang de locatie waar ze zich bevinden. Hieronder worden enkele processen opgesomd. Hersenabcessen zijn beschreven bij paarden. De vestibulaire symptomen kunnen veroorzaakt worden door directe necrose van de vestibulaire weefsels of door druk van het abces op de weefsels. De symptomen kunnen acuut of chronisch ontstaan. Vaak gaan de vestibulaire symptomen gepaard met verlies van dreigreflex en hoofdtremoren. Dit wordt veroorzaakt door aantasting van het cerebellum. Blindheid, abnormale algemene indruk en aantasting van de nervus facialis en temporalis kunnen ook voorkomen. Om de diagnose te stellen wordt een analyse van het CSV uitgevoerd. Hierbij is het nuttig om een cultuur aan te leggen om het causale agens op te sporen. Streptococcus equi subspecies equi is een kiem die vaak geïsoleerd wordt (eventueel door uitbreiding van Droes). Hersenabcessen komen echter relatief zelden voor bij paarden (Raphel, 1982; Reed, 2010) Intracraniale tumoren zijn zeer zeldzaam bij het paard. Bovendien is het moeilijk om ze antemortem te diagnosticeren. Volgende intracraniale tumoren die vestibulaire symptomen veroorzaakten zijn al aangetoond bij het paard: lymphosarcoma, ependymoma, meningeaal melanoma, and melanotisch hamartoma. Bij melanomen kunnen er eventueel melaninegranules aangetoond worden in het CSV. Atypische lymfocyten zijn dan weer een tekenen van lymfosarcoma (Paradis, 1998; Reed, 2010). Cholesteatoma (cholesterol granuloma) komen voor in de plexus choroïdeus. Ze zijn meestal asymptomatisch. Soms zorgen grote cholesteatoma voor een verhoging van de intracraniale druk met een uitstulping van de hersenen en compressie van de hersenstam. In dit geval zouden er vestibulaire symptomen kunnen optreden samen met andere neurologisch abnormaliteiten (Divers, 2006; Reed, 2010). Figuur 7 : De hersenen van een paard met een groot cholesteatoma, dat bijna de volledige laterale ventrikels opvult. Bron: Divers, 2006. Schimmel-granulomen die aanleiding geven tot headtilt en gestoorde proprioceptie zijn gedocumenteerd bij het paard. Deze worden veroorzaakt door Aspergilles spp. en Cryptococcus neoformans, maar zijn uitermate zeldzaam. De schimmels kunnen niet worden teruggevonden in het CSV (Teuscher, 1984; Reed, 2010). 27 BESPREKING De pony werd aangeboden met klachten van sufheid, depressie, headtilt en cirkelgang. Depressie en verminderde alertheid wijzen op een aantasting van het centraal zenuwstelsel. De headtilt en cirkelgang wijzen op een letsel in een vestibulaire regio. Het neurologisch onderzoek leverde niet veel extra informatie op behalve de afwezige dreigreflex. Deze wijst op een aantasting van het cerebellum. Door de combinatie van symptomen en door het feit dat er geen facialis paralyse te zien was, gaat het waarschijnlijk om een centrale vestibulaire aandoening (hersenstam, cerebellum, ruggenmerg). Bovendien werden de meeste oorzaken van perifere vestibulaire aandoeningen uitgesloten. Temporohyoïd osteoarthrose kon worden uitgesloten omdat het temporohyoïde gewricht geen abnormaliteiten vertoonde tijdens endoscopie. Polyneuritis equi is onwaarschijnlijk aangezien het dier geen symptomen vertoonde van een cauda equina neuritis. Er was in de anamnese geen sprake van hoofdtrauma of toediening aminoglycosiden, waardoor deze oorzaken minder waarschijnlijk zijn. In de differentiaal diagnose lijst van de centrale vestibulaire aandoeningen staan veel infectieuze oorzaken. Zowel de virale als bacteriële oorzaken kunnen uitgesloten worden vanwege het feit dat het dier geen koorts had. Trypanosoma kan om dezelfde reden geschrapt worden. Bovendien komen vele van de vermelde virussen en bacteriën (tot nog toe) niet voor in België. Equine protozoale myeloencefalitis en equine cerebrospinale nematodiasis zijn mogelijke aandoeningen, omdat deze meestal niet gepaard gaan met koorts. Het causale agens van EPM komt echter niet voor in België. De mogelijke causale agentia van equine cerebrospinale nematodiasis zijn hogerop opgesomd en sommige van hen komen wel voor in België. Het kan dus zijn dat de pony leed aan deze aandoening. Het is evenwel minder waarschijnlijk, aangezien de symptomen van het dier