UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Vakgroep Farmaceutische Technologie Laboratorium voor Farmaceutische Proces Analytische Technologie Academiejaar 2013-2014 CONTINUE HETE SMELT GRANULATIE: INVLOED VAN PROCESPARAMETERS EN FORMULATIES OP GRANULAATEIGENSCHAPPEN Charlotte DENOO Master in de Farmaceutische Zorg Promotor: Prof. Dr. T. De Beer Commissarisen Prof. Dr. C. Vervaet Prof. Dr. F. Devos UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Vakgroep Farmaceutische Technologie Laboratorium voor Farmaceutische Proces Analytische Technologie Academiejaar 2013-2014 CONTINUE HETE SMELT GRANULATIE: INVLOED VAN PROCESPARAMETERS EN FORMULATIES OP GRANULAATEIGENSCHAPPEN Charlotte DENOO Master in de Farmaceutische Zorg Promotor: Prof. Dr. T. De Beer Commissarisen Prof. Dr. C. Vervaet Prof. Dr. F. Devos AUTEURSRECHT "De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consulatatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resulaten uit deze masterproef." Promotor Prof. Dr. T. De Beer Auteur Charlotte Denoo SAMENVATTING Tabletten zijn nog steeds de meest gebruikte doseringsvormen voor geneesmiddelen. Aangezien de poedereigenschappen van een zuiver poedermengsel niet altijd geschikt zijn voor een directe compressie tot tabletten, wordt een intermediaire stap ingebouwd, granulatie genoemd. Momenteel is de meest voorkomende granulatietechniek nog vochtige granulatie, maar er worden steeds meer studies uitgevoerd naar alternatieve methoden waarvan smeltgranulatie er 1 van is. Deze kent vele voordelen ten op zichte van de vochtige granulatie. Daarnaast gebeurt het granulatieproces in de meeste gevallen nog steeds batchgewijs, maar door de groeiende concurrentie van generieken en door toenemende kosten voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, stijgt de interesse voor het gebruik van continue technieken. In deze thesis werd smeltgranulatie uitgevoerd met gebruik van een twin-screw granulator. De optimalisatie van de schroeven werd reeds doorgevoerd in een vorig onderzoeksproject, waaruit bleek dat 1 kneedzone optimaal is voor de aanmaak van smeltgranulaten met de optimale eigenschappen. Hierbij werden de formulatieparameters en de procesparamaters gevarieerd om na te gaan hoe deze een invloed hebben op de responsen. Om zo factoren te selecteren die een significant effect uitoefen om daarna in verder onderzoek het optimum te kunnen bepalen. De granulatie wordt uitgevoerd met behulp van een binder, waarbij er onderzocht werd of de ideale granulaateigenschappen wel degelijk aangleiding geven tot betere eigenschappen. Of zijn de granulaateigenschappen van minder belang om toch goede tabletten te bekomen. Deze thesis maakt deel uit van een groter onderzoek, hierbij worden twee binders geëvalueerd. De invloed van de binderconcentratie, schroefkamertemperatuur, schroefsnelheid en voedingssnelheid van het poedermengsel werden onderzocht. Na granulatie werden alle mengsels getabletteerd. Zowel de granulaten als tabletten werden via verschillende methoden geanalyseerd. Hieruit werd dan bepaald welke parameters een invloed hebben op de geanalyseerde eigenschappen van de granulaten. Uit deze verschillende analyses bleek dat beide binders heel vaak dezelfde invloed kenden. DANKWOORD Bij deze wens ik mijn promotor Prof. Dr. Apr. T. De Beer te bedanken voor de kans die ik kreeg om in zijn labo en onder zijn begeleiding mijn masterproef te mogen uitvoeren. In het bijzonder wens ik Apr. Tinne Monteyne te bedanken voor alle hulp tijdens het uitvoeren van de experimenten en de vele tijd die ze heeft gestopt in het overlezen en verbeteren van mijn thesis en voor de hulp bij de analyse van de resultaten. Ook wil ik Anne-Catherine bedanken voor het vele werk die ze samen met mij heeft uitgevoerd zodat alles tot een goed einde gebracht is. Daarnaast wil ik nog mijn vriendinnen bedanken voor de steun die ze me gaven wanneer het wat moeilijker ging en voor de toffe skypemomenten. Ook wil ik mijn vriend bedanken voor de steun tijdens de afgelopen periode en de hulp bij de foto's in mijn thesis. Tenslotte wil ik nog mijn ouders bedanken voor de steun en het overlezen van mijn thesis. INHOUDSOPGAVE AUTEURSRECHT SAMENVATTING DANKWOORD INHOUDSOPGAVE 1 INLEIDING ................................................................................................................ - 1 1.1 GRANULATIE: ALGEMEEN ................................................................................. - 1 1.1.1 Definitie ............................................................................................................. - 1 1.1.2 De reden voor aanmaak van granulaten ........................................................ - 1 1.1.3 Mechanismen van de partikelbinding ............................................................ - 1 1.2 GRANULATIEMETHODEN ................................................................................... - 2 1.2.1 Vochtige granulatie .......................................................................................... - 3 1.2.2 Droge granulatie ............................................................................................... - 4 1.2.2.1 Droge granulatietechnieken.................................................................. - 5 1.2.3 Smelt granulatie of thermoplastische granulatie ........................................... - 5 1.2.3.1 Granulatiemethode ............................................................................... - 6 1.2.3.2 Type binder .......................................................................................... - 6 1.2.3.3 Agglomeratiemechanismen .................................................................. - 6 1.2.3.4 Voordelen ............................................................................................. - 7 1.3 BATCH VERSUS CONTINUE PRODUCTIE ........................................................ - 8 1.3.1 Batchgewijs proces ........................................................................................... - 8 1.3.1.1 High shear granulatie ........................................................................... - 9 1.3.1.2 Wervelbedgranulatie .......................................................................... - 10 1.3.2 Continu proces ................................................................................................ - 12 1.3.3 Continue productie in de farmaceutische industrie. ................................... - 13 1.3.3.1 Twin-screw granulatie ........................................................................ - 14 - 2 OBJECTIEVEN............................................................................................................ - 16 - 3 MATERIALEN EN METHODEN ............................................................................. - 18 3.1 MATERIALEN ....................................................................................................... - 18 3.1.1 Granulaten ...................................................................................................... - 18 3.1.1.1 Cafeïne ............................................................................................... - 18 3.1.1.2 Polyethyleen glycol 4000 ................................................................... - 18 3.1.1.3 Stearinezuur ........................................................................................ - 19 3.1.1.4 Aerosil ................................................................................................ - 19 3.1.2 Tabletten.......................................................................................................... - 19 3.1.2.1 Magnesiumstearaat ............................................................................. - 19 3.1.2.2 Explotab ............................................................................................. - 20 3.2 METHODEN ........................................................................................................... - 20 3.2.1 Design of Experiments (DOE) ....................................................................... - 20 3.2.2 Matrixdesign ................................................................................................... - 21 3.2.3 Aanmaak van de granulaten via een twin-screw granulator ..................... - 24 3.2.4 Bepalen van de granulaateigenschappen ..................................................... - 25 3.2.4.1 Vloeibaarheid ..................................................................................... - 25 3.2.4.2 Friabiliteit ........................................................................................... - 26 3.2.4.3 Deeltjesgroottedistibrutie ................................................................... - 27 3.2.4.4 Deeltjesvorm ...................................................................................... - 27 3.2.4.5 Werkelijke dichtheid .......................................................................... - 28 3.2.4.6 Differential Scanning Calorimetry ..................................................... - 29 3.2.5 Aanmaak van de tabletten. ............................................................................ - 29 3.2.6 Bepalen van de tableteigenschappen ............................................................ - 30 3.2.6.1 Hardheid ............................................................................................. - 30 3.2.6.2 Friabiliteit ........................................................................................... - 31 3.2.6.3 Dissolutie............................................................................................ - 31 4 RESULTATEN EN DISCUSSIE ................................................................................ - 33 - 4.1 DSC RESULTATEN............................................................................................... - 33 4.2 INVLOED OP DE FRIABILITEIT ........................................................................ - 34 4.2.1 Design 1: PEG4000/Cafeïne ........................................................................... - 35 4.2.2 Design 2: Stearinezuur/Cafeïne ..................................................................... - 37 4.3 INVLOED OP DE DEELTJESGROOTTEDISTRIBUTIE .................................... - 37 4.3.1 Invloed op fractie fines en oversized .............................................................. - 37 4.3.2 Invloed op de yield-fractie ............................................................................. - 39 4.4 INVLOED OP DE VORM VAN GRANULATEN ................................................ - 41 4.4.1 Design PEG 4000/Cafeïne .............................................................................. - 42 4.4.2 Design Stearinezuur/Cafeïne ......................................................................... - 42 4.5 INVLOED OP DE VLOEI-EIGENSCHAPPEN .................................................... - 43 4.5.1 Design PEG 4000/Cafeïne .............................................................................. - 44 4.5.2 Design Stearinezuur/Cafeïne ......................................................................... - 44 4.6 INVLOED OP DE WERKELIJKE DICHTHEID .................................................. - 45 4.7 INVLOED OP DE TORQUE .................................................................................. - 46 4.8 INVLOED OP DE MECHANISCHE STERKTE .................................................. - 47 4.8.1 Design PEG 4000/Cafeïne .............................................................................. - 47 4.8.2 Desing Stearinezuur/Cafeïne ......................................................................... - 48 4.9 INVLOED OP DE DISSOLUTIESNELHEID ....................................................... - 48 4.10 INVLOED OP TABLETFRIABILITEIT ............................................................... - 50 5 CONCLUSIE ................................................................................................................ - 52 6 LITERATUURLIJST .................................................................................................. - 53 BIJLAGEN LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN API Active Pharmaceutical Ingredient %Bin binderconcentratie CP Center Point COST Changing One Separate factor at a Time DOE Design of Experiments FDA Food and Drug Administration NIR Near Infra Red PAT Process Analytical Technology PEG polyethyleen glycol PSD Particle Size Distribution rpm revolutions per minute Scr Screw speed (schroefsnelheid) Temp Temperatuur Thr Throughput (voedingssnelheid) Tm smelttemperatuur V0 stortvolume Vf schudvolume w/w weight/weight 1 INLEIDING 1.1 GRANULATIE: ALGEMEEN 1.1.1 Definitie Granulatie wordt gedefinieerd als een proces van deeltjesvergroting, hierbij worden kleine deeltjes geagglomereerd tot grotere, semipermanente aggregaten of granulaten waarbij de oorspronkelijke deeltjes nog steeds gedefinieerd kunnen worden.(4,(1) Farmaceutische granulaten hebben een typische diameter tussen 0.2 en 4 mm.(2) Granulaten worden gebruikt voor orale toediening, waar ze meestal aanzien worden als een intermediair product voor de productie van tabletten. In mindere mate worden ze als eindproduct beschouwd, waarbij ze afgevuld worden in capsules of in zakjes. Granulaten bevatten 1 of meerdere actieve bestanddelen in combinatie met excipiënten die voor de binding zorgen tussen de poederparitkels om granulaten te vormen. Er worden granulaten met verschillende eigenschappen onderscheiden, dit is afhankelijk van het type binder of excipïent die wordt gebruikt en ook van het proces waarmee de granulaten gevormd worden.(3) 1.1.2 De reden voor aanmaak van granulaten Granulatie is een zeer belangrijke stap binnen het aanmaakproces van vaste doseringsvormen, waarvan tabletten nog steeds de meest populaire toedieningsvorm zijn voor geneesmiddelen. Dit is te wijten aan de accurate dosering, de eenvoudige productie en het grote gebruiksgemak voor de patiënt. Granulaten worden gemaakt zodat tabletten makkelijker vervaardigd kunnen worden. Bij directe compressie worden poeders met behulp van een hoge druk samengeperst tot tabletten. Onbewerkte poeders hebben zeer vaak een te lage samendrukbaarheid en beperkte vloei-eigenschappen. Vervolgens kan directe compressie van meerdere poeders leiden tot inhomogeniteit. Om dit alles te voorkomen wordt voorafgaand aan het tabletteerproces een granulatiestap uitgevoerd daar granulatie zorgt voor een toename van de grootte van de poederpartikels en dit zorgt voor een sterke verbetering van de vloeibaarheid, de compactibiliteit, de verwerkbaarheid, de homogeniteit en de dissolutiesnelheid van de formulatie. Wat uiteindelijk zorgt voor een verbeterd uiterlijk van het product.