PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen The following full text is a publisher's version. For additional information about this publication click this link. http://hdl.handle.net/2066/25940 Please be advised that this information was generated on 2015-01-24 and may be subject to change. Vitamines t. m / Patiënten met vaatverkalking en milde hyperhomocysteïnemie Gunstig effect van behandeling met vitamine B6 en foliumzuur Welke erfelijke defecten zijn de oorzaak van ‘milde hyperhom ocysteïnem ie’, een risicofactor voor hart- en vaatziekten, en hoe vaak kom en deze voor? K an v ita mine B - vitamine B 6 eventueel in com binatie m et folium zuur - als hom ocysteïneverlagende therapie de toenam e van vaatverkalking doen afnemen en heeft zo’n vitamine B -therapie een klinisch gunstig effect? In een studie n a a r oorzaken en behandeling van milde hyperhom ocysteïnem ie kom en deze vragen aa n de orde. D.G. Franken * komen in de alge mene gezondheidszorg veel voor. Ze veroorzaken een vrij hoge overlijdingskans van de patiënten en hoge medische kosten voor de gemeenschap. De afgelopen twee decennia is duidelijk geworden dat milde verhoging van het homocysteïnegehalte in het bloed, of ‘milde hyperhomocysteïnemie5, één van de risicofactoren is voor vaat verkalking (arteriosclerose) en trombosé (bloedstolsels). De familiaire frequentie van milde hyper homocysteïnemie werd bestudeerd bij fa milies van wie één familielid met vaatverkalking en milde hyperhomocysteïnemie bekend was. Bij 96 familieleden van 21 van deze patiënten werd de homocysteïneconcentratie bepaald, zowel nuchter als nam ethioninebelasting (een test die de methionine-homocysteïnestofwisseling belast). Bij 71 % van de 21 onderzochte families kon bij minstens één ander familielid een verhoogd homocysteïnegehalte ín het bloed vastge steld worden. Bij 21% van deze familiele den werd in nuchtere toestand milde hy perhomocysteïnemie geconstateerd en bij 32% namethioninebelasting. Milde hyper homocysteïnemie is dus bij de meeste pa tiënten met vaatverkalking erfelijk bepaald. Methyleentetrahydrofolaatreductase is een enzym in het homocysteïnemetabolisme (figuur 1 ). Een verlaagde activiteit van dit enzym kan tot verhoogde hompcysteïne- V AATAANDOENINGEN * Redactioneel bewerkte samenvatting van het proefschrift ‘Hyperhomocysteinemia: inherited causes and ejfects o ftrea tm en f van D .G . Franssen-Franken , Katholieke Universifeit Nijmegen, 19 december 1996. concentratie in bloed leiden. Bij 28% van hyperhomocysteïnemische patiënten met arteriosclerose (n=39) bleek de milde hyperhomocysteïnemie te berusten op een ver laagde activiteit van de thermolabiele va riant van dit enzym. Verlagende therapieën Volgens de beschikbare gegevens kan een verhoogd nuchter homocysteïnegehalte met 40 tot 50% verlaagd worden door toedie ning van respectievelijk 0,65 mg of 5 mg foliumzuur in tabletvorm. Een hogere do sering van foliumzuur tot 10 mg dagelijks heeft geen verder homocysteïneverlagend effect. Het verhoogde homocysteïnegehalte na methioninebelasting kan bij gebruik van 100 mg tot 250 mg vitamine Bfi 40% dalen. Combinatietherapie van 100 mg vitamine Bfï en 5 mg foliumzuur geeft zelfs een hal vering van het homocysteïnegehalte na me thioninebelasting. I II I II I I 1 I I I I tetrahydrofolate 5 ,10-methylenetetrahydrofolate ^ methylcobafamine 5-methyl tetrahydrofolate T > pyridoxal | 2 CO DnC phosphate 1 In de periode van januari 1980 tot decem ber 1990 zijn 421 patiënten, jonger dan 55 jaar, met een klinisch vastgelegd hersenin farct of ‘etalageziekte’ (vaatverkalking in de slagaders naar of in de benen) in het Aca demisch Ziekenhuis Nijmegen door mid del van de methioninebelastingslest onder zocht op milde hyperhomocysteïnemie. Bij 33% van de patiënten met etalageziekte en bij 20% van de patiënten met herseninfarct werd milde hyperhomocysteïnemie gevon den. Deze patiënten met een verhoogd ho mocysteïnegehalte zijn vervolgens behan deld met vitamine B6, in een dosering van 250 mg per dag gedurende 6 weken. Het verhoogde homocysteïnegehalte na me thioninebelasting kon hiermee bij 56% van de behandelde patiënten genormaliseerd worden (figuur 2). In het Vrije Universiteit Ziekenhuis te Am sterdam werden van 1991 tot 1993 309 pa tiënten met etalageziekte, hersen- of hartin farct onderzocht op milde hyperhomocys teïnemie, zowel nuchter als na methionine belasting. Bij 23% van deze patiënten werd milde hyperhomocysteïnemie na methioni nebelasting vastgesteld, waarvan ongeveer de helft ook een verhoogd nuchter homo cysteïnegehalte iiet zien. Het verhoogde ho mocysteïnegehalte (nuchter en/of na me thioninebelasting) kon bij meer dan 90% N, N-dimethylglycine betalne Figuur 1: Het meta bolisme van homo cysteine. Vitamine B6 (pyrïdoxalfosfaat) is betrokken bij transsulfuratie naar cys tathionine (stap I en ), foliumzuur bij remethyfering naar methionine (stap 3, 4 en 5). Het enzym 5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) is betrokken bij stap 4. 2 k? SO t i 14 JUNI 1997 / JAARGANG 58/NR. 6 V oedin G -W W ------------------------------van de patiënten genormaliseerd worden door gecombineerde therapie met 25U mg vitamine Bfi en 5 mg foliumzuur (figuur 3). Milde hyperhomocysteïnemie is dus een veel voorkomende risicofactor voor vaatverkalkingen en is eenvoudig, veilig en goedkoop te behandelen. Vitamine B1 Aan negen homozygoten voor homocystinurie (patiënten met een ernstig verhoogde homocysteïneconcentratie in het bloed) werd vitamine B t toegediend om de afbraak van methionine via de zogeheten transamineringsroute te stimuleren. Deze patiënten had den ondanks hun homocystéïneverlagcnde therapie nog steeds een verhoogde homo cysteïneconcentratie in het bloed. Indien ten gevolge van een behandeling met vitamine B , bij deze groep patiënten de homocysteï neconcentratie zou normaliseren, dan zou vitamine B, mogelijk ook effectief kunnen zijn bij die patiënten met milde hyperhomocysteïnemie, die ondanks gebruik van vita mine Bfi en foliumzuur geen normalisering van het homocysteïnegehalte in het bloed laten zien. Echter, vitamine Bj verlaagde de homocysteïneconcentratie bij acht van negen patiënten niet en heeft dus geen betekenis als alternatieve behandeling bij patiënten met milde hyperhomocysteïnemie. Vitamines Figuur 3: Homocysceïnegehaltes na een methioninebelastingstest voor en na 6 tor 12 weken be handeling met 250 mg vitamine B, en 5 mg foliumzuur per dag. Het gearceerde gebied geeft normaalwaarden weer (2,5e tot 97,5e percentiel). 140 — n»29 n-35 120 O £ 3. <D c <D c/) >> O O E o X 100 - 80 M . ’«■ ft 60 - $ V .11 40 20 — 0 m 4: m ê +B6/foi. 86/fol. L- - , _____ Men weefseltype-plasminogeenactivator, was voor en na behandeling normaal. Klinisch effect Ineen twee jaar durend onderzoek, waarbij de helft van de patiënten homocysteïneverlagende therapie kreeg en de andere helft tabletten zonder B-vitamines (placebo) en waarbij zowel de patiënt als de arts niet wist welke behandeling de patiënt gebruikte (dubbelblind), is het klinisch effect van ge combineerde vitamine B6- en foliumzuurbehandeling beschreven. Om progressie of