Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken 1. RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 1 / 17 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING RiseCaD is een combinatieverpakking met 2 geneesmiddelen: Natriumrisedronaat 35 mg eenmaal per week in te nemen filmomhulde tabletten en Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat Elke filmomhulde tablet bevat 35 mg natriumrisedronaat, overeenkomend met 32,4 mg risedroninezuur. Elk sachet Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat bevat: - 1250 mg calciumcarbonaat – overeenkomend met 500 mg calcium - 22 µg colecalciferol – overeenkomend met 880 IE vitamine D3. De hulpstoffen zijn onder meer: Filmomhulde tablet: lactosemonohydraat (172,2 mg) Bruisgranulaat: 1,54 mg sacharose/sachet Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Natriumrisedronaat 35 mg, filmomhulde tablet Lichtoranje gekleurde, ronde filmomhulde dubbel bolle tabletten met de inscriptie ‘F27’ aan de ene zijde en glad aan de andere zijde. De dikte van de filmomhulde tablet is 3,7 mm. De diameter van de filmomhulde tabletten is 9,6 mm. Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat Bruisgranulaat met wit tot bijna wit, lichtoranje gekleurde bruisgranulen, verdeeld in sachets. Wit tot bijna wit bruisgranulaat, verdeeld in sachets. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties RiseCaD is geïndiceerd voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose om het risico van wervel- en heupfracturen te verlagen (zie rubriek 5.1). RiseCaD is uitsluitend bedoeld voor toepassing bij ouderen bij wie een gecombineerde deficiëntie van calcium en vitamine D3 is vastgesteld en voor wie de bijgevoegde hoeveelheid calcium en vitamine D3 toereikend wordt geacht om dit gecombineerde calcium- en vitamine D3-tekort te corrigeren. Behandeling van osteoporose bij mannen met een hoog risico op fracturen (zie rubriek 5.1). SPC 072014 1 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken 4.2 RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 2 / 17 Dosering en wijze van toediening Eén verpakking RiseCaD bevat een aantal weekverpakkingen (zie rubriek 6.5). Eén weekverpakking RiseCaD omvat 1 filmomhulde tablet Natriumrisedronate 35 mg en 6 sachets Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat. De aanbevolen dosering is: 1 filmomhulde tablet Natriumrisedronaat en 6 sachets Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE wekelijks, in te nemen op opeenvolgende dagen van de week. Patiënten moeten worden geïnstrueerd NOOIT twee filmomhulde tabletten Natriumrisedronaat 35 mg op dezelfde dag in te nemen en NOOIT een filmomhulde tablet Natriumrisedronaat 35 mg en een sachet Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE op dezelfde dag in te nemen. Indien de inname uit de voeding ontoereikend is, moet extra suppletie met calcium worden overwogen (zie rubriek 4.4). Start van de behandeling: de behandeling moet worden gestart met een filmomhulde tablet Natriumrisedronaat 35 mg op de eerste dag van de behandeling (= dag 1 van de behandeling, zoals door de patiënt zelf gekozen), op de volgende dag (= dag 2) gevolgd door een sachet Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat dagelijks gedurende 6 (opeenvolgende) dagen (dag 2-7). Voortzetting van de behandeling: de dag na de inname van het 6e sachet Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE (= dag 8, wordt de nieuwe dag 1) moet het 7-daagse schema steeds (= wekelijks) worden herhaald, te beginnen met een filmomhulde tablet Natriumrisedronaat 35 mg. Wijze van toediening: Natriumrisedronaat 35 mg filmomhulde tablet: De filmomhulde tablet Natriumrisedronaat 35 mg moet oraal elke week op dezelfde dag (dag 1) worden ingenomen. De optimale duur van een behandeling van osteoporose met bisfosfonaten is niet vastgesteld. De noodzaak van voortzetting van de behandeling moet periodiek worden heroverwogen, gebaseerd op de voordelen en mogelijke risico’s van natriumrisedronaat voor de individuele patiënt, met name na gebruik gedurende 5 jaar of langer. Voor een toereikende absorptie van natriumrisedronaat: De filmomhulde tablet Natriumrisedronaat 35 mg moet uitsluitend met kraanwater worden ingenomen ten minste 30 minuten voordat die dag de eerste keer iets wordt gegeten, gedronken of andere medicatie wordt ingenomen. Andere dranken (waaronder mineraalwater), voedsel en sommige geneesmiddelen verminderen waarschijnlijk de absorptie van risedronaat (zie rubriek 4.5). Voor een betere afgifte van de filmomhulde tablet Natriumrisedronaat 35 mg aan de maag en voor verlaging van de kans op lokale en oesofageale irritatie/ongewenste effecten (zie rubriek 4.4): SPC 072014 De tablet moet in zijn geheel worden doorgeslikt; er mag niet op worden gezogen of gekauwd. Voor een betere afgifte aan de maag moet de tablet Natriumrisedronaat 35 mg met een glas kraanwater (≥ 120 ml) worden ingenomen terwijl de patiënt rechtop staat of zit. Patiënten mogen de filmomhulde tablet niet in hun mond laten oplossen vanwege het potentieel van orofaryngeale ulceratie. 2 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 3 / 17 Patiënten mogen pas weer gaan liggen nadat ze die dag eerst iets hebben gegeten, ten minste 30 minuten na de inname van de filmomhulde tablet. Patiënten mogen gedurende ten minste 30 minuten na inname van de filmomhulde tablet Natriumrisedronaat niet gaan liggen. De filmomhulde tablet Natriumrisedronaat mag niet voor het slapengaan of ’s morgens vóór het opstaan worden ingenomen. Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat: Te beginnen op de dag nadat de filmomhulde tablet is ingenomen, moet dagelijks gedurende de 6 daaropvolgende dagen van de week één sachet Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat worden ingenomen. De inhoud van een sachet moet in een glas worden gestrooid, waaraan een ruime hoeveelheid water wordt toegevoegd; het mengsel moet worden geroerd en de oplossing onmiddellijk opgedronken zodra het bruisen is afgenomen. Instructies wanneer een dosis Natriumrisedronaat 35 mg of een dosis Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE is vergeten: - Indien een patiënt ontdekt dat de filmomhulde tablet Natriumrisedronaat 35 mg is vergeten, moet de overgeslagen filmomhulde tablet de volgende dag ’s morgens volgens de innameinstructies worden ingenomen. In dit specifieke geval moeten patiënten de daaropvolgende dag met de inname van het Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat beginnen (d.w.z. de dag na de dag waarop de vergeten filmomhulde tablet alsnog is ingenomen). Het 7-daagse schema moet echter worden hervat op de gekozen dag 1 van het oorspronkelijke schema met de inname van een filmomhulde tablet Natriumrisedronaat 35 mg. - Als een dosis Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat is vergeten, moet de patiënt worden geïnstrueerd door te gaan met de dagelijkse inname van één sachet bruisgranulaat op de dag dat hij/zij ontdekt dat er een dosis is vergeten. Ouderen: Dosisaanpassing is niet nodig aangezien de biologische beschikbaarheid, distributie en eliminatie bij ouderen (> 60 jaar) vergelijkbaar zijn met die bij jongere proefpersoenen. Dit is ook aangetoond in de postmenopauzale populatie van personen met een zeer hoge leeftijd (75 jaar en ouder). Nierfunctiestoornis: Bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Het gebruik van natriumrisedronaat is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) (zie rubriek 4.3 en 5.2). Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat van RiseCaD moet met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met nierinsufficiëntie en de effecten op de calcium- en fosfaathomeostase moet worden gemonitord (zie rubriek 4.3 en 4.4). Gebruik bij kinderen (jonger dan 18 jaar): Natriumrisedronaat wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij aandoeningen gerelateerd aan pediatrische osteoporose (zie ook rubriek 5.1). 4.3 Contra-indicaties SPC 072014 3 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 4 / 17 Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen Hypocalciëmie Zwangerschap en borstvoeding Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) Hypercalciëmie Hypercalciurie Langdurige immobilisatie gepaard gaande met hypercalciurie en/of hypercalciëmie Nefrolithiase Slokdarmafwijkingen of andere factoren die de slokdarmlediging vertragen, zoals strictuur of achalasie Niet ten minste 30 minuten rechtop kunnen zitten of staan Zie ook rubriek 4.4. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Natriumrisedronaat 35 mg, filmomhulde tabletten: Voorzichtigheid moet worden betracht: · als risedronaat wordt gegeven aan patiënten met actieve of recente slokdarmproblemen of aandoeningen van het bovenste gedeelte van het maag-darmkanaal (waaronder bekende barrettslokdarm). Voedsel, dranken (behalve kraanwater) en geneesmiddelen die polyvalente kationen bevatten (zoals calcium, magnesium, ijzer en aluminium), verstoren de absorptie van bisfosfonaten en mogen niet tegelijk met Natriumrisedronaat 35 mg worden ingenomen (zie rubriek 4.5). Om de beoogde werkzaamheid te bereiken, moeten de toedieningsaanbevelingen strikt worden nageleefd (zie rubriek 4.2). De werkzaamheid van bisfosfonaten bij de behandeling van osteoporose hangt samen met de aanwezigheid van een lage botmineraaldichtheid (BMD) en/of een prevalente fractuur. Een hoge leeftijd of klinische risicofactoren voor fracturen alleen zijn onvoldoende reden om behandeling van osteoporose met een bisfosfonaat in te stellen. Het ondersteunende bewijs voor de werkzaamheid van bisfosfonaten als risedronaat bij mensen op zeer hoge leeftijd (> 80 jaar) is beperkt (zie rubriek 5.1). Bisfosfonaten zijn in verband gebracht met oesofagitis, gastritis, slokdarmzweren en maag- en duodenumzweren. Daarom moet voorzichtigheid worden betracht: bij patiënten met een voorgeschiedenis van slokdarmaandoeningen die gepaard gaan met vertraging van de passage door de slokdarm of de lediging ervan, zoals strictuur of achalasie; bij patiënten die niet gedurende ten minste 30 minuten na inname van de tablet rechtop kunnen zitten of staan; als risedronaat wordt gegeven aan patiënten met actieve of bestaande slokdarmproblemen of aandoeningen van het bovenste gedeelte van het maag-darmkanaal. Voorschrijvende artsen moeten bij de patiënten benadrukken dat het belangrijk is de innameinstructies goed te volgen en alert te zijn op eventuele klachten en verschijnselen van een mogelijke oesofageale reactie. De patiënten moeten worden geïnstrueerd tijdig een arts te raadplegen als ze symptomen krijgen van slokdarmirritatie als dysfagie, pijn bij slikken, retrosternale pijn of nieuw/verergerend zuurbranden. SPC 072014 4 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 5 / 17 Voordat een behandeling met Natriumrisedronaat 35 mg wordt gestart, moet hypocalciëmie worden behandeld. Andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme (d.w.z. disfunctie van de bijschildklier, hypovitaminose D) moeten worden behandeld bij het starten van de behandeling met Natriumrisedronaat 35 mg. Osteonecrose van de kaak, doorgaans in relatie tot tandextractie en/of lokale infectie (waaronder osteomyelitis), is gemeld bij patiënten met kanker die onder meer werden behandeld met overwegend intraveneus toegediende bisfosfonaten. Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden. Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij patiënten met osteoporose die met orale bisfosfonaten werden behandeld. Voorafgaand aan behandeling met bisfosfonaten moet bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne) gebitscontrole met passende preventieve tandheelkundige behandeling worden overwogen. Tijdens behandeling moeten bij deze patiënten invasieve tandheelkundige ingrepen zo mogelijk worden vermeden. Bij patiënten bij wie tijdens behandeling met bisfosfonaten osteonecrose van de kaak ontstaat, kunnen tandheelkundige ingrepen de aandoening verergeren. Voor patiënten die tandheelkundige ingrepen moeten ondergaan, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop duiden dat stopzetting van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak verlaagt. De behandelend arts moet de behandeling van elke patiënt baseren op zijn/haar klinische oordeel met afweging van de voor- en nadelen voor de individuele patiënt. Atypische femurfracturen Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantaire en diafysaire femurfracturen gemeld, voornamelijk bij patiënten die langdurig voor osteoporose worden behandeld. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen zich overal langs het femur voordoen van net onder de kleine trochanter tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen doen zich voor na een minimaal of geen trauma en sommige patiënten krijgen last van pijn in het dijbeen of de lies, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek, weken of maanden voordat de patiënten zich presenteren met een volledige femurfractuur. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal; daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Slechte genezing van dergelijke fracturen is ook gemeld. In afwachting van het onderzoek bij de patiënt moet op basis van een individuele beoordeling van de voordelen en risico’s stopzetting van de behandeling met bisfosfonaten worden overwogen bij patiënten bij wie een atypische femurfractuur wordt vermoed. Tijdens de behandeling met bisfosfonaten moeten patiënten worden geadviseerd elke pijn in dijbeen, heup of lies te melden en patiënten die zich met dergelijke symptomen melden, moeten worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur. Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactoseintolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat: Hypervitaminose D: bij voorschrijven van RiseCaD mag niet worden vergeten dat elk sachet Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE al 880 IE vitamine D3 bevat en dat deze hoeveelheid moet SPC 072014 5 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 6 / 17 worden opgeteld bij de inname van andere vitamine D-bevattende geneesmiddelen. Toediening van extra doses vitamine D of calcium moet onder nauwlettend medisch toezicht plaatsvinden. In dergelijke gevallen is het absoluut noodzakelijk om wekelijks de serumcalciumspiegel en de calciumexcretie in de urine te controleren. Nierfunctiestoornis: Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie en het effect op de calcium- en fosfaatspiegels moet worden gemonitord. Er moet rekening worden gehouden met het risico van verkalking van weke delen. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie wordt vitamine D in de vorm van colecalciferol niet normaal gemetaboliseerd en moet een andere vorm van vitamine D worden gebruikt. Sarcoïdose: Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die lijden aan sarcoïdose vanwege het risico van een verhoogde omzetting van vitamine D in zijn actieve metaboliet. Bij deze patiënten moeten de serumcalciumspiegels en de calciumexcretie in de urine worden gemonitord. Langdurige behandeling: tijdens langdurige behandeling wordt aanbevolen de serumcalciumspiegels, de calciumexcretie in urine en de nierfunctie te monitoren. De nierfunctie moet worden gecontroleerd door meting van de GFR of de serumcreatininespiegel. Dit is met name belangrijk bij oudere patiënten die tegelijk worden behandeld met hartglycosiden of diuretica (zie rubriek 4.5) en bij patiënten met een verhoogd risico van niersteenvorming. Als de calciumexcretie in de urine hoger wordt dan 7,5 mmol/24 uur (300 mg/24 uur), moet de dosis worden verlaagd of de behandeling tijdelijk worden stopgezet. In geval van hypercalciëmie of tekenen van nierfunctiestoornis moet de behandeling met Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat worden stopgezet. Geïmmobiliseerde patiënten: RiseCaD moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij geïmmobiliseerde patiënten met osteoporose vanwege het verhoogde risico van hypercalciëmie door de toediening van Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat. De behandeling met Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE moet bij langdurige immobilisatie mogelijk worden stopgezet en mag pas worden hervat zodra de patiënt weer mobiel wordt. Hulpstoffen: Het bruisgranulaat Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE bevat sacharose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucraseisomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. De filmomhulde tabletten Natriumrisedronaat bevatten lactosemonohydraat. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Natriumrisedronaat 35 mg, filmomhulde tabletten: Er is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd, maar in klinische onderzoeken werden geen klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen gevonden. In de fase III-onderzoeken met dagelijkse toediening van natriumrisedronaat bij osteoporose werd door 33% en 45% van de patiënten gebruik van respectievelijk acetylsalicylzuur of een NSAID gemeld. In het fase III-onderzoek met wekelijkse toediening bij postmenopauzale vrouwen werd door 57% en 40% van de patiënten gebruik van respectievelijk acetylsalicylzuur of NSAID gemeld. Bij degenen die regelmatig acetylsalicylzuur of een NSAID gebruikten (3 of meer dagen per week), SPC 072014 6 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 7 / 17 was de incidentie van ongewenste voorvallen in relatie tot het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal bij met natriumrisedronaat behandelde patiënten gelijk aan die bij controlepatiënten. Indien het aangewezen wordt geacht, kan natriumrisedronaat gelijktijdig worden gebruikt met oestrogeensuppletie (alleen voor vrouwen). Gelijktijdige inname van geneesmiddelen die polyvalente kationen bevatten (bijv. calcium, magnesium, ijzer en aluminium), verstoort de absorptie van natriumrisedronaat (zie rubriek 4.4). Natriumrisedronaat wordt niet systemisch gemetaboliseerd, induceert geen cytochroom P450enzymen en vertoont een lage eiwitbinding. Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat: Thiazidediuretica verminderen de excretie van calcium in de urine. Vanwege een verhoogd risico van hypercalciëmie moeten tijdens gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica regelmatig de serumcalciumspiegels worden gecontroleerd. Systemische corticosteroïden verminderen de calciumabsorptie. Tijdens gelijktijdig gebruik kan het nodig zijn om de calciumdosis te verhogen. Tetracyclinen: calciumcarbonaat kan de absorptie van gelijktijdig toegediende tetracyclinepreparaten verstoren. Daarom dienen tetracyclinepreparaten ten minste twee uur vóór of vier tot zes uur ná orale inname van Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE te worden toegediend. Digitalispreparaten: hypercalciëmie kan tijdens behandeling met calcium in combinatie met vitamine D3 de toxiciteit van digitalis en andere hartglycosiden verhogen (risico van ritmestoornissen). Bij deze patiënten moeten het elektrocardiogram (ecg) en de serumcalciumspiegels worden gecontroleerd. Natriumfluoride: als gelijktijdig natriumfluoride wordt gebruikt, moet dit preparaat ten minste drie uur vóór de inname van Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE worden toegediend, aangezien de gastro-intestinale absorptie hierdoor kan worden verminderd. Oxaalzuur (aanwezig in spinazie en rabarber) en fytinezuur (aanwezig in volkorengranen) kan de calciumabsorptie remmen door de vorming van onoplosbare verbindingen met calciumionen. De patiënt mag binnen twee uur voordat voedingsmiddelen met een hoog gehalte aan oxaalzuur en fytinezuur worden gegeten, geen calciumproducten innemen. Gelijktijdige behandeling met ionenuitwisselende harsen als cholestyramine of met laxeermiddelen als paraffineolie kan de gastro-intestinale absorptie van vitamine D3 verminderen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap en borstvoeding Dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Natriumrisedronaat: Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van natriumrisedronaat bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële SPC 072014 7 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 8 / 17 risico voor de mens is niet bekend. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst uit dat een kleine hoeveelheid natriumrisedronaat overgaat in de moedermelk. Natriumrisedronaat mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of door vrouwen die borstvoeding geven. Calciumcarbonaat/vitamine D3: Tijdens de zwangerschap mag dagelijks niet meer dan 1500 mg calcium en 600 IE colecalciferol (15 µg vitamine D3) worden ingenomen. Er zijn geen aanwijzingen dat vitamine D in therapeutische doses bij de mens teratogeen is. Uit experimenteel onderzoek bij dieren blijkt reproductietoxiciteit bij hoge doses vitamine D. Bij zwangere vrouwen moeten overdoses calcium en vitamine D worden vermeden aangezien permanente hypercalciëmie in verband is gebracht met nadelige effecten op de ontwikkeling van de foetus. Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Calcium en vitamine D3 gaan over in de moedermelk. Vruchtbaarheid Bisfosfonaten worden opgenomen in de botmatrix, waaruit ze geleidelijk vrijkomen gedurende een periode van meerdere jaren. De hoeveelheid bisfosfonaat die in volwassen botweefsel wordt ingebouwd, en dus de hoeveelheid die beschikbaar is om weer aan de systemische circulatie te worden afgegeven, hangt direct samen met de dosis en duur van het bisfosfonaatgebruik (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het foetale risico bij de mens. Er is echter een theoretisch risico van foetale schade, voornamelijk met betrekking tot het skelet, als een vrouw zwanger wordt nadat ze een behandelkuur met bisfosfonaten heeft afgerond. Het effect van variabelen als de tijd tussen stopzetting van de behandeling met bisfosfonaten en de conceptie, het specifieke bisfosfonaat dat is gebruikt en de wijze van toediening (intraveneus versus oraal) op het risico is niet onderzocht. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er zijn echter bepaalde bijwerkingen met RiseCaD gemeld die bij sommige patiënten de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken kunnen beïnvloeden. De individuele reacties op RiseCaD kunnen variëren (zie rubriek 4.8). 4.8 Bijwerkingen Natriumrisedronaat 35mg, filmomhulde tableten: Natriumrisedronaat is in klinische fase III-onderzoeken met meer dan 15.000 patiënten beoordeeld. De meeste bijwerkingen die in klinische onderzoeken werden waargenomen, waren licht tot matig van ernst en vereisten doorgaans geen stopzetting van de behandeling. Hieronder staan de bijwerkingen die zijn gemeld in klinische fase III-onderzoeken bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose die maximaal 36 maanden werden behandeld met natriumrisedronaat 5 mg/dag (n=5020) of placebo (n=5048), en die mogelijk of vermoedelijk als gerelateerd aan natriumrisedronaat worden beschouwd. Ze zijn gerangschikt aan de hand van de volgende afspraak (voorvallen versus placebo staan tussen haakjes vermeld): zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: hoofdpijn (1,8% vs. 1,4%) Oogaandoeningen: SPC 072014 8 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 9 / 17 Soms: iritis* Maag-darmstelselaandoeningen: Vaak: obstipatie (5,0% vs. 4,8%), dyspepsie (4,5% vs. 4,1%), misselijkheid (4,3% vs. 4,0%), buikpijn (3,5% vs. 3,3%), diarree (3,0% vs. 2,7%) Soms: gastritis (0,9% vs. 0,7%), oesofagitis (0,9% vs. 0,9%), dysfagie (0,4% vs. 0,2%), duodenitis (0,2% vs. 0,1%), slokdarmzweer (0,2% vs. 0,2%) Zelden: glossitis (< 0,1% vs. 0,1%), oesofagusstrictuur (< 0,1% vs. 0,0%) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: musculoskeletale pijn (2,1% vs. 1,9%) Onderzoeken: Zelden: afwijkende leverfunctietests* * Geen relevante voorvallen uit fase III-onderzoeken naar osteoporose; frequentie gebaseerd op ongewenste voorvallen, laboratoriumbevindingen en bevindingen na hervatting van de medicatie (‘rechallenge’) in