(4;5) 1.1.3 Mechanismen van de partikelbinding Deeltjesvergroting is mogelijk door interacties die optreden tussen de individuele deeltjes. Deze interacties moeten voldoende sterk zijn om de afbraak van granulaten tijdens verdere bewerkingen te voorkomen. Algemeen wordt de grootte van de bindingskrachten -1- bepaald door de vochtigheidsgraad, de grootte van de deeltjes, de oppervlaktespanning van de granulatievloeistof en de structuur van de granulaten.(6) Bindingen tussen poederpartikels moeten gevormd worden zodat ze aan elkaar blijven kleven. Deze bindingen moeten sterk genoeg zijn, zodat ze bij verdere verwerking van de granulaten, blijven bestaan. In 1962 werden deze interacties voor het eerst beschreven door Rumpf en worden tot op heden nog steeds toegepast. Hij beschreef verschillende mechanismen die aan de basis liggen van de krachten die tijdens en na het agglomeratieproces optreden, zoals adhesie en cohesie, oppervlaktespanning en capillaire krachten, vaste brugvorming, intermoleculaire krachten en mechanische vernesteling.(7) Adhesie en cohesiekrachten in immobiele vloeistoffilms: Bij toevoegen van een beperkte hoeveelheid vocht zal een dunne, immobiele adsorptielaag ontstaan en deze zal de afstand tussen partikels verkleinen en het interparticulaire contactoppervlak vergroten. Een dunne immobiele film van een hoog viskeuze binder kan zeer sterke bindingen vormen. Oppervlaktespanning en capillaire druk op mobiele vloeistoffilms: Indien extra binder wordt toegevoegd zal de mobiele vloeistof bruggen vormen waarbij capillaire druk en oppervlaktespanning sterke bindingen creëert. Vaste bruggen: Vaste bruggen kunnen gevormd worden door solidificatie van gesmolten componenten, chemische reacties, kristallisatie van opgeloste substanties en verharden van de binders Intermoleculaire krachten: Als partikels elkaar voldoende dicht benaderen zijn er oppervlakte krachten werkzaam, zoals magnetische of elektrostatische krachten en Van der Waals krachten, wanneer deeltjes elkaar voldoende benaderen zonder dat er een binder aanwezig is. Mechanische vernesteling: Deeltjes met onregelmatige vorm en onregelmatigheden in het oppervlak kunnen met elkaar verstrengelen en in elkaar haken en zich op die manier aan elkaar vasthechten, deze bijdrage wordt eerder als klein beschouwd in vergelijking met de andere krachten. 1.2 GRANULATIEMETHODEN Granulatiemethoden kunnen worden opgedeeld in 3 types: droge, vochtige en smeltgranulatie. Allen worden ze in de farmaceutische wereld toegepast, waarbij vochtige granulatie nog steeds de meest populaire is en smeltgranulatie zijn opmars kent. -2- 1.2.1 Vochtige granulatie Bij deze methode wordt gebruik gemaakt van een granulatievloeistof, dit kan een waterig of een organisch solvent zijn. Er wordt een binder toegevoegd die wordt opgelost in de granulatievloeistof, of droog kan worden toegevoegd aan het poedermengsel. Vochtige granulatie verandert, zoals de andere granulatietechnieken, de deeltjesgrootte-distributie van een poedermengsel. De agglomeratie gebeurt in verschillende opeenvolgende stappen: een eerste stap is het bevochtigen van de partikels waarbij er zich kernen vormen (nucleatie), daarna treedt er consolidatie en groei op door botsing van de wel en niet gegranuleerde materialen in de granulator. Door capillaire krachten en oppervlaktespanning wordt er gezorgd voor de opbouw van vloeistofbruggen. Als laatste is er de wrijving en afbraak waardoor de uiteindelijke granulaten worden gevormd.(8) Bij deze techniek dient een goed afgemeten hoeveelheid vloeistof toe te worden gevoegd om de gewenste granulaatgrootte te verkrijgen. Naarmate de hoeveelheid vloeistof die toegevoegd wordt toeneemt, kunnen er een aantal toestanden van de vochtige agglomeraten worden beschreven: de pendulaire, de funiculaire, de capillaire en de druppelfase. Dit wordt weergegeven in figuur 1.1. In elke fase gaan de deeltjes een ander type binding aan met de toegevoegde vloeistof. In een eerste fase, de pendulaire fase, ontstaan vloeistofbruggen tusen de individuele partikels waarbij lensachtige ringen gevormd worden ter hoogte van de contactpunten van de deeltjes. Deze houden de partikels samen door hun negatieve zuigkrachten en de oppervlaktespanning aan het grensvlak vast/vloeibaar/lucht. Een volgende fase, de funiculaire fase, is een intermediaire fase waarbij de extra toegevoegde granulatievloeistof de interparticulaire ruimten opvult, zodat coalescentie van de ringen optreedt, met insluiting van lucht. In de laatste fase, de capillaire fase, zijn alle interparticulaire ruimten opgevuld met vloeistof en is het agglomeraat verzadigd, dit is tevens het laatste stadium in de granulaatgroei. Bij toevoegen van extra vloeistof wordt het granulaat oververzadigd zodat het volledig omringd is door vloeistof. Dan wordt er gesproken van de druppelfase.(8),(9) -3- Figuur 1.1: De verschillende stadia in poederbevochtiging tijdens de natte granulatie. De vaste partikels worden door de grijze bollen voorgesteld en de vloeistofbinder is zwart. (8) De daarop volgende stap is het drogen van de gevormde granulaten waarbij het solvent wordt verwijderd door middel van evaporatie met vorming van permanente bindingen tussen de deeltjes. Het API kan gedurende dit proces een faseverandering ondergaan, waarbij het van kristallijn naar amorf overgaat, of omgekeerd, wat de doeltreffendheid van het geneesmiddel kan veranderen.(8),(10) De nadelen bij vochtige granulatie zijn dat vocht- en of warmtegevoelige API's hier niet kunnen worden gebruikt. De technieken om vochtige granulatie uit te voeren zijn high shear menger, wervelbed- en twin-screw granulatie. Deze technieken zullen later meer in detail worden beschreven. 1.2.2 Droge granulatie Droge granulatie kent geen bevochtigings- of droogfase en wordt daarom toegepast indien het gebruik van natte granulatie niet mogelijk is, zoals bij vocht- en warmtegevoelige geneesmiddelen het geval is. De binder wordt in vaste vorm aan het poedermengsel toegevoegd. Met behulp van een verhoogde druk ontstaat er compressie van de onbehandelde poedermassa en worden granulaten gevormd. Deze hoge druk creëert een vergroot contactoppervlakte tussen de deeltjes waardoor meer bindingen kunnen worden gevormd met bijgevolg een toename in bindingssterkte. Droge granulatie bestaat uit twee stappen: een compressiestap gevolgd door een malingsfase waarin het opbreken van de gevormde gecomprimeerde producten granulair materiaal oplevert.(4) Deze eenvoudige techniek wordt voornamelijk gebruikt voor volumineuze materialen met als doel de bulkdensiteit van deze materialen sterk te verminderen. Droge granulatie heeft zowel voor- als nadelen ten opzicht van vochtige granulatie. In eerste instantie moet er bij droge granulatie geen gebruik gemaakt worden van water of organische solventen waardoor deze techniek interessant is voor vocht- en hitte gevoelige geneesmiddelen. Door de afwezigheid van een droogstap is het een vrij eenvoudige techniek, die het een meer kost- en tijdsefficiënt proces maakt. Het nadeel van deze techniek is de moeilijkheid om de procesvariabelen te controleren, zodat er een vrij grote variabiliteit te zien -4- is in de granulaateigenschappen. Vervolgens is er ook een grote hoeveelheid stofvorming.(11) Droge granulatie leidt tot granulaten met een hogere densiteit, en een lagere compressibiliteit in vergelijking met vochtige granulatie.(12;12) De technieken die voor droge granulatie gebruikt worden zijn slugging en droge compactie. 1.2.2.1 Droge granulatietechnieken Bij slugging gebeurt de compressiestap door gebruik te maken van een conventionele tabletpers. Hierbij wordt het poedermengsel samengeperst in eerder grote discs of slugs, waarna deze worden opgebroken door middel van het oscilleren van een zeef met vorming van granulaten.(10) Bij rollercompactie gebeurt de samenpersingsstap van het poedermengsel door twee contra-roterende cylindrische rollers te sturen met de vorming van een gecomprimeerde poederstrook. Door wrijving tussen het materiaal en het roloppervlak wordt het poeder naar de smalle ruimte tussen de rollen gestuurd, waarbij het poeder wordt blootgesteld aan hoge spanningen met de vorming van de poederstrook. Daarna wordt deze via een oscillerende zeef opgebroken met de vorming van granulaten. Compactie via een rol is een continu proces.(10;13) De voordelen van roller compactie ten opzichte van slugging zijn een betere productiecapaciteit, meer controle over de procesparameters en de verblijftijd in het apparaat en minder nood aan glijmiddel voor het poeder bij de vorming van de granulaten.(13) 1.2.3 Smelt granulatie of thermoplastische granulatie Smeltgranulatie wordt gebruikt indien de formulatie niet geschikt is voor natte granulatie, zoals wanneer API's die vochtgevoelig en/of warmtegevoelig zijn. Vroeger, voor de ontdekking van smeltgranulatie, werd gebruik gemaakt van organisch solvent om vochtgevoelige geneesmiddelen te granuleren. Hier werd dezelfde techniek toegepast als voor waterige solventen. Door de stijgende veiligheids-, ecologische en toxicologische wetten werd gezocht naar een alternatieve, solventvrije methode.(14) Smeltgranulatie en droge granulatie bieden hier beiden een oplossing voor. Door de moeilijkheid om de granulaateigenschappen te controleren bij droge granulatie en door het feit dat deze techniek enkel mogelijk is indien het mengsel een geschikt compactibiliteitsgedrag kent, is droge granulaten een minder populaire techniek. Smeltgranulatie daarentegen zorgt voor veel efficiëntere granulatie met veel minder stofvorming. -5- 1.2.3.1 Granulatiemethode Deze methode is gebaseerd op het vormen van granulaten door het verwarmen van binders die een smeltpunt of glastransitietemperatuur hebben lager dan dit van het geneesmiddel. De granulaten worden gevormd door het toevoegen van een gesmolten binder of een vaste binder die tijdens het proces gesmolten wordt. Afhankelijk of er gebruik gemaakt wordt van een kristallijne binder of amorfe binder wordt er verwarmd tot nabij of net boven het smeltpunt of glastransitietemperatuur. Doordat de binder smelt kunnen er zich vloeistofbruggen vormen tussen de verschillende partikels in het verhitte poederbed. Daarna worden de granulaten afgekoeld tot kamertemperatuur, waarbij de binder stolt en sterke bruggen vormt tussen de individuele poederpartikels met vorming van een vast eindproduct met een granulaire structuur.(14),(5) 1.2.3.2 Type binder Naargelang het type binder gebruikt voor agglomeratie van de geneesmiddelenpartikels, kan de vrijstelling van het API gemodificeerd worden. Voor de aanmaak van systemen voor onmiddellijke vrijstelling, worden hydrofiele binders gebruikt, zoals polyethyleen glycol en poloxameren. Hierbij zullen de granulaten desintegreren zodra ze in contact komen met waterig media. Anderzijds kan er vertraagde vrijstelling bereikt worden bij gebruik van hydrofobe binders, zoals wassen en vetzuren. Afhankelijk van welke techniek gebruikt wordt om de smeltgranulaten te maken, kan de binder op verschillende manieren aan het poederbed worden toegevoegd. Enerzijds kan het vooraf al gesmolten worden en dan via sproeien of gieten aan het poeder worden toegevoegd om op die manier granulaten te vormen. Anderzijds kan het als vaste stof gemengd worden met het poeder bij kamertemperatuur zodat het tijdens het granulatieproces smelt.(5;14) 1.2.3.3 Agglomeratiemechanismen Smeltgranulatie kan volgens twee agglomeratiemechanismen tot stand komen, namelijk via het distributie- of immersiemechanisme, beide mechanismen kunnen samen voorkomen, hoewel altijd één zal domineren afhankelijk van de ingestelde parameters (figuur 1.2).(14) Het distributie-mechanisme betreft de spreiding van een gesmolten binder op het oppervlak van de primaire deeltjes, dit is vergelijkbaar met de conventionele vochtige granulatie. Hierbij worden kernen gevormd door de coalescentie van de primaire partikels die via vloeibare bruggen samengehouden worden. Dit mechanisme zal voornamelijk optreden wanneer de binderpartikels klein zijn, in vergelijking met het omringende poedermengsel, en/of wanneer de viscositeit van de binder laag is. -6- Bij het tweede mechanisme, de immersie, worden kernen gevormd doordat primaire partikels worden vastgehouden op het oppervlak van een druppel van de gesmolten binder. Extra lagen worden afgezet op het agglomeraat als de binder zich op het buitenoppervlak vestigt. Dit mechanisme treedt op wanneer binderpartikels groter zijn dat het omringende poedermengsel en/of wanneer de binder een hoge viscositeit kent.(14;15) Smeltgranulatie in een high shear menger maakt meestal gebruik van het distributiemechanisme omdat de grootte van de binderdruppel in de initiële fase wordt verkleind onder invloed van de kracht van de impeller.(5),(16) Figuur 1.2: De vorming van granulaten via smeltgranulatie. (A): Distributiemechanisme; (B): Immersiemechanisme(5) 1.2.3.4 Voordelen Door het groot aantal voordelen dat smeltgranulatie biedt in vergelijking met oudere granulatietechnieken, is de interesse de laatste 20 jaar zeer sterk toegenomen. Een eerste voordeel is de afwezigheid van waterige solventen, waardoor zowel de bevochtigings- als droogfase verdwijnen. Dit zorgt voor een tijds- en energiereductie in vergelijking met vochtige granulatie. Bijgevolg verdwijnt ook het riscio van fysische en chemische veranderingen dat geassocieerd wordt met het overblijven van vocht in het eindproduct. Smeltgranulatie is een één-pot-proces waarbij alle granulatiestappen, zoals mengen, agglomeratie, consolidatie en het vormen van vaste bruggen tussen de deeltjes, in hetzelfde toestel gebeuren. Zo wordt de kans op materiaalverlies zeer klein door het wegvallen van het transport dat anders noodzakelijk was tussen de verschillende processtappen.(5;14;17;18) Doordat geen externe vloeistof werd toegevoegd, worden granulaten met een hogere densiteit en een lagere porositeit verkregen aangezien geen vloeistof van tussen de poederpartikels dient te worden verwijderd.(14) De temperatuur dient niet verder te worden opgedreven dan het smeltpunt/glastransitietemperatuur van de binder waardoor de kans -7- uitermate klein is dat er thermische degradatie van het API optreedt. Daarom worden binders met een smeltpunt hoger dan 90°C zelden gebruikt.