regressie van de vaatverkalkingen in de vaat wand van hyperhomocysteïnemische patiënten te detecteren werd gebruik ge- _______ +B6/fol. ----- 1___ Prem enopausal Postmenopausal women women Hoewel het aantal bestudeerde patiënten klein was, kon hiermee een vrijwel signifi cant gunstig effect van de homocysteïneverlagende therapie vastgesteld worden. Conclusies Milde hyperhomocysteïnemie is een veel voorkomende risicofactor van hart- en vaat ziekten, die voornamelijk erfelijk bepaald is. Het verhoogde homocysteïnegehalte in het bloed is eenvoudig te verlagen met een com binatietherapie van vitamine B6 en folium zuur. Er zijn aanwijzingen dat deze combi natietherapie een klinisch gunstig effect heeft. Literatuur Figuur 2: Effect van vitamine B6 op het homocysteïnegehalte na ethioninebelasting bij 82 patiënten (do sering 250 mg per dag gedurende 6 weken). Poor or non response Normalization Intermediate response Vaatwandfunctie Het effect van behandeling met vitamine B6 en foliumzuur gedurende één jaar op de vaat wandfunctie bij patiënten met perifere arteriosclerose en milde hyperhomocysteïnemie werd getest aan de hand van de bepaling van een tweetal indicatoren van de vaatwand functie, namelijk Von Willebrand factoren thrombomoduline. Deze waren voor de start van de behandeling bij deze patiënten ge stoord. Er kon hiermee een verbetering van de vaatwandfunctie worden vastgesteld. Een andere indicator van de vaatwandfunctie, V oedin G maakt van MRI (magnetic resonance ima ging). Hiervan werd vastgesteld dat het een acceptabele methode is om zelfs geringe arteriosclerose vast te stellen. Na twee jaar dagelijks gebruik van respec tievelijk placebo of de combinatietherapie vitamine BAen foliumzuur lieten drie van de zes met placebo behandelde patiënten en slechts één van de acht met vitamine B be handelde patiënten verergering van de vaat verkalkingen zien. Bovendien liet één van de zes met placebo behandelde en vier van de acht met vitamine behandelde patiënten een teruggang van de vaatverkalkingen zien. JUNl 1997/JAARGANG 58 / NR. 6 1. Franken DG, Boers GHJ, Blom HJ, Cruysberg JRM, Trijbels FJM, Hamel BCJ. Prevalence of familial mild hyperhomocysteinemia. Athero sclerosis 1996;125:71-80. 2. Franken DG, filom KJ, Boers GHJ, Tangerinan A, Thomas CMG, Trijbels FJM. Thiamine (vita mine Bi) supplementation does not reduce fasting blood homocysteine concentration in most homo zygotes for homocystinuria. Biochim Biophys Acta 1996;1317:101-104. 3. Engbersen AMT, Franken DG, Boers GHJ, Stevens EMB, Trijbels FJM, Blom HJ, Tliermolabile 5,10-meihylene-tctrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. Am J Hum Gen 1995;56:142-150. 4. Van den Berg M, Boers GHJ, Franken DG, Biom HJ, van Kamp GJ, Jakobs C, Rauwerda JA, Kluft C, Stehouwer CDA. Hypcrhomocysteinaemia and endothelial dysfunction in young patients with peripheral arterial occlusive disease. Eur J Clin Inv 1995;25:176-181. 5. Franken DG, Boers GHJ, Blom HJ, Trijbels FJM, Kloppenborg PWC. Treatment of mild hyperho rnocysteinemia in vascular disease patients. Anerioscl Thromb 1994; 14:465-470. 6. Van den Berg M, Franken DG, Boers GHJ, Biom HJ, Jakobs C, Stehouwer CDA, Rauwerda JA. Combined vitamin B(1plus folic acid therapy in young patients with arteriosclerosis and hyperhomocysteinemia. J Vase Surg 1994;20:933-940. 7. Franken DG, Vreugdenhil A, Boers GHJ, Verrips A, Blom HJ, Novakova 1RO. Familial cerebro vascular accidents due to concomitant hyperhomocyslcinemia and protein C deficiency type 1. Stroke 1993;24:1599-1600. 15
© Copyright 2024 ExpyDoc