verbeterden na toediening van antibiotica en ontstekingsremmers. Er werden dus geen anthelminthica toegediend. Bovendien is het herstel van een equine cerebrospinale nematodiasis weinig voorkomend. De ruimte-innemende processen kunnen ook een verklaring zijn voor de symptomen die de pony vertoonden. Hersenabcessen, choleosteatoma’s en tumoren kunnen op verscheidene plaatsen in de hersenen voorkomen. Als ze net voorkomen op de plaats waar de vestibulaire functie geregeld wordt (cerebellum en hersenstam) kunnen ze aanleiding geven tot headtilt en cirkelgang. Om een definitieve diagnose te bekomen was het noodzakelijk om verdere testen te doen. Hierbij waren CT en een analyse van het cerebrospinaal vocht de beste opties. Deze testen werden in de kliniek ook voorgesteld, maar mochten door de eigenaars niet uitgevoerd worden. Hierdoor is het moeilijk om een waarschijnlijkheidsdiagnose te bekomen. De pony werd behandeld met breedspectrum antibiotica en ontstekingsremmers. Dit was een goede keuze, aangezien de meeste aandoeningen van het CZS daarmee behandeld worden. Er zijn niet veel concrete behandelingen ter beschikking om de aandoeningen te bestrijden. Bovendien is de prognose van letsels in de hersenen altijd sterk gereserveerd. Een volledig herstel is mogelijk, maar duurt meestal heel lang. Bovendien kunnen bepaalde neurologische symptomen aanwezig blijven. De symptomen van de patiënt verbeterden echter en daarom is hij naar huis gegaan. 28 REFERENTIES Banks M. (1996). Aujesky’s disease in the horse. Equine Veterinary Education 8, 219-220. Björnsdóttir S., Agustsdóttir E., Blomström A.L., Öström I.L. Berndtsson L.T., Svansson V. Wensman J.J. (2013). Serological markers of Bornavirus infection found in horses in Iceland. Acta Veterinaria Scandinavica 55, 77-80. Blythe L.L. (1987). Neurologic Examination of the Horse. Veterinary Clinic of North America: Equine Practice 3, 255-281. Cantile C., Di Guardo G., Eleni C. en Arispici M. (2000). Clinical and neuropathological features of West Nile virus equine encephalomyelitis in Italy. Equine veterinary Journal 32, 31-35. deLahunta A. (2010). Neurological Examination. In: Neuroanatomy and Clinical Neurology, 3rd edition, Saunders, Missouri, p. 487-501. deLahunta A. (2010a). Vestibular System: Special Proprioception. In: Neuroanatomy and Clinical Neurology, 3rd edition, Saunders, Missouri, p. 319-347. Ding D. en Salvi R. (2005). Review of Cellular Changes in the Cochlea Due to Amineglycoside Antibiotics. The Volta Review 105, 407-438. Divers T.J., Ducharme N.G., deLahunta A., Irby N.l., Scrivani P.V. (2006). Temporohyoid Osteoarthropathy. Clinical Techniques in Equine Practice 5, 17-23. Divers T.J. (2006). Structural end functional diseases of the equine brain. Clinical Techniques in Equine Practice 5, 67-73. Feary D.J., Magdesian K.G., Aleman M.A. en Rhodes D.M. (2007) Traumatic brain injury in horses: 34 cases (1994–2004). Journal of the American Veterinary Medical Association 231, 259-266. Feige K., Fürst A., Kaser-Hotz B. en Ossent P. (2000). Traumatic injury to the central nervous system in horses: occurrence, diagnosis and outcome. Equine Veterinary Education 14, 220-224. Fonderie P., de Vries C., Verryken K., Ducatelle R., Moens T., van Loon G. en Bert W. (2013). Case Report: Maxillary Granulomatous Inflammation Caused by Halicephalobus gingivalis (Nematoda) in a Connemara Mare in Belgium. Journal of Equine Veterinary Science 33, 186-190. Furr M. (2008) Equine protozoal myeloencephalitis. In: Furr M. en Reed S.M. (Editors) Equine Neurology, Blackwell Publishing, Iowa, p.197-212. Furr M. en Reed S.M. (2008). Overview of Neuroanatomy. In: Furr M. en Reed S.M. (Editors) Equine Neurology, Blackwell Publishing, Iowa, p. 3-31. Ellis P.M., Daniels P.W., Banks D.J. (2000). Japanese encephalitis. Veterinary Clinic of North America: Equine Practice 16, 565-578. Goehring L.S. en Van Odruitenborgh-Oosterbaan M.M.S. (2001). The mystery of equine herpes myeloencephalopathy. Equine Veterinary Eduction 13, 36-42. Hahn C.N. (2006). Miscellaneous Disorders of the Equine Nervous System: Horner’s Syndrome and Polyneuritis Equi. Clinical Techniques in