(5) Bij smeltgranulatie is er de mogelijkheid tot hoge concentratie van het geneesmiddel, wat zeer voordelig is voor formulaties met aangepaste vrijstelling. Bij deze formulaties is er nood aan afgifte-gemodificeerde polymeren, waarbij de hoeveelheid nodig om de gewenste vrijstelling te verkrijgen, vaak meer dan 50% van de totale massa van de formulatie bedraagt. Aangezien er in een formulatie naast API en binder ook nog nood is aan andere hulpstoffen, kan de concentratie API maar 30 tot 40% van de totale formulatie bedragen. Dit is een probleem bij geneesmiddelen die hoog gedoseerd dienen te worden, aangezien formulaties kunnen oplopen tot meer dan 1 gram waardoor deze minder makkelijk geslikt kunnen worden door patiënten. Hier biedt smeltgranulatie een oplossing, aangezien de polymeren en andere hulpstoffen tot een minimum beperkt kunnen worden en toch de gewenste vrijstelling geven.(4),(19-21) 1.3 BATCH VERSUS CONTINUE PRODUCTIE 1.3.1 Batchgewijs proces De batchgewijze productie is zeer sterk ingeburgerd in de farmaceutische wereld. Ook het granulatieproces wordt traditioneel uitgevoerd via een batch productie, zoals high shear of wervelbedgranulatie. Bij een batchgewijs proces wordt de te verwerken hoeveelheid materiaal bepaald door de productiecapciteit van het toestel. Vooraf wordt een vastgelegde hoeveelheid materiaal afgewogen, gemengd en daarna gegranuleerd. Na elke stap wordt een off line controle ingebouwd om na te gaan of het gewenste product bekomen is. Dit proces wordt cyclisch herhaald (figuur 1.3).(22) Een batch kan dan ook worden gedefinieerd als 'alle materiaal dat wordt geproduceerd op een gegeven tijdstip, waarbij aangenomen wordt dat de eigenschappen van alle granulaten dezelfde zijn aangezien deze onder dezelfde condities gevormd werden'.(23) Figuur 1.3: Batchgewijs proces (23) -8- Batchgewijze productie biedt enkele voordelen, voorbeeld wanneer de batch niet voldoet aan de vooropgestelde kwaliteitseisen kan deze eenvoudig worden verwijderd. Eens het product op de markt wordt gebracht, kan het, indien nodig, eenvoudig getraceerd worden en worden teruggeroepen aan de hand van het lotnummer.(24;25) Toch wordt er overgestapt naar een nieuw proces omdat een batchgewijze productie een groot aantal nadelen kent, zoals de moeilijkheden bij het opschalen en de moeilijkheden in het produceren van homogene procescondities, waardoor het vervaardigde product van lagere kwaliteit is dan nodig. Hierdoor worden heel wat van deze producten verworpen tijdens de klinische fases. Bij de initiële ontwikkeling van een proces wordt gestart met een kleine hoeveelheid poeder, waardoor gekozen wordt voor kleinschalige productie-apparatuur, hierbij worden formulaties en productieparameters geoptimaliseerd. Na de onderzoeksfase moet er getest worden op grotere hoeveelheden materiaal, waarbij overschakeld wordt op grootschalige apparatuur. Voor deze opschaling zijn een groot aantal optimalisatiestudies vereist zodat de producteigenschappen van de onderzoeksfase behouden blijven. Want gedurende het opschalen kan de kwaliteit van de granulaten veranderen, wat uiteindelijk leidt tot verandering in de tabletkwaliteit. Deze optimalisatiestudies zijn zeer tijdrovend en kennen een hoog kostenplaatje.(26),(27) 1.3.1.1 High shear granulatie Zowel smelt- als vochtige granulaten kunnen bekomen worden door gebruik te maken van een high shear menger. Deze manier van granuleren wordt meest gebruikt. Een high shear granulator is opgebouwd uit een mengkuip, een centrale mengarm en een chopper (figuur 1.4). Bij de start van het proces worden de componenten in de mengkuip ondergebracht en gemengd door de rotatie van de mengarm. Figuur 1.4: High shear granulator (15) -9- 1.3.1.1.1 Vochtige granulatie Terwijl zowel de chopper als de mengarm roteren wordt de granulatievloeistof gegoten, gepompt of gespoten op het bewegende poederbed, waardoor het granulatieproces gestart wordt. De mengarm zorgt voor vermenging van de granulatievloeistof met het poedermengsel. De chopper draait op zeer grote snelheid en dient voor het breken van grote brokken. Na het granuleren worden de granulaten overgebracht naar de droger. Als alternatief kan het droogproces in dezelfde mengkuip plaatsgrijpen via vacuümdrogen of microgolfdrogen.(28) Een ander nadeel is dat het bepalen van het eindpunt zeer moeilijk is. De detectie van het optimale eindpunt van de droogfase en dus van het volledige proces is cruciaal voor een goede productkwaliteit. Er mag niet langer dan nodig gedroogd worden, anders worden de granulaten te broos en breken ze rapper. Niet lang genoeg drogen zorgt ook voor lagere productkwaliteit, aangezien er nog resten overblijven van de granulatievloeistof. (29),(15) 1.3.1.1.2 Smeltgranulatie De binder wordt vooraf toegediend aan het poedermengsel die door rotatie van de mengarm wordt gehomogeniseerd. Vervolgens wordt de schroefsnelheid opgedreven en wordt het mengsel verwarmd. De smelttemperatuur van de binders wordt bereikt door een verwarmingsmantel en/of hitte die ontwikkeld wordt door frictie door rotatie van de mengarm en de chopper. Dit zorgt ervoor dat de temperatuur tijdens het granulatieproces moeilijk te controleren is.(29) Nadat het mengsel een zekere temperatuur bereikt heeft, afhankelijk van het gebruikte API en de gebruikte binder, begint de kneedfase waardoor de granulaten gevormd worden. De duur van deze fase is opnieuw afhankelijk van de gebruikte grondstoffen. Na deze fase begint het afkoelen, dit is niet zo eenvoudig aangezien de warmte ontwikkeld wordt op twee manieren.(30) Hierdoor kan ongecontroleerde granulatie ontstaan en ook eventuele thermische afbraak van de producten.(31;32) Andere nadelen van het gebruik van high shear mengers zijn de moeilijke eindpuntsbepaling en de lange agglomeratietijd.(14) 1.3.1.2 Wervelbedgranulatie Figuur 1.5 geeft een schematische voorstelling van een wervelbedgranulator. De verschillende poeders worden vooraf ondergebracht in de typische conische proceskamer. - 10 - Figuur 1.5: Wervelbedgranulator (15;33) 1.3.1.2.1 Vochtige granulatie Er wordt gefilterde lucht doorheen de wervelbedgranulator gestuurd en hierdoor fluïdiseren en mengen de partikels zich. Hierbij worden de partikels centraal naar boven gestuwd en door de conische vorm van de granulator vallen ze langs de randen opnieuw naar beneden.(8) Terwijl de partikels op en neer bewegen wordt de granulatievloeistof via een sproeikop bovenaan in de proceskamer verneveld. Door het bevochtigen van de partikels wordt agglomeratie geïnduceerd. Nadat er voldoende granulatievloeistof gesproeid is, zorgt verdere fluïdisatie met verwarmde lucht voor een snelle droging, waardoor de granulatievloeistof verdampt en de binder verhardt. Dit alles gebeurt binnen dezelfde accomodatie. Granulaten die vervaardigd worden met behulp van wervelbedgranulatie worden gekenmerkt door hogere porositeit en minder sterk gebonden granulaten met betere dissolutie en compressie karakteristieken.(8) 1.3.1.2.2 Smeltgranulatie Bij dit proces worden granulaten vervaardigd door het sproeien van een vooraf gesmolten binder op een wervelend bed van poeders. Als alternatieve methode kan de binder al vooraf aan het wervelend bed worden toegevoegd als een vaste stof. Wanneer gebruik gemaakt wordt van de sproeimethode worden het API en eventuele andere hulpstoffen ondergebracht in de conische productcontainer. Daarna wordt er een opwaartse stroom van warme lucht gecreëerd waardoor de poederdeeltjes op- en neer bewegen en hierbij intensief gemengd worden, zoals dit gebeurt bij vochtige granulatie. Wanneer ze voldoende uniformiteit kennen, wordt de reeds gesmolten binder op het wervelbed verneveld; hierdoor wordt de granulatiefase geïnduceerd. Nadat er voldoende binder is toegevoegd, zodat de gewenste grootte van de granulen is bekomen, kunnen de deeltjes onmiddellijk afgekoeld worden, door het creëren van een nieuwe opwaartse luchtstroom, maar deze keer met koude lucht. - 11 - Wanneer er gebruik gemaakt wordt van de methode waarin de binder al onmiddellijk aan het wervelbed wordt toegevoegd, dan wordt er in eerste instantie een opwaartse stroom van warme lucht gecreeërd die zorgt voor het smelten van de binder en het vermengen van de poeders en als de gewenste granulaatgrootte bereikt is, stuurt men een opwaartse stroom van koude lucht doorheen het systeem.(5) De grootste problemen die ontstaan bij wervelbedgranulatie zijn de productie van grote hoeveelheden grote granulaten en te fijne granulaten, slechte fluïdisering, inconsistentie van de hoeveelheid eindvocht en het niet uniform zijn van het eindproduct.(8;8) 1.3.2 Continu proces Het gebruik van een continu proces in de farmaceutische wereld staat nog helemaal niet ver. Maar in de komende jaren zal het gebruik van een continu proces fors toenemen ondermeer door het gebruik van PAT en omwille van het groot aantal voordelen op vlak van kosten, tijd en kwaliteit. Een continu proces kent geen onderbrekingen en er wordt zoveel mogelijk product verkregen in een zo kort mogelijke tijd, waarbij de productkwaliteit verzekerd moet worden. Een continue granulator kan een kleine batch aanmaken, maar ook een grote batch door gebruik te maken van dezelfde apparatuur met gelijkaardig procesparameters, door de looptijd van het proces op te drijven.(26;34) Een continu proces bestaat uit 3 fasen: een opstartfase, een steady state fase en een afsluitfase (figuur 1.6). Het is gedurende de steady state fase dat de granulaten met gewenste eigenschappen gevormd worden; deze gemaakt in de opstart- en afsluitfase hebben niet de gewenste productspecificaties door een afwijking van de gewenste procesparameters. Deze fases dienen dan ook zo kort mogelijk gehouden te worden om een minimum aan verlies te verzekeren. De opstartfase is nodig zodat het systeem een evenwicht kan bereiken en de afsluitfase wordt gedefinieerd als een verstoring van het evenwicht. De granulaten die tijdens deze fases vervaardigd worden, worden bijgevolg weggegooid. - 12 - Figuur 1.6.: Continu proces (23) Aangezien we te maken hebben met een continu proces, worden er geen off-line controles meer gehouden, maar maakt men gebruik van in-line analytische technologie en 'real time monitoring'. Dit laat continue controle toe van kritische parameters evenals inspectie van kwaliteitskenmerken van grondstoffen, intermediaire en eindproducten. Voorbeelden hiervan zijn laserdiffractie, NIR en Raman spectroscopie. (26;35) De overgang van de conventionele batchgewijze productie naar continue productie kent een groot aantal voordelen. Grotere hoeveelheden kunnen worden bekomen door de procestijd te verlengen. Het uitschakelen van de opschalingsproblematiek zorgt voor een tijdsreductie voor het ontwikkelen van een product waardoor het sneller op de markt kan worden gebracht. Er is een daling in productiekosten door beperking in ruimte, personeel en installaties. De tijd bepaalt de totale output en niet de apparatuurgrootte wat zorgt voor flexibiliteit. Aangezien het een één-staps proces is, is materiaaltransfer over lange afstanden overbodig, wat zorgt voor een beter rendement. Ten slotte is er een verminderde rejectie van materiaal door het simultaan gebruik van materiaal.(26),(34-36) 1.3.3 Continue productie in de farmaceutische industrie. In de voedings- en chemische industrie worden continue processen reeds lang gebruikt omwille van hoge productiecapaciteit (ton/uur), het gemak van automatisering en lage bedrijfskosten.(24),(15;33;37) In de farmaceutische industrie werden de batchgewijze processen behouden aangezien bedrijven al grote investeringen moesten doorvoeren om hun batchproductie te laten voldoen aan 'good manufacturing practice' opgelegd door de FDA en er dus niet werd gezocht naar alternatieven.(26) Echter door de opkomst van generische geneesmiddelen en de vele patenten die in de loop der jaren zullen vervallen en door een stijging in vraag naar vaste doseringsvormen, stijgt het belang van het invoeren van continu processen.(38) De ontdekking van nieuwe moleculen wordt steeds moeilijker waardoor de ontwikkelingsfase van geneesmiddelen steeds langer - 13 - duurt. Hierdoor wordt de helft van de patenttijd al opgeslorpt door de ontwikkeling, daarom wordt op zoek gegaan naar manieren om de kosten voor het vervaardigen van de producten te drukken.(26) Door een steeds betere kennis van het menselijk genoom zullen geneesmiddelen steeds meer en meer ontwikkeld worden met specificaties voor een bepaalde bevolkingsgroep afhankelijk van hun genoom. Hierdoor zal meer flexibiliteit vereist zijn in de productie van geneesmiddelsubstanties en dosisvormen. Zodat er nood is aan een flexibele continue productielijn.(24) Eventuele nadelen aan het gebruik van een continu proces in de farmacie, is dat de grootte van een batch artificieel gedefinieerd moet worden, voorbeeld de hoeveelheid granulaten die geproduceerd worden gedurende een periode van 8 uur, en dat het systeem zich in het begin van het proces nog niet in evenwichtscondities bevindt.(24;37) Maar de vele voordelen in vergelijking met een batchproces zorgen er voor dat er overstap is naar het continu proces, vermits al deze voordelen resulteren in een verminderde kost en het sneller op de markt brengen van het product. (15;26) 1.3.3.1 Twin-screw granulatie Een twin-screw granulator bestaat uit een voeder, een schroefkamer waarin de twee schroeven aanwezig zijn en een controlepaneel (figuur 1.7). De schroefkamer is onververdeeld in verschillende temperatuurzones die onafhankelijk van elkaar kunnen worden aangepast. Figuur 1.7: Een schematische voorstelling van een extruder met twee schroeven (39) De schroeven die aanwezig zijn in de schroefkamer zijn twee co-roterende Archimedesschroeven (figuur 1.8). De Archimedesschroeven zijn opgebouwd uit twee soorten schroefelementen. Een eerste soort zijn de transportelementen, deze zorgen voor het transport van het poeder doorheen de barrel. Elk transportelement bestaat uit een dubbele helix. Het tweede onderdeel zijn de kneedzones. Ze bevorderen de aanmaak van granulaten door mechanische wrijving en druk. Deze bestaan uit een aantal kneedelementen. Het aantal - 14 - kneedelementen kan variëren per kneedzone. Deze kneedelementen kunnen volgens een verschillende hoek ten opzichte van elkaar geplaatst worden. De meest voorkomende hoeken waarbij de kneedelementen geplaatst worden zijn 30°, 45°, 60° en 90°. Door het wijzigen van het aantal kneedzones, het aantal kneedelementen per kneedzone en de hoek waaronder ze staan ten opzicht van elkaar kan het granulatproces geoptimaliseerd worden en zorgt het er ook voor dat we geen extra grote granulaten verkrijgen. Figuur 1.8: Voorstelling van co-roterende Archimedesschroeven. a: dit zijn de transportelementen, die zorgen voor het transporteren van poeders doorheen de extrusiebarrel, b: dit zijn de mengdelen, die zorgen voor het zeer sterk mengen en samenpersen van de poeders (40) 1.3.3.1.1 Vochtige granulatie Bij het starten van het granulatieproces via een twin-screw granulator wordt poeder aan de schroeven toegevoegd, waarbij door rotatie van de schroeven het materiaal getransporteerd wordt doorheen de schroefkamer. Daarna wordt de granulatievloeistof toegevoegd die intensief vermengd wordt met het poedermengsel door kneedzones aanwezig op de schroeven. Na het granuleren worden de granulaten gedroogd via wervelbed droging. 