eerdere klinische studies. In een één jaar durend, dubbelblind, multicentrisch onderzoek waarin natriumrisedronaat 5 mg met dagelijkse inname (n= 480) werd vergeleken met natriumrisedronaat 35 mg met wekelijkse inname (n=485) bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose, waren de algehele veiligheids- en verdraagbaarheidsprofielen vergelijkbaar. De volgende bijkomende ongewenste effecten die door de onderzoekers als mogelijk of vermoedelijk gerelateerd aan het geneesmiddel worden beschouwd, zijn gemeld (incidentie in de groep met risedronaat 35 mg hoger dan in de groep met natriumrisedronaat 5 mg): maag-darmstoornis (1,6% vs. 1,0%) en pijn (1,2% vs. 0,8%). In een 2 jaar durend onderzoek bij mannen met osteoporose waren de algehele veiligheid en verdraagbaarheid tussen de behandel- en placebogroep vergelijkbaar. Ongewenste effecten kwamen overeen met de eerder bij vrouwen waargenomen voorvallen. Laboratoriumbevindingen: bij sommige patiënten zijn aan het begin van de behandeling voorbijgaande, asymptomatische en lichte dalingen van de serumspiegels van calcium en fosfaat waargenomen. Tijdens postmarketinggebruik zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld: Oogaandoeningen: Niet bekend: iritis, uveïtis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zelden: atypische subtrochantaire en diafysaire femurfracturen (bijwerking van de bisfosfonaatklasse) Niet bekend: osteonecrose van de kaak Huid- en onderhuidaandoeningen: Niet bekend: overgevoeligheid en huidreacties, zoals angio-oedeem, generaliseerde huiduitslag, urticaria en bulleuze huidreacties, sommige ernstig waaronder geïsoleerde meldingen van stevensjohnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse en leukocytoclastische vasculitis Niet bekend: haaruitval Immuunsysteemaandoeningen: SPC 072014 9 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Niet bekend: RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 10 / 17 anafylactische reactie Lever- en galaandoeningen: Niet bekend: ernstige leveraandoeningen. In de meeste gemelde gevallen werden de patiënten ook behandeld met andere middelen waarvan bekend is dat ze leveraandoeningen veroorzaken. Tijdens postmarketingervaring zijn de volgende reacties gemeld (frequentie zelden): atypische subtrochantaire en diafysaire femurfracturen (bijwerking van de bisfosfonaatklasse) Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat: De bijwerkingen worden hieronder per systeem-/orgaanklasse en frequentie volgens de geldende afspraak vermeld: [zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000,<1/100); zelden (≥1/10.000,<1/1.000), zeer zelden (<1/10.000)] Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: hypercalciëmie en hypercalciurie Maagdarmstelselaandoeningen: Zelden: obstipatie, flatulentie, misselijkheid, maagpijn en diarree Huid- en onderhuidaandoeningen: Zelden: pruritus, huiduitslag en urticaria Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (website: www.lareb.nl). 4.9 Overdosering Natriumrisedronaat 35 mg, filmomhulde tabletten: Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met natriumrisedronaat. Na aanzienlijke overdosering kunnen dalingen van het serumcalcium worden verwacht. Bij enkele van deze patiënten kunnen ook klachten en verschijnselen van hypocalciëmie optreden. Om risedronaat te binden en de absorptie van natriumrisedronaat te verminderen moeten melk of antacida die magnesium, calcium of aluminium bevatten worden gegeven. In gevallen van aanzienlijke overdosering kan maagspoeling worden overwogen om het niet-geabsorbeerde natriumrisedronaat te verwijderen. Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat: Overdosering resulteert in hypervitaminose, hypercalciurie en hypercalciëmie. Symptomen van hypercalciëmie omvatten onder meer anorexie, dorst, misselijkheid, braken, obstipatie, buikpijn, spierzwakte, vermoeidheid, mentale stoornissen, polydipsie, polyurie, botpijn, nefrocalcinose, nierstenen en in ernstige gevallen hartritmestoornissen. Extreme hypercalciëmie kan leiden tot coma en overlijden. Aanhoudend hoge calciumspiegels kunnen leiden tot irreversibele nierschade en verkalking van weke delen. SPC 072014 10 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 11 / 17 Behandeling van hypercalciëmie: de behandeling met calcium en vitamine D3 moet worden stopgezet. Ook de behandeling met thiazidediuretica, lithium, vitamine A en hartglycosiden moet worden stopgezet. Bij patiënten met een verminderd bewustzijn moet de maag worden leeggepompt. Rehydratie en, afhankelijk van de ernst, geïsoleerde of gecombineerde behandeling met lisdiuretica, bisfosfonaten, calcitonine en corticosteroïden. Serumelektrolyten, nierfunctie en diurese moeten worden gemonitord. In ernstige gevallen moeten het ecg en de centraal veneuze druk worden gecontroleerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: natriumrisedronaat, calcium en colecalciferol, sequentieel: ATC-code M05BB04 RiseCaD bevat 3 werkzame stoffen: natriumrisedronaat, calciumcarbonaat en colecalciferol (vitamine D3). Natriumrisedronaat is een pyridinylbisfosfonaat dat bindt aan hydroxyapatiet in het bot en de door osteoclasten gemedieerde botresorptie remt. De botturnover wordt verlaagd, terwijl de activiteit van de osteoblasten en de botmineralisatie behouden blijven. In preklinische onderzoeken heeft natriumrisedronaat een krachtige antiresorptieve en anti-osteoclastenwerking laten zien en een dosisafhankelijke toename van de botmassa en biomechanische skeletsterkte. De werking van natriumrisedronaat werd in farmacodynamische en klinische onderzoeken bevestigd door meting van de biochemische markers voor de botturnover (BTM). In onderzoeken bij postmenopauzale vrouwen werden binnen 1 maand dalingen in de biochemische markers voor de botturnover waargenomen die binnen 3-6 maanden een maximum bereikten. Bij 12 maanden kwamen de dalingen in de biochemische markers voor de botturnover overeen voor natriumrisedronaat 35 mg en natriumrisedronaat 5 