Equine Practice 5, 43-48. Hermosilla K., Coumbe K.M., Habershon-butscher J., Schöniger S. (2011). Fatal equine meningoencephalitis in the United Kingdom caused by the panagrolaimid nematode Halicephalobus gingivalis: Case report and review of the literature. Equine Veterinary Journal 43, 759-763 Johnson P.J., Constanticescu G.M. en Frappier B.L. (2001). The Vestibular System. Part I : Anatomy, physiology and clincal signs from altered vestibular function. Equine Veterinay Education 13, 105-109. Johnson P.J. en Kellam L.L. (2001). The Vestibular System. Part II Differential diagnosis. Equine Veterinay Education 13, 141-150. Johnson A.L. (2011). Update on infectious diseases affecting the equine nervous system. Veterinary Clinic of North America: Equine Practice 27, 573-587. 29 MacKay R.J., Granstrom D.E., Saville W.J. en Reed S. (2000). Equine protozoal myeloencephalitis. Veterinary Clinic of North America: Equine Practice 16, 405-425 Madigan J.E. en Higgins R.J. (1987). Equine protozoal myeloencephalitis. . Veterinary Clinic of North America: Equine Practice 3, 397-403. Mitchell E., Furr M.O, McKenzie H.C. (2006). Bacterial meningitis in five mature horses. Equine Veterinary Education 18, 249-255. Nunes J.T.S., da Silva A.S., de Souza Dorneles F., Tonin A.A., Lazzarotto C., Miletti L.C., Monteiro S.G. (2010). Occurrence of Trypanosoma evansi in Horses in the State of Minas Gerais, Brazil. Journal of Equine Veterinary Science 32, 205-207 Onmaz A.C., Beutel R.G., Schneeberg K., Pavaloiu A.N., Komarek A. en van den Hoven R. (2013). Review article: Vectors and vector-borne diseases of horses. Veterinary Research Communications 37, 65–81 Ostlund E.N., Andresen J.E. en Andresen M. (2000). West Nile Encephalitis. Veterinary Clinic of North America: Equine Practice 16, 427-441. Palus V., Bladon B., Brazil T., Cherubini G.B., Powell S.E., Greet T.R.C. en Marr C.M. (2012). Retrospectrive study of neurological signs and management of seven English horses with temporohyoid osteoarthropathy. Equine Veterinary Eduction 24, 415-422. Paradis M.R. (1998). Tumors of the central nervous system. Veterinary Clinic of North America: Equine Practice 14, 543-561. Pirie R.S. (2003). Bladder, Rectal, Anal, and Tail Paralysis; Perineal Hypalgesia;and Other Signs of Cauda Equina Syndrome. In: Robinson N.E. (Editor) Current therapy in equine medicine, 5 th edition, Saunders, Missouri, p. 755-760. Raphel C.F. (1982). Brain abscess in three horses. Journal of American Veterinary Medicine Association 180, 874-877. Reed S.M. (2003). Neurologic Exam. Journal of Equine Veterinary Science 23, 484-492. Reed S.M. (2007). Head trauma: A neurological emergency. Equine Veterinary Education 19, 365-367. Reed S.M. (2010). Disorders of the Neurologic System. In: Reed S.M., Bayly W.M. en Sellon D.C. (Editors) Equine internal Medicine, 3rd edition, Saunders, Missouri, p. 545-681. Rico-Hesse R. (2000) Venezuelan equine encephalomyelitis. Veterinary Clinic of North America: Equine Practice 16, 553-563. Richt J.A., Grabner A. en Herzog S. (2000). Borna diseas in horses. Veterinary Clinic of North America: Equine Practice 16, 579-595. Rütten M., Lehner A., Pospischil A. en Sydler T. (2006). Cerebral Listeriosis in an Adult Freiberger Gelding. Journal of Comparative Pathology 134, 249-253. Seathorn T. (2004). Endoscopic examination of guttural pouches. In: Slovis M.N. (Editor) Atlas of Equine Endoscopy, Motsby, Missouri, p 83-96. Teuscher E., Vrins A., Lemaire T.A. (1984). A vestibular syndrome associated with Cryptococcus neoformans in a horse. Zentralblatt für Veterinärmedizin Reihe A 31, 132-139. Watrous B.J. (1987). Headtilt in horses. Veterinary Clinic of North America: Equine Practice 3, 353-363. Wilford S., Weller R. en Dunkel B. (2013). Case Report: Successful treatment of a horse with presumed parasitic encephalitis. Equine veterinary Education 25, 601-604 Wright J.A., Fordyce P. en Edington (1987). Neuritis of the cauda equina in the horse. Journal of Comparative Pathology 97, 667–675. Zacks M.A., Paessler S. (2010). Review: Encephalitic alphaviruses. Veterinary Microbiology 140, 281-286. 30
© Copyright 2024 ExpyDoc