1.3.3.1.2 Smelt granulatie Het granulatieproces bij smeltgranulatie verloopt enigszins gelijkaardig aan dat van vochtige granulatie, met het grootste verschil dat bij smeltgranulatie er geen droogstap meer nodig is. De binder wordt als vaste stof vooraf aan het poedermengsel toegevoegd. Door de ingestelde temperatuur van de schroefkamer en de frictie van de schroeven, smelt de binder. Ter hoogte van de kneedzone wordt het mengsel onderworpen aan sterke compressiekrachten waarbij de granulaten worden gevormd. - 15 - 2 OBJECTIEVEN Tabletten zijn nog steeds de meest belangrijke galenische vorm en ontstaan door een directe compressie van een poedermengsel. Vaak wordt daarvoor een intermediaire stap uitgevoerd, granulatie, waarbij onder andere de vloei-eigenschappen en de compacteerbaarheid van het poedermengsel verhoogd worden. De meest gebruikte techniek hiervoor is tot op heden nog steeds vochtige wervelbed granulatie. Deze techniek kent een aantal nadelen. Ook wordt granulatie nog steeds batchgewijs uitgevoerd. Binnen de farmaceutische wereld stijgt de aandacht naar een omschakeling tot een continu proces en dit om economische redenen. Continue smeltgranulatie uitgeoefend met behulp van een twinscrew granulator is een veelbelovende alternatieve granulatiemethoden die enerzijds een oplossing biedt voor de problemen voorkomend bij vochtige granulatie en anderzijds kent men een overschakeling naar een continu proces aangezien het een één-staps proces is. Dit onderzoeksproject is toegespitst op het nagaan van de invloed van verschillende formulatie- en procesparameters op de granulaateigenschappen. Aangezien hierover in de literatuur nog vrij weinig staat geschreven. Er wordt een smeltgranulatie uitgevoerd met het API cafeïne anhydraat met behulp van verschillende binders, PEG4000 en stearinezuur. PEG 4000 is een semi-kristallijn polymeer en stearinezuur een kristallijne. Kristallijne binders hebben de eigenschap broos te zijn en dus minder goed te weerstaan aan krachten. Ze kennen verschillende polymorfen. Semi-kristallijne polymeren kennen zowel kristallijne als amorfe gebieden, waardoor het minder broos is en visco-elastische eigenschappen kent, waardoor het beter bestand is tegen krachten. Hier wordt nagegaan of deze verschillen een effect hebben op de responsen. Kunnen er optimale granulaten en tabletten worden bekomen? Beide binders kennen een smelttemperatuur, moet boven deze temperatuur worden gegaan zodat goede granulaten worden verkregen? Zorgt een hoge temperatuur ervoor dat er een interactie ontstaat tussen de verschillende stoffen, en zo ja, welke dan? PEG 4000 is een hydrofiele binder en stearinezuur een hydrofobe dit kan zorgen voor grote verschillen in oplossnelheid. Al deze effecten worden in deze thesis nagegaan en hierop hoopt men een antwoord te vinden. In vorige studies werd de schroefconfiguratie reeds geoptimaliseerd en werd al met andere API's gewerkt, onder andere met metoprolol tartraat. In het kader van deze masterproef werden de parameters, voedingssnelheid, temperatuur, binderconcentratie en schroefsnelheid gevarieerd. Dit ook om na te gaan of deze parameters een invloed kennen op de responsen. - 16 - Nadat de granulaten gevormd werden, werden ze onderworpen aan kwaliteitscontroles om een antwoord te vinden op bovenstaande vragen, daarvoor werd de friabiliteit, de deeltjesgroottedistributie, de werkelijke dichtheid en de compressibiliteitsindex bepaald. De granulaten werden getabletteerd en deze werden ook onderworpen aan kwaliteitscontroles, hierbij werden de tablethardheid, tabletfriabiliteit en dissolutietijd bepaald. - 17 - 3 3.1 MATERIALEN EN METHODEN MATERIALEN 3.1.1 Granulaten 3.1.1.1 Cafeïne Cafeïne (BASF, Duitsland), of ook coffeïne (figuur 3.1) met structuurformule C8H10N4O2 is een alkaloïde die onder andere voorkomt in koffiebonen, thee en cacaobonen. Als zuivere stof is het een wit poeder met een bittere smaak. Het is een psychoactieve stof met een stimulerende werking. Cafeïne heeft een moleculair gewicht van 194,19 g/mol en een smeltpunt van 238°C. Cafeïne wordt ook teruggevonden in frisdranken zoals cola en energiedranken waar het dient als een opwekkende stof. In de farmaceutische wereld wordt cafeïne toegevoegd aan pijnstillers, zoals paracetamol, om een mogelijke versterking van het analgetisch effect en een verlengde werkingsduur te bekomen. De halfwaardetijd van cafeïne in de bloedbaan bedraagt gemiddeld 5 uur, maar is zeer sterk uiteenlopend van persoon tot persoon. Cafeïne komt voor in twee polymorfe variëteiten, een gehydrateerde vorm en een aantal simpele co-kristallen en zouten. De gedehydrateerde vorm is vrij moeilijk te karakteriseren, grotendeels door het feit dat deze kristallen zeer fijne naaldachtige morfologie kennen.(41) Figuur 3.1: Structuurformule Cafeïne 3.1.1.2 Polyethyleen glycol 4000 Polyethyleen glycolen (PEG's) of macrogolen zijn opgebouwd uit polymeren met de chemische structuur HOCH2(CH2OCH2)nOH, waarbij n het aantal oxyethyleengroepen voorstelt. Het type dat wordt gebruikt kan onderscheiden worden aan het getal dat de gemiddelde relatieve molecuulmassa voorstelt, uitgedrukt in 'amu', 'u' of 'Dalton'. Polyethyleen glycol 4000 of als merknaam, carbowax, is een witte, vaste stof met een wasachtig, paraffine-achtig uitzicht en zeer goed wateroplosbaar, het heeft een smeltrange tussen 45.2 en 67.2°C en een smeltpunt van 61.3° C (32) en een moleculair gewicht tussen de - 18 - 3000 en 4800 g/mol. PEG 4000 (Fagron, Balegem, België) heeft semi-kristallijne eigenschappen en wordt aangewend als hydrofiele binder.(3),(42) 3.1.1.3 Stearinezuur Stearinezuur of n-octadecaanzuur (CH3(CH2)16COOH) behoort tot de groep van de lange keten vetzuren en wordt verworven uit vetten of oliën van plantaardige of dierlijke oorsprong onder de vorm van een mengsel van stearinezuur en palmitinezuur. De chemische structuur van stearinezuur wordt weergegeven in figuur 3.2. Afhankelijk van het soort stearinezuur dat wordt gebruikt is de zuiverheidsgraad van stearinezuur verschillend. Stearinezuur is een witte, ontvlambare stof met een moleculair gewicht van 284,47 g/mol en een smeltpunt rond de 69°C. Figuur 3.2.: Chemische structuur stearinezuur Stearinezuur 98,7% zuiver (Mosselman, Ghlin, België) is een kristallijne stof en bestaat uit witte, wasachtige vlokken. Het werd gemalen zodat het beter homogeen kan worden verdeeld met de cafeïne. Het wordt gebruikt als hydrofobe binder.(43) 3.1.1.4 Aerosil Aerosil of colloidaal siliciumdioxide is een licht, fijn, wit, amorf poeder met een partikelgrootte van 15 nm. Het is wateronoplosbaar en wordt gebruikt als een universeel verdikkingsmiddel en een anti-caking middel in poeders. Hier zorgt het ervoor dat de voeder de schroefkamer beter kan voeden.(43) Er werd 2% aan het poedermengsel toegevoegd. 3.1.2 Tabletten 3.1.2.1 Magnesiumstearaat Magnesiumstearaat (Fagron NV, Waregem, België) wordt als lubrifieermiddel gebruikt bij de aanmaak van de tabletten. Het is een wit, fijn poeder met een hydrofoob karakter. Het wordt aan tabletmengsels toegevoegd om de wrijving tussen de stempel en matrijs te verminderen, de adhesie aan stempels te vermijden en de tableteject uit de matrijs te bevorderen. De gebruikelijke concentratie in een tablet bedraagt tussen 0,25 en 5,0 % w/w, een vrij lage concentratie aangezien magnesiumstearaat hydrofoob is en de dissolutie van een geneesmiddel uit vaste vorm kan vertragen. (42;43) - 19 - 3.1.2.2 Explotab Explotab (Penwest Pharmaceuticals Co, New York, USA) of natriumzetmeelglycolaat is een desintegrant. Het is een wit, geurloos en relatief vrijvloeiend poeder. Het wordt aan tabletmengsels toegevoegd, want het zorgt voor een betere desintegratie van de tablet. Desintegratie treedt op door opname van water gevolgd door een enorme zwelling zodat de tablet uiteenvalt in het spijsverteringskanaal, waarna het actieve bestanddeel kan worden vrijgesteld voor absorptie. De gebruikelijke concentratie in tabletmengsel bedraagt tussen de 2% en 8% w/w met een optimale concentratie van 4 % w/w.(42) 3.2 METHODEN 3.2.1 Design of Experiments (DOE) Experimenteel werk wordt traditioneel uitgevoerd met behulp van COST (Changing One Separate factor at a Time). Bij experimenteel werk wordt een proces geoptimaliseerd en dit heeft betrekking op het reguleren van de belangrijkste factoren zodat het resultaat optimaal wordt. Door gebruik te maken van COST wordt er slechts 1 factor per tijd veranderd tot er geen verder optimalisatie meer mogelijk is. Deze methode is echt niet efficiënt, er is bewezen dat het veranderen van 1 enkele factor niet noodzakelijk informatie verschaft over de optimale condities. Dit is vooral zo wanneer er interacties zijn tussen de factoren onderling. De COSTmethode laat niet toe op het werkelijke optimum te bepalen. Daarom is een betere methode het DOE. (44) Design of Experiments (DOE) of statistical experimental design is een statistische benadering waarbij zoveel mogelijk informatie wordt gewonnen door een beperkt aantal goed gekozen en gestructureerde experimenten uit te voeren. DOE overkoepelt alle experimenten aan de hand van een design, waarbij een set van experimenten wordt geselecteerd en waarin alle relevante factoren simultaan gevarieerd worden. Deze experimenten worden niet at random geselecteerd, maar op wel overwogen manier uitgekozen, waardoor heel veel nuttige en accurate informatie kan gewonnen worden met het minst aantal experimenten. Met behulp van plots en interacties kunnen de resultaten van de experimenten worden geanalyseerd. De drie hoofdzakelijke doelstellingen van DOE zijn 'screening', 'optimization' en 'robustness testing'. In deze thesis wordt er gericht op het screening-design. Screening wordt gebruikt bij de start van een onderzoek waarbij het doel is om de meest belangrijke factoren te definiëren die een invloed hebben op de gemeten. Screening-designs vereisen weinig experimenten in relatie tot het aantal factoren die kunnen worden onderzocht.(44) - 20 - 3.2.2 Matrixdesign Preliminaire experimenten werden uitgevoerd om de bereiken van de verschillende parameters te bepalen, d.i. de voedingssnelheid, schroefsnelheid, binderconcentratie en temperatuur van de schroefkamer. Deze werden gekozen door de parametersettings die aanleding geven tot granulaten met aanvaardbare kwaliteit. De factorniveaus van de verschillende parameters worden weergegeven in Tabel 3.1 voor binder PEG 4000 en Tabel 3.2. voor binder stearinezuur. Niveau -1 0 +1 Voedingssnelheid (kg/h) 0.5 0.8 1.1 Schroefsnelheid (tpm) 150 200 300 Binderconcentratie (%) 7.5 15 22.5 Temperatuur (°C) 55 67.5 80 Tabel 3.1. Factorniveaus van de parameters in het matrix design PEG4000/Cafeine Er werd gebruik gemaakt van een full factorial design, waarbij een orthogonale reeks aan experimenten ontstaat. Om dit design op te stellen werd gebruik gemaakt van de software MODDE 10.0 (Umetrics, Zweden). Er werd gekozen voor een two-level (waarbij de laagste en hoogste waarde van het vooraf bepaalde bereik dienen ingevuld te worden) full factorial design, waarbij het aantal experimenten wordt bepaald door 2x, met x het aantal factoren, in dit geval dus 24. Hierdoor krijgen we een reeks van 16 experimenten. Naast deze 16 worden er door MODDE nog 3 herhaalde experimenten van het centerpunt toegevoegd, waarbij de waarden van de parameters de gemiddelde waarden zijn van de ingestelde parameters, waardoor we een design krijgen van 19 experimenten. Deze werden toegevoegd om de reproduceerbaarheid van de experimenten te bepalen. Bij het design waar stearinezuur als binder werd gebruikt, kon geen eenvoudig 24 full factorial design gebruikt worden aangezien de proceseerbaarheid sterk varieerde afhankelijk van de binderconcentratie, wat zichtbaar is in figuur 3.3. Daarom werd geopteerd voor het aanmaken van twee 23 full factorial designs (Tabel 3.2 en 3.3). Waarbij in het eerste design de binderconcentratie constant werd gehouden op 45% en in het tweede design op 22,5%. Voor het volledige design zie bijlage 1 en 2. - 21 - Niveau -1 0 +1 Voedingssnelheid (kg/h) 0.6 0.8 1 Schroefsnelheid (tpm) 100 150 200 Temperatuur (°C) 55 63 70 Tabel 3.2. Factorniveaus van de parameters in het eerste matrix design Stearinezuur/Cafeine Niveau -1 0 +1 Voedingssnelheid (kg/h) 0.6 0.8 1 Schroefsnelheid (tpm) 100 150 200 Temperatuur (°C) 73 76 78 Tabel 3.3: Factorniveaus van de parameters in het tweede matrix desing Stearinezuur/Cafeine Temperatuur Design Cafeine-Stearinezuur 80 70 60 50 40 30 20 10 0 20 25 30 35 40 45 50 %Binder Figuur 3.3: Koppeling 2*2³ full factorial designs Om het effect van de concentratie op de responsen alsnog te kunnen onderzoeken en dus beide 2³ designs te combineren tot één design werden 3 extra CP toegevoegd die tussen beide designs gelegen zijn. Namelijk een binderconcentratie van 33.75%, een voedingssnelheid van 0,8 kg/h, een temperatuur van 69°C en een schroefsnelheid van 150 rpm. De temperatuur werd gekozen als de termperatuur gelegen tussen deze van de CP van design 1 en de CP van design 2. Naast deze CP's werden bij de concentratie van 33,75°C nog extra temperatuurpunten toegevoegd die temperatuursextremen van beide designs met elkaar verbinden en zo het conditienummer van het design reduceert, van meer dan 6 (slecht) naar 5, en dus een beter design wordt gevormd. De analyse van experimentele data die gegenereerd worden door DOE bestaan uit verschillende fases. Een eerste fase is de evaluatie van de ruwe data. Een eerste evaluatie van de ruwe data gebeurt aan de hand van een replicate plot. Het doel hiervan is kijken of de variatie binnen de replicaties (CP's) kleiner is dan de variatie tussen de individuele experimenten. Het is een grafiek waarbij de gemeten waarden vand de responses worden - 22 - uitgezet ten opzichte van het nummer van het experiment. Het geeft een minimumniveau voor de evaluatie van de ruwe data. Hierbij zullen experimenten met een unieke combinatie aan factoren voorgesteld worden door een aparte staaf, terwijl experimenten met identieke factoren, die een replicate (herhaling) zijn, voorgesteld worden door dezelfde staaf.