mg dagelijks. In een onderzoek bij mannen met osteoporose werden bij het vroegste tijdpunt van 3 maanden dalingen in de biochemische markers voor de botturnover gemeten die ook bij 24 maanden nog steeds werden waargenomen. Behandeling van postmenopauzale osteoporose: Een aantal risicofactoren wordt in verband gebracht met postmenopauzale osteoporose, waaronder een lage botmassa, lage botmineraaldichtheid, vroege menopauze, een voorgeschiedenis van roken en een familiaire voorgeschiedenis van osteoporose. Het klinische gevolg van osteoporose is fracturen. Het risico van fracturen neemt toe met het aantal risicofactoren. Op basis van de effecten op de gemiddelde verandering in de BMD van de lumbale wervelkolom bleek dat natriumrisedronaat 35 mg (n=485) equivalent was aan natriumrisedronaat 5 mg met dagelijkse inname (n=480) in een één jaar durend, dubbelblind, multicentrisch onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose. In het klinische programma voor natriumrisedronaat eenmaal daags toegediend werd het effect onderzocht van natriumrisedronaat op het risico van heup- en wervelfracturen; in het programma waren vroege en late postmenopauzale vrouwen met en zonder fractuur opgenomen. Er werden dagdoses van 2,5 mg en 5 mg onderzocht en alle groepen, inclusief de controlegroepen, kregen calcium en vitamine D (als de baselinespiegels laag waren). Het absolute en relatieve risico van nieuwe wervel- en heupfracturen werd geschat met gebruikmaking van tijd-tot-eerste-voorvalanalyse. SPC 072014 11 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 12 / 17 In twee placebogecontroleerde onderzoeken (n=3661) werden postmenopauzale vrouwen jonger dan 85 jaar met wervelfracturen bij baseline opgenomen. Dagelijkse toediening van natriumrisedronaat 5 mg gedurende 3 jaar verminderde het risico van nieuwe fracturen ten opzichte van de controlegroep. Bij vrouwen met minstens 2 of minstens 1 wervelfractuur was de relatieve risicovermindering respectievelijk 49% en 41% (incidentie van nieuwe wervelfracturen met natriumrisedronaat respectievelijk 18,1% en 11,3%, met placebo 29,0% en 16,3%). Het behandeleffect werd al aan het einde van het eerste jaar van behandeling waargenomen. Ook bij vrouwen met multipele fracturen bij baseline werden voordelen aangetoond. Dagelijkse toediening van natriumrisedronaat 5 mg verminderde ook het jaarlijkse lengteverlies in vergelijking met de controlegroep. In nog twee placebogecontroleerde onderzoeken werden postmenopauzale vrouwen opgenomen ouder dan 70 met of zonder wervelfracturen bij baseline. In het onderzoek werden vrouwen opgenomen van 70-79 jaar met een femurhals-BMD T-score < -3 SD (fabrikantnorm, d.w.z. -2,5 SD wanneer NHANES III wordt gebruikt) en ten minste één andere risicofactor. Vrouwen > 80 jaar konden worden geïncludeerd op basis van ten minste één niet aan het skelet gerelateerde risicofactor voor heupfractuur dan wel een lage femurhals-BMD. Statistische significantie voor de werkzaamheid van natriumrisedronaat versus placebo werd alleen bereikt na samenvoegen van beide behandelingsgroepen (2,5 en 5 mg). De volgende resultaten zijn uitsluitend gebaseerd op een a-posteriori-analyse van de subgroepen gedefinieerd volgens de klinische praktijk en de huidige definities van osteoporose: - in de subgroep patiënten met een femurhals-BMD T-score < -2,5 SD (NHANES III) en ten minste één wervelfractuur bij baseline, verlaagde natriumrisedronaat – toegediend gedurende 3 jaar – het risico van heupfracturen met 46% in vergelijking met de controlegroep (incidentie van heupfracturen in de gecombineerde groep met natriumrisedronaat 2,5 en 5 mg 3,8%; placebo 7,4 %); - de gegevens suggereren dat bij personen van zeer hoge leeftijd (> 80 jaar) mogelijk een beperktere bescherming dan deze wordt waargenomen. Dit zou te wijten kunnen zijn aan de toenemende betekenis van niet aan het skelet gerelateerde factoren op hogere leeftijd. In deze onderzoeken wezen gegevens – geanalyseerd als secundair eindpunt – op een verlaging van het risico van nieuwe wervelfracturen bij patiënten met een lage femurhals-BMD zonder wervelfracturen en bij patiënten met een lage femurhals-BMD met of zonder wervelfractuur. Natriumrisedronaat 5 mg dagelijks toegediend gedurende 3 jaar verhoogde ten opzichte van de controlegroep de BMD van de lumbale wervelkolom, femurhals, trochanter en pols, en handhaafde de botdichtheid ter hoogte van de midschacht radius. In een één jaar durende follow-up zonder behandeling na drie jaar behandeling met dagelijkse toediening met natriumrisedronaat 5 mg was sprake van een snelle omkeerbaarheid van het onderdrukkende effect van natriumrisedronaat op de botturnoversnelheid. Botbiopten van postmenopauzale vrouwen die gedurende 2 tot 3 jaar dagelijks met natriumrisedronaat 5 mg waren behandeld, vertoonden een verwachte gematigde afname van de botturnover. Het bot dat tijdens behandeling met natriumrisedronaat werd gevormd, vertoonde een normale lamellaire structuur en botmineralisatie. Deze gegevens lijken samen met de verminderde incidentie van aan osteoporose gerelateerde wervelfracturen bij vrouwen met osteoporose, niet op een schadelijk effect op de botkwaliteit te wijzen. Endoscopische bevindingen leverden, bij een aantal patiënten met matige tot ernstige maagdarmklachten bij zowel patiënten met natriumrisedronaat als controlepatiënten, voor geen van SPC 072014 12 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 13 / 17 beide groepen aanwijzingen op voor behandelinggerelateerde maag-, dunnedarm- of slokdarmzweren, hoewel duodenitis soms in de groep met natriumrisedronaat werd waargenomen. Behandeling van osteoporose bij mannen Voor Natriumrisedronaat 35 mg eenmaal per week is werkzaamheid aangetoond bij mannen met osteoporose (leeftijdsgroep 36 tot 84 jaar) in een 2 jaar durend, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 284 patiënten (natriumrisedronaat 35 mg, n=191). Alle patiënten kregen aanvullend calcium en vitamine D. Al 6 maanden na instelling