(44) Een tweede evaluatie is een regressie analyse die gebeurt door de Summary of Fit plot. Bij het fitten van een regressiemodel zijn er twee zeer belangrijk bij elkaar horende parameters voor de diagnose van het model. Een eerste is R², goodness of fit, en is een maat voor hoe goed het regressiemodel kan gemaakt worden passend bij de ruwe data. Het heeft een waarde tussen 0 en 1. Deze parameter is niet optimaal aangezien het handmatig kan aangepast worden zodat de waarde dichter bij 1 ligt, door extra waarden toe te voegen. Een beter parameter is Q², goodness of prediction, en schat het voorspellend vermogen van het model in. De hoogste waarde is ook 1, maar de laagste waarde is min oneindig. Het is een meer realistische en bruikbare parameter in vergelijking met R².(44) Bij de analyse van het design moet ook nog rekening worden gehouden met het conditiegetal (condition number). Het conditiegetal kan worden gebruikt om de performantie van een experimenteel design te evalueren voor dat het wordt uitgevoerd. Het is een maat voor de sfericiteit van het design. Het is de verhouding tussen de kleinste en de grootste waarde van de X-matrix. Dit is de matrix van de elementen uitgebreid met hogere termen. Een goed design kent een cijfer <3.(44) Histogram of response wordt gebruikt voor het evalueren van de statistische eigenschappen van de data van de responsen, het wordt gebruikt voor het bestuderen van de vorm van de verdeling van responsvariabelen. In een regressieanalyse is het voordelig als de de data van de responsen normaal of bijna normaal verdeeld zijn, dit bevordert de efficiëntie van de analyse. Als er geen normale verdeling aanwezig is, kan overwogen worden om te transformeren. Een voorbeel van zo'n transformatie is een logaritmische transformatie, hierdoor kan toch een normaal verdeling bekomen worden, waarbij de regressie analyse dan goed kan worden uitgevoerd.(44) De resultaten van deze thesis worden geanalyseerd aan de hand van een effectplot. Aangezien er gebruik gemaakt wordt van een Screening design is dit heel nuttig. De effecten worden hierbij gesorteerd van het grootste tot het kleinste effect. Enerzijds worden de effecten van de factoren weergegeven. Het effect die een factor kent wordt getoond door de verandering in respons wanneer een factor varieert van zijn laagste naar zijn hoogste waarde, - 23 - waarbij alle andere factoren constant worden gehouden. Dit is dan ook de definitie van een effect. Anderzijs worden ook nog interacties weergegeven, waarbij het effect van de ene factor afhankelijk is van de waarde van een andere factor. De interactie geeft de samenwerking of de tegenstelling van beide factoren weer. 3.2.3 Aanmaak van de granulaten via een twin-screw granulator Alle experimenten werden uitgevoerd gebruik makend van een twin-screw granulator (16 mm Prism Eurolab Twin-screw Extruder, Thermo Scientific, Staffordshire, Verenigd Koninkrijk) met een loss-in-weight Brabender Flexwal 18 feeder (Brabender Technologie, GmbH & Co. KG, Duisburg), figuur 3.4. De individuele poeders werden gedurende 15 minuten gemengd met een tuimelmenger (Inversine-Bioengineering, Wald, Zwitserland) aan een snelheid van 25 tpm om een homogeen mengsel te bekomen. Het poedermengsel wordt door de voeder gravimetrisch aangevoerd. Een gravimetrische voeder is gebaseerd op de weging van het materiaal om het vereiste debiet te bereiken. Hierbij is het noodzakelijk om de bulkdensiteit in te stellen en dit met behulp van het controlepaneel. De hoeveelheid die gevoed wordt, wordt uitgedrukt in kg/h en kan worden ingesteld via het controlepaneel. Figuur 3.4.: Twin-screw granulator, waarmee de aanmaak van de granulaten gebeurt . Ook de schroeven zijn belangrijk bij het granuleren. De schroeven die gebruikt werden hebben 1 kneedzone, opgebouwd uit zes kneedelementjes die 60° ten opzichte van elkaar georiënteerd zijn (figuur 3.5) en die dienen voor het stevig mengen en kneden van de binder met de cafeïne zodat agglomeratie geïnduceerd wordt. Deze configuratie werd in vorige onderzoek als beste bevonden. Aan het einde van de schroeven is er een opbreekelement aanwezig om de granulaten op te breken. De overige onderdelen zijn schroefelementen voor het verplaatsten van het poedermengsel doorheen de schroefkamer. - 24 - Figuur 3.5: De gebruikte schroeven voor deze thesis De voedingssnelheid, de temperatuur en de schroefsnelheid werden ingesteld, dit zoals aangegeven in het design. Aangezien de apparatuur in de start-up fase voornamelijk fijne granulaten gaf, werd een stabilisatieperiode ingevoerd van 10 minuten vooraleer het staal gecollecteerd werd. Er werd 600 gram staal genomen voor verder karakterisatie. 3.2.4 Bepalen van de granulaateigenschappen 3.2.4.1 Vloeibaarheid Voor de karakterisatie van de vloei-eigenschappen van de granulaten wordt er beroep gedaan op de Carr's index (compressibiliteitsindex).(6) Om deze te bepalen wordt het stort- en schudvolume bepaald met een automatisch taptoestel (J. Engelsmann A.-G., Ludwigshafen, Duitsland). Via een trechter wordt een 30-tal gram granulaten in een gegradueerde maatcilinder van 100 ml gebracht (nauwkeurig tot op 1 ml). Het stortvolume (V0) wordt in ml afgelezen. De cilinder wordt 10x, 500x en 1250x getapt, waardoor de deeltjes herschikt worden en een kleiner volume innemen, worden de corresponderende volumes afgelezen (V10, V500, V1250). Indien het verschil tussen V500 en V1250 kleiner is dan 2% dan wordt V1250 gezien als het schudvolume (Vf), indien het verschil tussen die twee groter is dan 2% wordt het experiment verder gezet met nogmaals 1250 taps en dit tot de voorwaarde voldaan is. Deze proef werd in drievoud uitgevoerd. Daarna kan de compressibiliteitsindex als volgt berekend worden: (3.1) ρbulk = stortdensiteit ρtapped= schuddensiteit De resultaten van de berekeningen worden vervolgens geïnterpreteerd aan de hand van tabel 3.1.(45) Compressibiliteitsindex Vloei-eigenschap Hausner Ratio 1-10 Uitstekend 1,00-1,11 11-15 Goed 1,12-1,18 16-20 Redelijk 1,19-1,25 21-25 Aanvaardbaar 1,26-1,34 - 25 - Compressibiliteitsindex Vloei-eigenschap Hausner Ratio 26-31 Slecht 1,35-1,45 32-37 Heel slecht 1,46-1,59 >38 Heel erg slecht >1,60 Tabel 3.1: Classificatie vloei-eigenschappen van granules 3.2.4.2 Friabiliteit De friabiliteit of broosheid van granulaten is een maat voor het verlies van fijne deeltjes ten gevolge van mechanische stress. Friabiliteit van granulaten is belangrijk voor de verdere verwerking en het transport ervan. Voor deze test werd gebruik gemaakt van een friabilator (Pharmatest PTF E, Hainburg, Duitsland), zie figuur 3.7. 10 Gram granulaten met een deeltjesgrootte groter dan 250 µm worden afgewogen (m1) en worden in een 'plastic drum' gebracht, samen met 200 glasparels met een diameter van 4 mm. De 'drum' draait met een snelheid van 25 tpm en dit gedurende 10 minuten. Hierbij worden de deeltjes onder stress gebracht, ze botsen met elkaar, met de glasparels en met het toestel, waardoor er slijt ontstaat en waardoor deeltjes kunnen afbreken. Na de rotatie worden de deeltjes terug op een zeef van 250 µm gebracht en de deeltjes groter dan 250µm worden gewogen (m2). Het percentage afgebrokkeld materiaal is een maat voor de broosheid van deze granulaten. De test wordt in drievoud uitgevoerd. De friabiliteit wordt berekend aan de hand van onderstaande formule. (3.2) F = friabiliteit m1 = aantal gram granulaten > 250 µm voor de test m2 = aantal gram granulaten > 250 µm na de test Figuur 3.7: Friabilator - 26 - 3.2.4.3 Deeltjesgroottedistibrutie 3.2.4.3.1 Zeefanalyse De distributie van de partikelgrootte wordt geanalyseerd aan de hand van een vibrerende zeeftoren (Retsch VE 1000, Haan, Duitsland), zie figuur 3.8. De methode bestaat erin om zeven met een stijgende diameter op elkaar te plaatsen. In deze thesis worden zeven gebruikt met volgende diameter: 150, 250, 500, 710, 1000, 1400, 2000 µm. Vooraleer de test wordt uitgevoerd wordt elke zeef gewogen. Het staal, ongeveer 50 gram, wordt op de grootste zeef geplaatst, waarna de zeeftoren wordt afgesloten met een deksel en onderworpen wordt aan een schudcyclus van 10 minuten met een amplitude van 2 mm. Na de cyclus worden de zeeffracties bepaald, door elke zeef met de fractie granulaten die erop ligt te wegen en daarvan de oorspronkelijke massa van de zeef af te trekken. Het resultaat wordt uitgedrukt in massapercentage granulaten per zeef. Om een fractie te bepalen wordt gebruik gemaakt van onderstaande formule. Nadat alle fracties berekend zijn, kan ook de yield bepaald worden, de yield is de som van de fracties tussen 250 en 1400 µm. De yield is dat deel van het staal waarmee verdere bewerkingen gebeuren.(6) (3.3) f = fractie mx = gewicht op 1 bepaalde zeef M = gewicht van granulaten op alle zeven Figuur 3.8: Zeeftoren 3.2.4.4 Deeltjesvorm Met de QicPic (SYMPA TEC, Clausrhal-Zellerfeld, Duitsland) is het mogelijk de vorm van de deeltjes te bepalen. De QicPic die in dit onderzoeksproject gebruikt wordt, is opgedeeld in drie grote delen, een eerste, de 'VIBRI', is een precieze vibrerende voeder, waarmee het staal aangevoerd wordt. De vibreerfrequentie kan gevarieerd worden, zodat er - 27 - sneller of minder snel gevoed wordt. Het tweede gedeelte is de 'GRADIS', dit is een zwaartekracht gestuurde dispergeermachine, waarmee de deeltjes gedispergeerd worden. De deeltjes komen van de 'VIBRI' terecht in de valschacht van de 'GRADIS'. De breedte van de opening van de valschacht kan worden geregeld, zo zorgt de valschacht voor vlotte dispersie van de deeltjes en controleert en zorgt het voor gelijke snelheid waarmee de deeltjes worden gepresenteerd aan de laserstraal. De breedte aan de onderkant van de valschacht kan manueel worden aangepast met 2, 4 en 10 mm nozzles. Dit wordt gebruikt voor beeldanalyse zodanig dat de deeltjes binnen de werkafstand van de lens en de laser gehouden worden. Een derde gedeelte is het QicPic gedeelte zelf, waarbij het linkse gedeeltje bestaat uit een laser waarmee de deeltjes bestraald worden en het rechtse gedeelte uit een telecentrische lens, gekoppeld aan een camera waarmee alles wordt vastgelegd (figuur 3.9) en doorgestuurd naar de computer. Via het programma WINDOX 5 wordt dan de volledige analayse van het staal weergegeven. Figuur 3.9: Werking van de QicPic De analyse van de deeltjesvorm gebeurt aan de hand van de aspect ratio. De aspect ratio beschrijft de proportionele verhouding waarbij de maximale lengte over de minimale breedte wordt gemeten.(46) De morfologie van de granulaten kent een invloed op het vloeigedrag. Dit vloeigedrag is belangrijk bij het transport van de granulaten en bepaald hoe de granulaten zich zullen ordenen in de matrijs tijdens het tabletteren. 3.2.4.5 Werkelijke dichtheid De werkelijke dichtheid van een poeder is de gemiddelde massa per volume-eenheid, met uitsluiting van alle ruimtes die geen fundamenteel onderdeel zijn van de moleculaire pakking. Het is een intrinsieke eigenschap van de kristalstructuur van het materiaal. De dichtheidsanalyse gebeurt met de helium pycnometer (Micromeritics, Brussel, België). Heliumgas wordt gebruikt voor het meten van het onbekende volume van een materiaal met een gekend gewicht. Dit omdat helium zelfs de kleinste ruimten of poriën kan penetreren en zo maximale accuraatheid kan garanderen. - 28 - Het principe van deze methode is gebaseerd op het onderbrengen van een gekend gewicht in een cel met gekend volume. Na het sluiten van het toestel wordt de staalkamer gevuld met heliumgas, deze oefent een kracht uit op het granulaatbed waardoor de lucht die tussen de deeltjes zit, wordt verdreven. De analyse gebeurt doordat helium in een tweede kamer, de referentiekamer, wordt gebracht tot een bepaalde druk. Helium neemt het volledige volume in, dat niet door het monster zelf wordt ingenomen. Aangezien het volume van de cel gekend is kan het werkelijke volume van de cel bepaald worden. De pycnometer doorloopt 10 runs, waarna het gemiddelde van de 10 wordt genomen. De werkelijke dichtheid wordt weergegeven in g/cm³. 3.2.4.6 Differential Scanning Calorimetry Differential Scanning Calorimetry of DSC is een thermoanalytische techniek dat kan worden gebruikt om aan te tonen welke energiefenomenen optreden gedurende het opwarmen of afkoelen van een substantie. Het opsporen van de veranderingen in de enthalpie en de temperatuur bepalen waarop dit gebeurd. Naast de substantie waarbij men dit wil nagaan is er nood aan een referentie waarmee dan vergeleken kan worden. De stalen worden afgewogen in DSC-pannetjes, waarbij het gewicht van het pannetje en het gewicht van de hoeveelheid stof erin nauwkeurig moeten worden genoteerd, deze moetn dan in het toestel worden ingegeven. Beide stalen, het referentiestaal en het te onderzoeken staal, worden in het apparaat (DSC Q2000, TA instrumetns) ondergebracht. Vervolgens wordt de initiële temperatuur en de finale temperatuur plus de snelheid waarmee de temperatuur dient te stijgen in het toestel ingegeven. Nadat het toestel de meting heeft uitgevoerd worden de waarden weergegeven onder de vorm van een grafiek. Wanneer er een smeltpunt of glastransitietemperatuur optreedt is deze ind de grafiek zichtbaar door een dal. Aan de hand hiervan kan dan de temperatuur waarbij de fenomenen optreden worden bepaald. In deze thesis wordt er via DSC nagegaan of de binders een effect kennen op het smeltpunt van cafeïne en zo ja, welke. 3.2.5 Aanmaak van de tabletten. Om de tabletten te maken wordt eerst een tabletmengsel gemaakt. Dit mengsel bestaat voor 94,5 % uit granulaten, 5% natriumzetmeelglycolaat (Explotab) en 0.5 % magnesiumstearaat. Van het staal worden granulaten genomen met een grootte tussen 150 en 1400 µm, en dit met behulp van de zeeftoren, zie figuur 3.10. Het staal ondergaat een schudcyclus van 10 minuten met een amplitude van 2 mm. Het tabletmengsel werd gemengd met behulp van de turbulamenger (Willy A. Bachofen AG, Switzerland) gedurende 15 min aan 25 tpm. - 29 - De tabletten worden vervaardigd, gebruik makend van een automatische tabletteermachine (Erweka Apparatebau GmbH, Heusenstamm, Duitsland), zie figuur 3.10. De drie belangrijkste onderdelen van een tabletteermachine zijn de onderste stempel, de middelste mal en bovenste stempel. Daarnaast bevat het nog een vulschoen, waarin het tabletmengsel ondergebracht wordt. Figuur 3.10: Tabletteermachine Het tabletproces kan worden onderverdeeld in drie grote stappen, zie figuur 3.11. Stap 1, waarbij beide stempels zich in hun uiterste positie bevinden, is het vullen, waarbij de onderste matrijs wordt gevuld met het tabletmengsel. Stap 2 is de compressie, waarbij beide stempels naar elkaar toe bewegen en er zo een druk wordt uitgeoefend op het mengsel zodat deze tot eeen tablet geperst wordt. De laatste stap is het afvoeren van de tablet. Dit gebeurt doordat de vulschoen naar voren beweegt over de onderste matrijs om deze terug te vullen en zo de tablet naar buiten duwt. Voor de tabletten werd gestreeft naar een gewicht tussen 130 en 140 mg. + Figuur 3.11: Voorstelling van het tabletteerproces. (1): afvullen van de onderste matrijs; (2): compressie van de tablet; (3): afvoeren van de tablet (30) 3.2.6 Bepalen van de tableteigenschappen 3.2.6.1 Hardheid Deze test dient om de kracht te bepalen die nodig is om een tablet in twee te breken. Hierbij worden zowel de dikte, de diameter als de hardheid van tien tabletten bepaald met - 30 - behulp van een hardheidstester (Sotax HT10, Basel, Zwitserland), zie figuur 3.12. De hardheid wordt uitgedrukt in newtonmeter (Nm). Uit de hardheid kan dan ook de tensile strength worden berekend. De tensile strength is de maximale stress die op het materiaal kan worden uitgeoefend terwijl het uitgerokken wordt voor het breekt. Figuur 3.12: Hardheidstester 3.2.6.2 Friabiliteit Friabiliteit van tabletten wordt bepaald met behulp van een friabilator, zie figuur 3.7. Het principe is het zelfde als de friabiliteit van granulaten, maar hier wordt een grotere 'drum' gebruikt. De tabletten worden onder stress gebracht door enerzijds botsing met elkaar en anderzijds botsing met de 'drum'. Hierdoor ontstaat slijt waardoor deeltjes kunnen afbreken. Voor de test werden 20 tabletten stofvrij gemaakt en gewogen (m1), daarna werden ze in de 'drum' gebracht om vervolgens gedurende 4 minuten met een snelheid van 25 tpm rond te draaien. Daarna worden de tabletten opnieuw stofvrij gemaakt en opnieuw gewogen (m2). De friabiliteit wordt berekend door onderstaande formule. Het verschil tussen beide gewichten uitgedrukt in percentage is een maat voor de broosheid van de tabletten. Om aan de eigenschap van een goede tablet te voldoen, mag de friabiliteit niet meer bedragen dan 1%. (3.4) F = friabiliteit m1 = aantal gram granulaten > 250 µm voor de test m2 = aantal gram granulaten > 250 µm na de test 3.2.6.3 Dissolutie Dissolutietest wordt uitgevoerd om na te gaan hoe snel het API wordt vrijgesteld. De gebruikte apparatuur bestaat uit een dissolutietoestel (VK 7010), een staalname collector (VK 8000), een pomp om de stalen van het dissolutietoestel naar de collector te pompen en een verwarmingstoestel (Vankel Industries, New Jersey, USA). Hiermee kan nagegaan worden of de tablet een onmiddellijke vrijstelling of een vertraagde vrijstelling kent. - 31 - Het dissolutietoestel is opgebouwd uit zes dissolutievaten, die ondergedompeld zijn in een waterbad (figuur 3.13). Dit waterbad kent een temperatuur van 37,5 °C en wordt bereikt via het verwarmingstoestel. Als dissolutiemedium wordt gebruik gemaakt van gedemineraliseerd water. Als de test moet doorgevoerd worden met een hydrofiele tablet, maken we gebruik van de paddelmethode, beschreven in de Europese Farmacopee, hierbij wordt de tablet in het dissolutievat gebracht, als de test doorgevoerd wordt met een hydrofobe tablet, wordt gebruik gemaakt van de basketmethode, beschreven in de Europese Farmacopee, aangezien een hydrofobe tablet anders zou bovendrijven, de tablet wordt in de 'basket' ondergebracht. Het dissolutievat wordt gevuld met 900 ml water. Bij de start van de test wordt elke dissolutievat van 1 tablet voorzien. De 'paddels' of 'baskets' roteren in de vessels met een snelheid van 100 tpm. Na 5, 10, 15, 20, 30 ,45, 60 en 90 minuten voor hydrofiele tabletten en 5, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 minuten voor hydrofobe tabletten wordt uit elk dissolutievat een staal van 5 ml genomen. De dissolutietest wordt per staal in drievoud uitgevoerd. Na een 1 op 6 verdunning wordt dit staal onderworpen aan UV/VIS-spectroscopie met behulp van een spectrofotometer (Shimadzu Benelux B.V. Belgian Branch, Brussel (Jette), België). De absorbantie wordt gemeten bij een golflengte van 273 nm, dit is de specifieke golflengte van cafeïne. De vrijgestelde concentratie wordt bepaald via lineaire regressie aan de hand van een ijklijn tussen 0 en 0.02 mg/ml met als vergelijking y = 47.362x + 0.0107. De ijkcurve wordt weergegeven in bijlage 3. Vervolgens wordt het cafeïne gehalte procentueel uitgedrukt ten opzicht van de theoretische waarde. Figuur 3.13: Dissolutietoestel met links VK 8000 staalname collector en rechts de VK 7010 . - 32 - 4 RESULTATEN EN DISCUSSIE Deze masterproef heeft tot doel om na te gaan of smeltgranulatie bij het gebruik van het API cafeine mogelijk is met behulp van verschillende binders, PEG4000 en stearinezuur, en of deze granulaten bruikbaar zijn voor verder gebruik. Zoals reeds vermeld in 'materialen en methoden' wordt gebruik gemaakt van een two level full factorial design waarbij 19, in geval van PEG, experimenten, in het geval van stearinezuur 27, worden uitgevoerd, waarbij vier factoren worden gevarieerd: voedingssnelheid, schroefsnelheid, temperatuur en binderconcentratie. Alle gegenereerde data worden geanalyseerd aan de hand van een MLR design. In de grafieken wordt design PEG4000/Cafeïne telkens voorgesteld door geel en design Stearinezuur/Cafeïne door blauw. 4.1 DSC RESULTATEN DSC werd uitgevoerd om na te gaan of er interacties ontstaan tussen de binders, stearinezuur of PEG 4000, en cafeïne. In bijlage 4 zijn de thermogrammen van pure cafeïne, pure PEG4000 en puur stearinezuur weergegeven. Bij zuiver caffeïne is een smeltpiek zichtbaar met een piek onset van 235,96°C en een piek maximum van 237,12°C. De hoeveelheid energie nodig om dit te bereiken, bedraagt 105,7 J/g. Bij zuiver PEG 4000 is een smeltpiek zichtbaar met een piek onset van 57.38°C en een piekmaximum van 61.79°C; om dit te bereiken is er 187,4 J/g nodig. Bij zuiver stearinezuur is een smeltpiek zichtbaar met een piek onset van 69,66°C en een piekmaximum van 71,47°C; om dit te bereiken is er 207,9 J/g energie nodig. Wanneer de DSC analyse van PEGC7 wordt bestudeerd (Bijlage 5), dan is te zien dat er 2 smeltpieken aanwezig zijn, een eerste met een piek onset van 54.81°C en piek maximum van 59,21°C, waarbij de energie hiervoor nodig 12,13 J/g bedraagt. Dit is de smeltpiek van PEG 4000. De concentratie PEG 4000 bedraagt 7,5%. Als er berekend wordt hoeveel energie hier voor zou nodig zijnvbij zuiver PEG 4000 dan bedraagt dit 14,08 J/g. De rechtse piek is van cafeïne met een piekonset van 231,58°C en een piekmaximum van 235,66°C. Er worden dus geen relevante verschillen gevonden in Tm en energiehoeveelheid tussen de zuivere stoffen en de gegranuleerde producten. De endotherme piek die centraal wordt gevonden is het gevolg van het polymorfisme van cafeïne. Commerciële cafeïne komt voor in vorm II en bij het verhitten is er een omzetting naar vorm I. Deze piek kent een piek onset van 135,55°C en een piekmaximum van 143,98°C.(47;48). Ook bij de DSC analyse van PEGC15 (Bijlage 6) worden dezelfde bevindingen gevonden. - 33 - Wanneer de DSC analyse van StzC7 wordt bestudeerd (Bijlage 7) dan zijn 2 smeltpieken te zien. De linkse smeltpiek is de smeltpiek van stearinezuur met een piekonset van 68,37 en een piekmaximum van 71,49°C. Cafeïne kent hier geen invloed op, aangezien dit identiek is aan zuiver stearinezuur. De hoeveelheid energie die vereist is om dit te bereiken bedraagt 93,54 J/g. De hoeveelheid energie die nodig zou zijn, indien er 45% zuiver stearinezuur aanweizg was, bedraagt 96,53 J/g, wat slechts een klein verschil is in vergelijking met de opgegeven waarde. De piek van cafeïne bevindt zich uiterst rechts, waarbij de smelttemperatuur een piekonset kent van 194,24°C en een piekmaximum van 214,02°C; dit is een sterke daling vergeleken met de smelttemperatuur van zuiver cafeïne. De aanwezigheid van stearinezuur zorgt ervoor dat de smelttemperatuur van cafeïne daalt. Vermoedelijk lost cafeïne gedeeltelijk op in stearinezuur, hiervan staat niets beschreven in de literatuur. De energie vereist om de smeltrange te bereiken bedraagt 19,03 J/g. De berekende waarde voor 55% zuiver cafeïne bedraagt 58,025 J/g. De opgegeven waarde is veel lager dan de berekende waarde. Doordat cafeïne gedeeltelijk oplost in stearinezuur is de hoeveelheid energie nodig om cafeïne te doen smelten veel lager. Bij de DSC analyse van CAFSt7 (Bijlage 8), met een stearinezuurconcentratie van 22,5%, zien we dat de smeltrange van stearinezuur (de linkse piek) binnen dezelfde waarden ligt als StzC7 en dus ook binnen de waarden van zuiver stearinezuur. De energie nodig voor deze 2,5% stearinezuur bedraagt 47,12 J/g, theoretisch zou deze 48,27J/g bedragen, wat opnieuw slechts een zeer klein verschil is. Hier is er ook een sterke daling in de smeltpiek van cafeïne, piekonset van 211,24°C en piekmaximum van 225,21°C. Deze daling is lager dan bij StzC7 aangezien de concentratie aan stearinezuur ook lager is. Maar cafeïne lost gedeeltelijk op in stearinezuur, wat de verlaging van smeltpiek veroorzaakt. De endotherme centrale piek is opnieuw het uitkristalliseren van cafeïne zoals vermeld hierboven. 4.2 INVLOED OP DE FRIABILITEIT De friabiliteit is een maat voor de sterkte van de granulaten. Granulaten met een friabiliteit lager dan 30% bezitten een aanvaardbare waarde van broosheid.(32) In het design van PEG4000/Cafeïne werden friabiliteiten waargenomen tussen 13% en 43%, in het design van Stearinezuur/Cafeïne tussen 9% en 62%. Waaruit besloten kan worden dat niet alle runs voldoen aan de vooropgestelde eisen. Dit is zichtbaar op figuur 4.1. Bij het design PEG4000/Cafeïne zijn er 6 runs die een te hoge friabiliteit geven en bij design Stearinezuur/PEG 400 zijn er 10 runs die een te hoge friabiliteit geven. In de grafiek van de ruwe data worden de resulaten van design met binder PEG 4000 vergeleken met deze van het - 34 - design Stearinezuur volgens binderconcentratie, aangezien het design met binder stearinezuur Friabiliteit (%) uit 27 experimenten bestaat en het design met binder PEG 4000 slechts uit 19 experimenten. 70 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Run nummer Figuur 4.1: Friabiliteit (%) voor alle runs van design PEG4000/Cafeïne (geel) en design Stearinezuur/Cafeïne (blauw) Wanneer de effectplot wordt geanalyseerd (figuur 4.2) dan is zichtbaar dat verschillende factoren een invloed hebben op de friabiliteit van design met binder PEG 4000 % en design met binder stearinezuur. 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 Scr Thr % Bin Temp Thr*Scr Scr*%Bi Hoofdeffecten Figuur 4.2: Effectplot friabiliteit (design binder PEG 4000: geel; design binder stearinezuur: blauw) 4.2.1 Design 1: PEG4000/Cafeïne Voor design 1 hebben de hoofdfactoren binderconcentratie en voedingssnelheid een significant effect op de friabiliteit. Een hogere binderconcentratie resulteert in een lagere friabiliteit, een lagere broosheid, omdat een stijging van PEG 4000 resulteert in minder nietgegranuleerd materiaal, meer binder zorgt voor meer bindingen tussen de poederpartikels.(49) Opvallend is dat de schroefsnelheid geen rechtstreeks effect kent, maar wel voorkomt in de interacties zo is de binderconcentratie gerelateerd aan de schroefsnelheid. Deze interactie wordt weergegeven in figuur 4.3. Hogere schroefsnelheid en lage binderconcentratie geeft aanleiding tot hoge friabiliteit, namelijk 37,215%. Een hoge schroefsnelheid en hoge binderconcentratie resulteert in een lagere friabiliteit, namelijk 14,630%. Bij een lage schroefsnelheid is de invloed van de binderconcentratie minder groot. Een hoge concentratie PEG4000 leidt tot een iets lagere - 35 - friabiliteit bij lage schroefsnelheid vergeleken met wanneer een lage hoeveelheid binder werd gebruikt. Een hogere concentratie PEG 4000 zorgt voor sterkere binding tussen de poederpartikels. Figuur 4.3: Interactieplot schroefsnelheid*binderconcentratie design met binder PEG 4000 Ook een stijgende voedingssnelheid zorgt voor een daling in de friabiliteit. Bij hogere voedingssnelheid worden granulaten verkregen met de gewenste friabiliteitseigenschappen. Bij lage voedingssnelheid is er minder materiaal aanwezig in de schroefkamer, waardoor de vullingsgraad van de schroeven laag is. Hoge voedingssnelheid leidt tot een sterke homogene vullingsgraad, waardoor het poeder beter op elkaar wordt gepakt in de schroefkamer, hierdoor gaan de gevormde granulaten meer interacties aan met ongegranuleerd materiaal in de schroefkamer. De interacties tussen het oppervlak van de granulaten en het ongegranuleerde poeder zorgt ervoor dat het poeder efficiënt over het oppervlak van de granulaten plakt. Het poeder kan beter aan de oppervlakte van de granulaten kleven bij hogere voedingssnelheid, waarbij de poederpartikels worden ingesloten aan het oppervlak van de granulaten(50-52). De voedingssnelheid is gerelateerd aan de schroefsnelheid. Deze interactie wordt weergegeven in figuur 4.4. Figuur 4.4: Interactieplot voedingssnelheid*schroefsnelheid - 36 - Een hoge rotatiesnelheid van de schroeven zorgt slechts voor een beperkte daling in friabiliteit bij stijgende voedingssnelheid. Een lage schroefsnelheid zorgt voor sterke daling in friabiliteit bij stijgende voedingssnelheid. Een hoge voedingssnelheid bij lage schroefsnelheid geeft aanleiding tot een hogere vulling van de schroeven waardoor de compactie beter is en dus sterkere granulaten worden gevormd, waardoor de friabiliteit sterk daalt. Bij een hoge schroefsnelheid zijn de schroeven minder gevuld en gaat het poedermengsel snel doorheen de schroefkamer waardoor de compactie minder sterk is, ook bij een hoge voedingssnelheid.(50;52) 4.2.2 Design 2: Stearinezuur/Cafeïne Bij dit design heeft enkel de schroefsnelheid een significant effect op de friabiliteit. Een hogere schroefsnelheid zorgt voor een stijging van de friabiliteit en dus tot het brozer worden van de granulaten. Door de toename van de schroefsnelheid neemt de tijd, waarbij het materiaal in de schroefkamer aanwezig is, af. Deze daling is te wijten aan de hoge transportcapaciteit van snel draaiende schroeven. Het poedermengsel gaat snel doorheen de schroefkamer waardoor de compactie minder sterk is.