van de behandeling met natriumrisedronaat werden toenamen in de BMD waargenomen. Natriumrisedronaat 35 mg eenmaal per week leidde na 2 jaar behandeling tot een gemiddelde toename in de BMD van de lumbale wervelkolom, femurhals, trochanter en totale heup in vergelijking met placebo. In dit onderzoek werd geen werkzaamheid tegen het ontstaan van fracturen aangetoond. Het effect van natriumrisedronaat op het bot (toename BMD en afname BTM) is vergelijkbaar bij mannen en vrouwen. Pediatrische patiënten: de veiligheid en werkzaamheid van natriumrisedronaat zijn beoordeeld in een 3 jaar durend onderzoek (een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, multicentrisch onderzoek met parallelle groepen van 1 jaar gevolgd door een open-label behandeling van 2-jaar) bij pediatrische patiënten van 4 tot 16 jaar met lichte tot mate osteogenesis imperfecta. In dit onderzoek kregen patiënten met een gewicht van 10-30 kg dagelijks 2,5 mg natriumrisedronaat en patiënten zwaarder dan 30 kg dagelijks 5 mg risedronaat. Na voltooiing van de 1 jaar durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase werd een statistisch significante toename in de BMD van de lumbale wervelkolom in de groep met natriumrisedronaat versus de placebogroep aangetoond. In de groep met risedronaat werden echter meer patiënten met ten minste 1 nieuwe morfometrische (vastgesteld op röntgenfoto) wervelfractuur gevonden dan in de placebogroep. Tijdens de 1 jaar durende dubbelblinde periode was het percentage patiënten dat klinische fracturen meldde, in de groep met natriumrisedronaat 30,9% en in de placebogroep 49,0%. In de open-label periode waarin alle patiënten risedronaat kregen (maand 12 tot maand 36), werd door 65,3% van de patiënten die in eerste instantie bij de placebogroep waren ingedeeld, klinische fracturen gemeld en door 52,9% van de patiënten die in eerst instantie naar de groep met risedronaat waren gerandomiseerd. Alles samengenomen ondersteunen de resultaten het gebruik van natriumrisedronaat bij pediatrische patiënten met lichte tot matige osteogenesis imperfecta niet. Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat: Orale inname van calciumsupplementen corrigeert een calciumdeficiëntie in de voeding en ondersteunt de remineralisatie van het skelet indien er sprake is van een calciumtekort in de voeding. Orale inname van vitamine D3 corrigeert een vitamine D-tekort wanneer zowel de inname van vitamine D als de blootstelling aan zonlicht ontoereikend is. Vitamine D verhoogt de intestinale absorptie van calcium. Gecombineerde toediening van calcium en vitamine D3 corrigeert secundaire seniele hyperparathyreoïdie door de stijging van parathormoon (PTH) tegen te gaan die wordt veroorzaakt door een calcium- en vitamine D3- deficiëntie die leidt tot een verhoogde botresorptie. De optimale hoeveelheid vitamine D bij ouderen is 500-1000 IE per dag. SPC 072014 13 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken 5.2 RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 14 / 17 Farmacokinetische eigenschappen Natriumrisedronaat: Absorptie: de absorptie na een orale dosis is relatief snel (t max ~1 uur) en is onafhankelijk van de dosis binnen het onderzochte dosisbereik (onderzoek met enkelvoudige dosis, 2,5 tot 30 mg; onderzoeken met meerdere doses, 2,5 tot 5 mg dagelijks en maximaal 50 mg wekelijks). De gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van de tablet is 0,63% en neemt af wanneer natriumrisedronaat met voedsel wordt toegediend. De biologische beschikbaarheid was bij mannen en vrouwen gelijk. Distributie: het gemiddelde verdelingsvolume bij ‘steady state’ bij de mens is 6,3 liter/kg. De plasma-eiwitbinding bedraagt ongeveer 24%. Biotransformatie: er zijn geen aanwijzingen voor systemische omzetting van natriumrisedronaat. Eliminatie: ongeveer de helft van de geabsorbeerde dosis wordt binnen 24 uur in de urine uitgescheiden en 85% van een intraveneuze dosis wordt na 28 dagen in de urine teruggevonden. De gemiddelde renale klaring is 105 ml/min en de gemiddelde totale klaring 122 ml/min, waarbij het verschil waarschijnlijk is toe te schrijven aan de klaring door adsorptie aan het botweefsel. De renale klaring is niet concentratieafhankelijk en er is een lineair verband tussen renale klaring en creatinineklaring. Niet-geabsorbeerd natriumrisedronaat wordt onveranderd in de feces uitgescheiden. Na orale toediening vertoont het concentratie-tijdprofiel drie eliminatiefasen met een terminale halfwaardetijd van 480 uur. Speciale populaties Ouderen: aanpassing van de dosering is niet nodig. Personen die acetylsalicylzuur/NSAID’s gebruiken: bij degenen die regelmatig acetylsalicylzuur of een NSAID gebruikten (3 of meer dagen per week), was de incidentie van ongewenste voorvallen in relatie tot het bovenste gedeelte van het maag-darmkanaal bij met natriumrisedronaat behandelde patiënten gelijk aan die bij controlepatiënten. Colecalciferol (vitamine D3) Absorptie: Vitamine D wordt gemakkelijk in de dunne darm geabsorbeerd. Distributie: Na absorptie komt vitamine D3 als onderdeel van chylomicronen in het bloed terecht. Vitamine D3 wordt via eiwitbinding in het bloed getransporteerd, voornamelijk naar de lever waar het wordt omgezet in 25-hydroxyvitamine D3 (primaire hydroxylering), de belangrijkste opslagvorm, en vervolgens naar de nieren. Kleine hoeveelheden niet-gehydroxyleerde vitamine D3 worden gedistribueerd naar voorraadcompartimenten als vet- en spierweefsel en op deze plaatsen opgeslagen als vitamine D3 voor latere afgifte aan de circulatie. Circulerende vitamine D3 wordt aan vitamine-D-bindend eiwit gebonden. Biotransformatie: Vitamine D3 wordt in de lever via hydroxylering snel omgezet in 25-hydroxyvitamine D3 en vervolgens in de nieren in 1,25-dihydroxyvitamine D3 (secundaire hydroxylering), de biologisch actieve vorm die verantwoordelijk is voor verhoging van de calciumabsorptie. Voorafgaand aan eliminatie vindt verdere hydroxylering plaats. Voorafgaand aan eliminatie ondergaat