(50) Bij beide designs hebben andere factoren een effect op de friabiliteit. Zo hebben de hoofdfactoren voedingssnelheid en binderconcentratie bij design met binder PEG 4000 een negatief effect op de friabiliteit, deze factoren worden versterkt door de schroefsnelheid, wat betekent dat de granulaten sterker worden en een friabiliteit onder de 30% kennen. De interactie schroefsnelheid*binder concentratie kent ook een negatief effect op de friabiliteit. Terwijl de interactie voedingssnelheid*schroefsnelheid een positief effect kent op de friabiliteit, wat voor minder stevige granulaten zorgt, waardoor er makkelijker stukken afbreken en ze dus van mindere kwaliteit zijn voor verder gebruik. Bij design 2 heeft enkel de schroefsnelheid een groot positief effect op de friabiliteit. Hogere schroefsnelheid zorgt voor brozere granulaten. 4.3 INVLOED OP DE DEELTJESGROOTTEDISTRIBUTIE 4.3.1 Invloed op fractie fines en oversized De fractie van de granulaten waarmee verder wordt gewerkt hebben een deeljtesgrootte tussen 150 en 1400 µm. De deeltjes kleiner dan 150µm worden fines genoemd, terwijl de fractie groter dan 1400µm de oversized wordt genoemd. In figuur 4.5 worden de effectplotten weergegeven van fines en oversized van beide designs. - 37 - % % 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 Scr Thr % Bin Temp Scr*%Bin 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 Scr Thr % Bin Temp effecten Effecten Figuur 4.5: De effectplots links fines, rechts oversized (met PEG 4000: geel, met stearinezuur: blauw) De effectplots tonen duidelijk aan dat de factoren een tegengestelde invloed hebben op de fines en oversized. Wel tonen beide designs gelijkaardige invloeden op fines en oversized. Wat opvalt is dat het effectplot fines sterk gelijkt op dat van de friabiliteit (figuur 4.2). Voor design met binder stearinezur toont de schroefsnelheid een significant positief effect op de fines, terwijl dit voor design met binder PEG 4000 geen significant effect is. Een lage schroefsnelheid zorgt voor meer vulling in de schroefkamer en een langere verblijftijd in de granulator, wat ervoor zorgt dat granulaten meer kunnen groeien. Bij een hogere schroefsnelheid worden de schroefkanalen niet voldoende gevuld met poeder en dit leidt tot beperkte compactie en dus tot fines.(50) Uit figuur 4.2 blijkt dat dit ook aanleiding heeft tot een hogere friabiliteit, en meer broze granulaten. De friabiliteit (zie 4.2) is dus een gevolg van de deeltjesgroottedistributie. Het tegengestelde effect is merkbaar voor de oversized, waar een toename van de schroefsnelheid zorgt voor een daling van deze fractie. Dit effect is voor beide designs significant. Een tweede significant effect is de voedingssnelheid, waarbij de factor een negatieve invloed kent bij fines en een positieve invloed bij oversized. In de literatuur is er een verklaring voor vochtige granulaten. Een toename van de voedingssnelheid zorgt voor een daling van de verblijftijd van het materiaal in de granulator. Waarbij de vullingsgraad van de schroeven hoog is, wat resulteert in een intensievere kneding ter hoogte van de kneedzone en een toename in productie van grote granulaten. Het omgekeerde treedt op bij de oversized, waar de voedingssnelheid een positief significant effect kent op de deeltjesgrootte, door de reden die reeds werd weergegeven. Als de resultaten van smeltgranulatie vergeleken worden met de waarnemingen van vochtige granulatie, zien we dat dezelfde effecten plaatsgrijpen.(50;52) - 38 - Een derde factor die een invloed kent op de fracties fines en oversized is de binderconcentratie. Deze kent een significant negatief effect op de fines en een significant positief effect op de oversized. Als de binderconcentratie toeneemt, neemt de fractie van de granulaten met grotere diameter toe. Dit doordat meer binder zorgt voor meer binding tussen de afzonderlijke poederpartikels en dus zorgt voor grotere granulaten.(53) Figuur 4.6: Interactieplot: schroefsnelheid*binderconcentratie Bij design met binder PEG4000 is er nog een significant positief effect door de interactie screw speed*binderconcentratie, zie figuur 4.6. Dit is ook te zien bij de friabiliteit (figuur 4.2) waarin te zien is dat een lage schroefsnelheid weinig invloed heeft op de fines bij stijgende binderconcentratie. Een hoge schroefsnelheid zorgt voor zeer sterke daling van de fines bij een binderconcentratie vanaf 17%. De schroefsnelheid zelf zorgt voor een stijging van fines, zie hierboven. Een stijgende binderconcentratie zorgt voor daling van fines, zie hierboven. De factor binderconcentratie heeft een sterkere invloed dan de schroefsnelheid. Beide binders hebben hier dezelfde effecten op de PSD, waarbij de effecten tegengesteld zijn voor de fines en de oversized. Zo zal het verhogen van de schroefsnelheid een positief effect hebben op de fines, maar een negatief effect op de oversized. Een toename van de voedingssnelheid zorgt voor een afname van de fines, maar een toename van de oversized. Een stijgende binderconcentratie doet het aantal fines afnemen, maar het aantal oversized toenemen. Er is ook een verband met de friabiliteit. Wanneer er meer fines vervaardigd worden, heeft dit aanleiding tot granulaten met hogere friabiliteit (minder sterke granulaten). 4.3.2 Invloed op de yield-fractie De yield-fractie is de fractie granulaten tussen 150 en 1400µm. Figuur 4.7 heeft het effectplot weer van de yield-fractie voor beide designs. - 39 - 30 20 % 10 0 -10 -20 -30 Scr Thr % Bin Temp thr*bin Effecten Figuur 4.7: Effectplot yield-fractie, design met binder PEG 4000: geel, met binder stearinezuur: blauw Voor design met binder stearinezuur zijn er geen factoren die een significant effect hebben op de yield-fractie. Wel hadden de factoren schroefsnelheid, binderconcentratie en voedingssnelheid een invloed op fines en oversized, figuur 4.5. Indien deze factoren geoptimaliseerd zouden worden, zou dit ook de yield-fractie optimaliseren. Design met binder PEG 4000 heeft de factor binderconcentratie een significant positieve invloed op de yieldfractie. waarbij een stijgende binderconcentratie zorgt voor een stijgende yield-fractie. De binderconcentratie kent ook een invloed op oversized (figuur 4.5). Dus de binderconcentratie moet geoptimaliseerd worden, zodat de yield-fractie optimaal wordt.(53) Design met binder stearinezuur kent ook een interactie die een significant negatief effect uitoefent op de yield-fractie, namelijk voedingssnelheid*binderconcentratie (figuur 4.8). Bij een hoge voedingssnelheid heeft de binderconcentratie weinig invloed op de yieldfractie. Bij een lage voedingssnelheid zorgt een stijgende binderconcentratie voor sterke stijging in de yieldfractie. Een lage voedingssnelheid bij een lage binderconcentratie zal zorgen voor een sterkere vorming van 'fines'. Door te lage voedingssnelheid is de hoeveelheid compressie te laag waardoor meer binder nodig is om de bindingen te vormen. Daardoor neemt het aantal fines af naarmate de concentratie binder stijgt.(50) Figuur 4.8: Interactieplot yield-fractie: voedingssnelheid*binderconcentratie - 40 - De yield-fractie ondervindt in het algemeen weinig invloed van de factoren. Enkel de binderconcentratie van PEG4000 zorgt voor een significante toename van de yield-fractie en het interactieplot voedinssnelheid*binderconcentratie van design 1 kent een negatief effect op de yield-fractie. Daarentegen kennen wel een groot aantal factoren een invloed op fines en oversized. Deze factoren moeten worden geoptimaliseerd, zodat de yield-fractie optimaal wordt. 4.4 INVLOED OP DE VORM VAN GRANULATEN Figuur 4.9 geeft twee ruwe data plots weer van de aspect ratio van 2 fracties van alle runs van beide designs. Hieruit kan min of meer besloten worden dat bij een hogere binderconcentratie de deeltjes minder sferisch zijn, aangezien de waarde verder ligt van 1,dit voor beide designs. Er is wel te zien dat zowel voor de fractie van kleine deeltjesgrootte als 0.8 0.8 0.75 0.75 aspect ratio aspect ratio van grote deeltjesgrootte een grotere binderconcentratie zorgt voor minder sferische deeltjes. 0.7 0.65 0.6 0.55 0.7 0.65 0.6 0.55 0.5 0.5 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 run nummer Run nummer Figuur 4.9: Links: aspect ratio tussen 250-500µm en rechts: aspect ratio tussen 1400-2000µm 0.1 0.1 0.05 0.05 % 0.15 % 0.15 2E-16 0 -0.05 -0.05 -0.1 -0.1 Scr Thr % Bin hoofdfactoren Temp Scr Thr % Bin Temp hoofdfactoren Figuur 4.10: Effect plot van aspect ratio, links: 1) fractie 250 - 500µm, rechts: 2) fractie 1400 - 2000µm Wat globaal kan afgeleid worden uit de effectplotten (figuur 4.10) is dat de factoren dezelfde invloed hebben op de vorm, behalve de factor voedingssnelheid voor design met - 41 - binder PEG 4000. En de factor binderconcentratie in het effectplot van de kleinste granulaten kent een tegengesteld effect. 4.4.1 Design PEG 4000/Cafeïne De voedingssnelheid kent een positief significant effect op de aspect ratio bij de grootste granulaten. Als naar de deeltjesgroottedistributie gekeken wordt (figuur 4.5) dan is daar te zien dat de voedingssnelheid aanleiding heeft tot grotere deeltjes. In de literatuur wordt voor vochtige granulaten aangegeven dat bij een stijgende voedingssnelheid er meer grote, langwerpige agglomeraten ontstaan, wat zorgt voor een daling van de aspect ratio en minder sferische deeltjes.(46) Dit is tegengesteld met wat wordt gevonden voor smeltgranulaten. Uit de effectplotten (figuur 4.10) blijkt dat de binderconcentratie een positief significant effect kent op de aspect ratio, de deeltjes worden meer sferisch bij stijgende binderconcentratie. Dit is ook zichtbaar in de grafiek van de ruwe data. Uit figuur 4.5 blijkt dat een toenemende binderconcentratie aanleiding heeft tot grotere deeltjes. 4.4.2 Design Stearinezuur/Cafeïne De voedingssnelheid kent in de laagste fractie een negatief significant effect op de aspect ratio. Hoge voedingssnelheid zorgt voor minder sferische deeltjes. Een hoge voedingssnelheid (figuur 4.5) geeft ook aanleiding tot de vorming van grotere granulaten. De binderconcentratie kent een negatief effect op de sfericiteit bij de kleinste granulaten, wat ook duidelijk blijkt uit het plot van de ruwe data (figuur 4.9). Hogere binderconcentratie resulteert in een daling van de sfericiteit. Hoge binderconcentratie resulteert ook in grotere deeltjes (figuur 4.5). In beide effectplotten kan gezien worden dat een stijgende schroefsnelheid een positief significant effect kent op de aspect ratio. Een stijgende schroefsnelheid zorgt voor grotere aspect ratio en dus voor meer sfericiteit. In de literatuur wordt een tegengesteld effect opgegeven voor de schroefsnelheid, daar blijkt dat de schroefsnelheid zorgt voor meer langwerpige en onregelmatige gevormde korrels door toename van de afschuifkrachten. Bij een hogere schroefsnelheid verblijven de granulaten minder lang in de schroefkamer waardoor het poedermengsel minder goed kan gecompacteerd worden. Hierdoor kunnen poeders niet meer ingesloten worden op het granulaatoppervlak wat ervoor zorgt dat de granulaten uiteindelijk minder sferisch zijn.(50) Dit blijkt omgekeerd te zijn voor smeltgranulatie van deze mengsels. - 42 - Er kunnen enkele tegenstellingen gevonden worden voor beide designs. Voor design met binder PEG 4000 is te zien dat stijgende binderconcentratie en stijgende voedingssnelheid aanleiding geven tot granulaten met een grotere aspect ratio. En in 4.3.1 is te zien dat deze factoren ook zorgen voor grotere granulaten. Dus grotere granulaten resulteren hier in granulaten met betere aspect ratio. Voor design met binder stearinezuur heeft een stijgende voedingssnelheid en een stijgende binderconcentratie aanleiding tot granulaten met kleinere aspect ratio, dus minder sfericiteit. In 4.3.1 is te zien dat deze factoren aanleiding geven tot grotere granulaten. Hier resulteren grotere granulaten in een lagere aspect ratio. Verder is te zien dat wat gevonden wordt in de literatuur voor vochtige granulaten, niet klopt voor smeltgranulaten. 4.5 INVLOED OP DE VLOEI-EIGENSCHAPPEN Het effect op de vloei-eigenschappen wordt weergegeven aan de hand van de compressibiliteitsindex. De compressibiliteitsindex is de ratio van het schud- en stortvolume en is een maat voor het vloeigedrag van de granulaten. In Tabel 3.1 is weergegeven dat een aanvaardbare compressibiliteitsindex een waarde kent < 25%. In figuur 4.11 worden de ruwe data van de compressibiliteitsindex weergegeven voor beide designs. Daaruit kan besloten worden dat een groot aantal batchen niet aan deze voorwaarde voldoen, voornamelijk van het % design met binder stearinezuur. 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 run nummer Figuur 4.11: Ruwe data van de compressibiliteitsindex voor beide designs Wanneer naar het effectplot (figuur 4.12) wordt gekeken, dan is te zien dat slechts 1 factor een invloed kent op de compressibiliteitsindex, en dit voor beide designs, namelijk de voedingssnelheid. De voedingssnelheid kent een negatief significant effect op de compressibiliteitsindex. Dit betekent dat een hoge voedingssnelheid aanleiding heeft tot een lage compressibiliteitsindex en dus tot betere vloeibaarheid van de granulaten. - 43 - 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 -20 Scr Thr % Bin Temp Temp*bin Scr*bin Thr*Scr hoofdeffecten Fguur 4.12: Effectplot compressibiliteitsindex (binder PEG 4000: geel, binder stearinezuur: blauw) 4.5.1 Design PEG 4000/Cafeïne Uit 4.4.1 en figuur 4.10 blijkt dat de voedingssnelheid een positief significant effect kent op de aspect ratio en dus op de sfericiteit en dit bij de grootste granulaten. Dit komt overeen met effectplot 4.12. Een hoge voedingssnelheid heeft aanleiding tot meer sferische deeltjes en daardoor tot betere vloei-eigenschappen. 