een kleine hoeveelheid vitamine D3 glucuronidatie. SPC 072014 14 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 15 / 17 Eliminatie: Vitamine D3 wordt in de feces en urine uitgescheiden. De plasmahalfwaardetijd bedraagt enkele dagen. Calcium Absorptie: Tijdens het oplossen van het bruisgranulaat in RiseCaD wordt het calciumzout (calciumcarbonaat) omgezet in calciummono- en dicitraat. Deze zouten worden via het maag-darmstelsel goed geabsorbeerd: ongeveer 30–40% van de ingenomen dosis. Calcium wordt voornamelijk geabsorbeerd in de proximale delen van de dunne darm en vitamine D speelt bij de opname een belangrijke rol. Over de gehele lengte van de dunne darm worden via passieve diffusie kleinere hoeveelheden calcium geabsorbeerd. Distributie en biotransformatie: Van het calcium in het lichaam is 99% geconcentreerd in de harde structuur van botten en gebit. De resterende 1% bevindt zich in de intra- en extracellulaire vloeistof. Ongeveer 50% van het totale calciumgehalte van het bloed is aanwezig in de fysiologisch actieve geïoniseerde vorm, waarbij circa 10% complexen vormt met citraat, fosfaat of andere anionen. De resterende 40% is gebonden aan eiwitten, voornamelijk aan albumine. Eliminatie: Calcium wordt uitgescheiden via de urine en feces alsmede via zweetsecretie, maar in mindere mate. De renale uitscheiding is afhankelijk van de glomerulaire filtratie en de tubulaire resorptie van calcium. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er zijn geen niet-klinische onderzoeken met de combinatieverpakking RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat uitgevoerd. In toxicologische onderzoeken bij ratten en honden werden in de lever dosisafhankelijke toxische effecten van natriumrisedronaat waargenomen, voornamelijk als verhoogde enzymen met histologische veranderingen bij de rat. De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend. Testiculaire toxiciteit deed zich voor bij ratten en honden bij blootstellingen die als veel hoger worden beschouwd dan de therapeutische blootstelling bij de mens. Dosisgerelateerde voorvallen van irritatie van de bovenste luchtwegen werden bij knaagdieren vaak opgemerkt. Met andere bisfosfonaten zijn soortgelijke effecten waargenomen. In onderzoeken op langere termijn bij knaagdieren werden ook effecten op de onderste luchtwegen waargenomen, hoewel de klinische betekenis van deze bevindingen onduidelijk is. Bij onderzoeken naar reproductietoxiciteit bij blootstellingen die nagenoeg overeenkwamen met klinische blootstelling, werden ossificatieveranderingen waargenomen in het sternum en/of de schedel van foetussen van behandelde ratten evenals hypocalciëmie en mortaliteit bij drachtige vrouwtjes die mochten werpen. Er waren geen aanwijzingen voor teratogenese bij 3,2 mg/kg/dag bij ratten en bij 10 mg/kg/dag bij konijnen, hoewel er slechts voor een klein aantal konijnen gegevens beschikbaar zijn. Maternale toxiciteit maakte testen van hogere dosis onmogelijk. Onderzoeken naar genotoxiciteit en carcinogenese wezen niet op specifieke risico’s voor de mens. Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat: Bij experimenteel onderzoek bij dieren is bij doses die veel hoger waren dan het therapeutische bereik voor de mens, voor vitamine D3 teratogeniciteit waargenomen. Voor calciumcarbonaat bestaat geen andere relevante informatie dan wat reeds is vermeld in andere delen van de SPC 072014 15 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 16 / 17 Samenvatting van de productkenmerken. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumrisedronaat 35 mg, filmomhulde tabletten: Tabletkern: Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Crospovidon Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat Filmomhulling: Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogol 400 Hydroxypropylcellulose IJzeroxide geel (E172) Macrogol 8000 IJzeroxide rood (E172) Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat: watervrij citroenzuur (E330), mannitol (E421), sinaasappelsmaakstof, natriumsacharinaat (E954), gemodificeerd zetmeel (modificatie niet bekend), natriumascorbaat, triglyceriden (middellangeketen), watervrij siliciumdioxide , DL-alfa-tocoferol, sucrose. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Combinatieverpakking bestaande uit een kartonnen buitenverpakking met weekeenheden verpakt in kartonnen dozen (weekverpakkingen). Elke weekeenheid (weekverpakking) bevat: doorzichtige PVC/PE PVdC/aluminium blisterverpakking met 1 tablet en 6 sachets (papier/polyethyleen/aluminium/polyethyleen), elk met 3,6 g Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat. Verpakkingsgrootten: SPC 072014 16 Will-Pharma Module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken RiseCaD 35 mg filmomhulde tabletten en 500 mg/880 IE bruisgranulaat DCP-nr. NL/H/2906/001/DC 07/2014 Pagina 17 / 17 1 weekeenheid: 1 filmomhulde tablet Natriumrisedronaat 35 mg + 6 sachets Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat 4 weekeenheden: 4 x (1 filmomhulde tablet Natriumrisedronaat 35 mg + 6 sachets Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat). 8 weekeenheden: 8 x (1 filmomhulde tablet Natriumrisedronaat 35 mg + 6 sachets Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat). 3 x 4 weekeenheden: 12 x (1 filmomhulde tablet Natriumrisedronaat 35 mg + 6 sachets Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat). 2 x 6 weekeenheden: 12 x (1 filmomhulde tablet Natriumrisedronaat 35 mg + 6 sachets Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat). 4 x 4 weekeenheden: 16 x (1 filmomhulde tablet Natriumrisedronaat 35 mg + 6 sachets Calcium/colecalciferol 500 mg/880 IE, bruisgranulaat). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN WILL PHARMA BV Wilgenlaan 5 1161 JK Zwanenburg 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG 113339 9. DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 september 2014 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST SPC 072014 17
© Copyright 2024 ExpyDoc