4.5.2 Design Stearinezuur/Cafeïne Uit 4.4.1 en figuur 4.10 blijkt dat de voedingssnelheid een negatief significant effect heeft op de aspect ratio en dit voor de kleinste granulaten. Dit komt niet overeen met effectplot 4.12. Want daaruit blijkt dat de voedingssnelheid een negatief effect kent op de compressibiliteitsindex en dus betere vloei-eigenschappen. Als 4.4.1 en 4.5.2 samen gelegd worden, dat kunnen we besluiten dat minder sferische deeltjes beter vloeien. De interactie voedingssnelheid*schroefsnelheid (figuur 4.13) kent een negatief significant effect op de compressibiliteitsindex. Een lage schroefsnelheid veroorzaakt een lage compressibiliteitsindex en dus hogere vloeibaarheid. Zoals eerder werd aangetoond (figuur 4.10) geeft een lage schroefsnelheid aanleiding tot minder sferische granulaten. Deze naaldvormige granulaten kunnen aan de oorsprong liggen van de slechtere vloeieigenschappen. Het effect van stijgende voedingssnelheid bij deze lage schroefsnelheid is te verwaarlozen. Bij een hoge schroefsnelheid zijn de deeltjes meer sferisch (figuur 4.10) en hebben we meer fines (figuur 4.5), wat zorgt voor een daling in de compressibiliteitsindex. De voedingssnelheid zelf kent een negatief significante invloed. De voedingssnelheid zorgt wel voor een toename van de grootte van de granulaten (figuur 4.5). In bijlage 9 wordt de effecplot van de deeltjesvorm van fines weergegeven, waaruit blijkt dat de interactie schroefsnelheid*voedingssnelheid een positief significant effect kent op de vorm. In bijlage 10 is dit interactieplot weergegeven. Hieruit blijkt dat een hoge schroefsnelheid bij lage - 44 - voedingssnelheid aanleiding heeft tot een lage aspect ratio, maar bij een toename van de voedingssnelheid worden meer sferische granulaten gevormd. Dit verklaart ook waarom een hoge schroefsnelheid een hoge compressibiliteitsindex kent bij lage voedingssnelheid en bij hoge voedingssnelheid een lage compressibiliteitsindex bekomen wordt. Figuur 4.13: Interactieplot: schroefsnelheid*voedingssnelheid Weinig factoren kennen een invloed op de compressibiliteitsindex. In beide designs zorgt een stijgende voedingssnelheid voor een daling van de compressibiliteitsindex en dus betere vloei-eigenschappen. Als er naar de aspect ratio wordt gekeken kan dit voor design met binder PEG 4000 gestaafd worden, aangezien een toenemende voedingssnelheid zorgt voor meer sferische granulaten. Voor design met binder stearinezuur kan dit niet worden gestaafd met behulp van de aspect ratio. Want hierdoor zouden minder sferische granulaten beter vloeien. Het interactieplot kan worden gestaafd aan de hand van de deeltjesvorm. Een hoge schroefsnelheid met hoge voedingssnelheid zorgt voor goed vloeibaarheid. 4.6 INVLOED OP DE WERKELIJKE DICHTHEID De werkelijke dichtheid kan aanzien worden als een maat voor de porositeit van granulaten, want de porositeit is de aanwezigheid van kleine openingen (poriën) in het materiaal. Uit de effectplot (figuur 4.14) van de werkelijke dichtheid blijkt dat voor beide designs maar 1 factor een significant negatief effect heeft, de binderconcentratie. De werkelijke dichtheid van zuiver PEG heeft een waarde tussen 1,15 en 1,21 g/cm³ en van stearinezuur 0,980 g/cm³.(42) Deze waarden zijn lager dan de waarden van de werkelijke dichtheid van de granulaten (zie bijlage 11). Wanneer de concentratie van de binder wordt opgedreven worden granulaten verkregen met een kleinere werkelijke dichtheid, waardoor de porositeit dus lager is. - 45 - 0.15 0.1 g/cm³ 0.05 0 -0.05 -0.1 -0.15 Scr Thr % Bin Temp Effecten Figuur 4.14: Effectplot van de werkelijke dichtheid 4.7 INVLOED OP DE TORQUE De torque is de weerstand die de schroeven ondervinden tijdens het granuleren. Uit het effectplot (figuur 4.15) van de torque kan gezien worden dat enkel factoren van design Stearinezuur/Cafeïne een invloed kennen op de torque. 15 10 % 5 0 -5 -10 -15 -20 Scr Thr % Bin Temp hoofdfactoren Figuur 4.15: Effectplot van de torque (geel: met binder PEG 4000; blauw: met binder stearinezuur) De schroefsnelheid van design met binder stearinezuur kent een negatief effect op de torque. Bij een lage schroefsnelheid is het voor de schroeven moeilijk om de hoge belasting van het poeder doorheen de schroefkamer te transporteren en er bevindt zich meer materiaal ter hoogte van de mengzone die moet worden gekneed, wat resulteert in een hoge torque. Bij snel roterende schroeven zijn de schroeven veel minder met poeder gevuld, hierdoor gaat het transport sneller, waardoor de poeder massa lading zeer snel afneemt, resulterend in een lage torque.(50) Een tweede factor van design met binder stearinezuur, de voedingssnelheid, kent een positief significant effect op de torque. Bij een lage voedingssnelheid is de schroefkamer weinig gevuld met poedermengsel wat zorgt voor een lage torque. Bij een hoge voedingssnelheid worden de schroeven zwaarder beladen met poeder waardoor er een hogere weerstand bekomen wordt in de schroeven en dus aanleiding heeft tot een hoge torque. - 46 - 4.8 INVLOED OP DE MECHANISCHE STERKTE Uit het effectplot (figuur 4.16) blijkt dat er voor beide designs een andere factor een effect uitoefent op de mechanische sterkte. Voor design met binder PEG 4000, oefent de binderconcentratie een significant positief effect uit op de mechanische sterkte. Voor design met binder stearinezuur, oefent de schroefsnelheid een positief significant effect uit op de N/mm² mechanische sterkte. 0.8 0.6 0.4 0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 Scr Thr % Bin Temp hoofdfactoren Figuur 4.16: Effectplot mechanische sterkte (geel: met binder PEG 4000, blauw: met binder stearinezuur) 4.8.1 Design PEG 4000/Cafeïne Een stijgende binderconcentratie zorgt voor een stijgende mechanische sterkte. Hogere concentratie binder zorgt voor de opbouw van sterkere granulaten aangezien er meer binder aanwezig is, hierdoor is de druk die op de tabletten kan worden gezet, groter. Een stijgende schroefsnelheid voor een stijgende mechanische sterkte; er kan een grotere kracht worden uitgeoefend op de tablet voor ze breekt. Een stijgende schroefsnelheid zorgt voor meer sferische deeltjes, hierdoor kan de tabletmatrijs beter worden gevuld, waardoor deeltjes meer op elkaar gepakt worden en beter weerstaan aan krachten, waardoor de tabletten sterker zijn. De binderconcentratie speelt een cruciale rol in de mechanische sterkte van de tabletten. PEG 4000 is een semi-kristallijne binder, wat betekent dat het gedeeltelijk amorf en gedeeltelijk kristallijn is. Hierdoor kent het visco-elastische eigenschappen en wordt het nog vervormd vooraleer het breekt. Cafeïne is kristallijn, dit wil zeggen dat deze stof niet vervormbaar is. Bij stijgende concentratie PEG 4000 neemt het stuk dat amorf is ook toe, waardoor de tabletten eerst gedeeltelijk vervormd worden voordat ze breken. - 47 - 4.8.2 Desing Stearinezuur/Cafeïne De schroefsnelheid zorgt voor meer sferische granulaten (zie 4.4) als het aantal sferische granulaten toeneemt dan kunnen deze beter op elkaar worden gepakt, waardoor er weinig luchtgaten tussen de deeltjes aanwezig zijn en ze beter weerstaan aan krachten. 4.9 INVLOED OP DE DISSOLUTIESNELHEID Figuur 4.17 geeft de ruwe data weer van de procentuele vrijstelling na 5 en 30 minuten. Uit deze grafieken blijkt dat na 30 minuten de hoeveelheid cafeïne bij het design met binder PEG 4000 volledig is vrijgesteld. PEG 4000 is een hydrofiele binder en zorgt voor een onmiddellijke vrijstelling. De concentratie PEG 4000 is ook belangrijk, wat blijkt uit de vrijstelling na 5 min. Een lagere concentratie PEG 4000 zorgt voor snellere vrijstelling. Stearinezuur is een hydrofobe binder en zorgt voor een vertraagde vrijstelling, wat zichtbaar is na 5 min, waarbij slechts heel weinig cafeïne is vrijgesteld. De concentratie stearinezuur is % vrijstelling na 30 min % vrijstelling na 5 min duidelijk ook belangrijk, wat blijkt uit beide grafieken. 40 30 20 10 0 1 3 5 7 120 100 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 80 60 40 20 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 Run nummer Run nummer Figuur 4.17: Ruwe data % vrijstelling, links: na 5 min, rechts na 30 min (geel: met binder PEG 4000, 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 -20 % vrijstelling na 30 min % vrijstelling na 5 min blauw: met binder stearinezuur Scr Thr % Bin Temp 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 Scr Effecten Thr % Bin Temp temp*%bin effecten Figuur 4.18: Effectplotten % vrijstelling; links na 5 min, rechts na 30 min (geel: met binder PEG 4000, blauw: met binder stearinezuur Figuur 4.18 heeft de effectplotten weer van de procentuele vrijstelling van cafeïne na 5 en 30 minuten. Uit het linkse effectplot kan worden besloten dat geen enkele factor een significant effect uitoefent op de procentuele vrijstelling. Uit het rechtse effectplot blijkt dat - 48 - enkel bij het design met stearinezuur als binder er significante effecten worden uitgeoefend. De binderconcentratie in design met binder stearinezuur kent een significant negatief effect op de vrijstelling binnen de 30 min. Dit is ook duidelijk zichtbaar in de grafiek van ruwe data. Een stijgende concentratie binder betekent een daling van de vrijstelling op korte termijn, en zorgt ervoor dat de tablet een verlengde vrijstelling kent, een vrijstelling van 100% komt er pas na 6u. Een hoge concentratie binder zorgt ervoor dat de tablet meer hydrofoob is, waardoor het veel langer duurt vooraleer het API wordt vrijgesteld. Ook de interactie temperatuur*binder van design met binder stearinezuur kent een negatief significant op de vrijstelling, zie figuur 4.19. Een lage temperatuur kent zeer weinig invloed op de vrijstelling bij een stijgende binderconcentratie. Een hoge temperatuur zorgt voor een sterke daling van de vrijstelling binnen de 30 min bij stijgende binderconcentratie. Bij hoge temperatuur wordt de binder veel sterker gesmolten, waardoor het meer tussen de poederpartikels wordt verspreid en dus ervoor zorgt dat de tablet sterk hydrofoob is en het dus langer duurt vooral het API wordt vrijgesteld. Een eventuele verklaring hiervoor kan zijn dat bij hogere temperaturen, boven het smeltpunt van stearinezuur, cafeïne gedeeltelijk oplost in stearinezuur (zie 4.1). Hogere binderconcentratie betekent een grotere hoeveelheid stearinezuur waarin cafeïne kan oplossen. Figuur 4.19: Interactie temperatuur*binder op % vrijstelling na 30 min design Stearinezuur/Cafeïne Er kan een heel groot verschil opgemerkt worden tussen beide designs. Aangezien bij design met binder PEG 4000 gebruik gemaakt wordt van een hydrofiel binder, namelijk PEG 4000, zorgt dit voor de vorming van tabletten met onmiddellijke vrijstelling, na 30 min is zo goed als alle caffeïne vrijgesteld. Bij design met binder stearinezuur wordt een hydrofobe binder gebruikt, namelijk stearinezuur, en deze zorgt voor een verlengde vrijstelling. Uit de grafiek van de ruwe data blijkt dat de concentratie van stearinezuur een zeer sterke effect heeft op de vrijstelling, want bij een lagere concentratie aan stearinezuur, run 12 tot 22, is er - 49 - een hogere vrijstelling na 30 min. Deze waarneming wordt ook zichtbaar in de effectplot, waar de binderconcentratie een significant negatief effect kent op de procentuele vrijstelling binnen de 30 min. tabletfriabiliteit (%) 4.10 INVLOED OP TABLETFRIABILITEIT 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Run nummer Figuur 4.20: Ruwe data tabletfriabiliteit (design met PEG 4000: geel, design met Stearinezuur: blauw) Tabletten met een friabiliteit < 1% bezitten een aanvaardbare waarde van broosheid.(3) Een aantal runs leveren tabletten op die een waarde kennen boven de 1%. Deze waarden ontstaan door het feit dat er capping heeft plaatsgevonden. Hier wordt van gesproken als het 'hoedje' van de tablet afgebroken is. Capping wordt gedefinieerd als een gebrek aan samendrukbaarheid als gevolg van een grote hoeveelheid fines.(54) In het effectplot van tabletfriabiliteit (figuur 4.20) is te zien dat de factoren van design 2 geen invloed hebben op de tabletfriabiliteit. Bij design 1 kent enkel de factor binderconcentratie een negatief significant effect op de tabletfriabiliteit. Stijgende binderconcentratie zorgt voor een afname van de tabletfriabiliteit. 30 20 % 10 0 -10 -20 -30 Scr Thr % Bin Temp hoofdfactoren Figuur 4.20: Effectplot van tabletfriabiliteit Heel weinig factoren kennen een invloed op de tablethardheid, het variëren van alle factoren tussen de minimun en de maximum waarde bij design 2 hebben geen significant effect. Bij design 1 kent enkel factor binderconcentratie een significant effect, terwijl andere - 50 - factoren geen invloed uitoefenen op de tabletfriabiliteit. Een stijging van de binderconcentratie zorgt voor lagere friabiliteit, wat dus wil zeggen sterkere tabletten. Uit het effectplot van de mechanische sterkte (zie 4.7 figuur 4.16) blijkt dat de binderconcentratie van design 1 een zeer sterk positief effect kent op de mechanische sterkte. Deze tabletten kunnen weerstaan aan een hogere druk en zijn dus sterker. Hierdoor is de friabiliteit ook lager. Sommige runs leveren tabletten op die een tabletfriabiliteit hebben > 1%, dit als een gevolg van capping. De tabletfriabiliteit wordt door heel weinig factoren beïnvloedt. Bij het design met binder stearinezuur is er geen enkele factor die op de tabletfriabiliteit een significant effect uitoefent. Bij design met binder PEG 4000 is het enkel de binderconcentratie die een effect uitoefent. Een stijgende binderconcentratie zorgt voor een daling in de tabletfriabiliteit. Dit wordt gelinkt aan de mechanische sterkte van de tabletten, waaruit blijkt dat stijgende binderconcentratie zorgt voor sterkere tabletten en deze kennen dus ook een lagere friabiliteit. - 51 - 5 CONCLUSIE Door beide designs te vergelijken kunnen enkele hoofdzaken worden opgemerkt. Zo zijn de significante effecten bij de verschillende responsen voor beide designs vrij gelijkaardig. Bij de analyse van de granulaten kan worden opgemerkt dat heel wat parameters voor beide designs een identieke invloed hebben. Zo zijn er bij de deeltjesgroottedistributie een groot aantal invloeden op zowel de fines als de oversized. Deze invloeden zijn voor fines en oversized tegengesteld, maar voor beide binders wel gelijk. Ook bij de friabiliteit kunnen grote gelijkenissen opgemerkt worden tussen beide designs. Bij de aspect ratio worden ook identieke effecten waargenomen en bovendien is het voor beide binders zo dat fijnere deeltjes een grotere aspect ratio kennen in vergelijking met grotere deeltjes. Waarvoor wel een groot verschil wordt gevonden is de dissolutiesnelheid. Daar waar de concentratie PEG 4000 nauwelijks een rol speelt, speelt de concentratie sterarinezuur een zeer belangrijke rol in de procentuele vrijstelling. Hoe hoger de stearinezuurconcentratie, hoe lager de vrijstelling van cafeïne is na 30 min. Eventueel kan dit worden gelinkt aan het feit dat cafeïne gedeeltelijk in stearinezuur oplost, wat zichtbaar is in de DSC resultaten. Tussen PEG 4000 en cafeïne is er geen interactie te zien. Bovendien kan worden geconcludeerd dat de invloed van de formulatieparameter domineert over de procesparamaters. In zo goed als alle analyses kent de binderconcentratie een invloed, terwijl dit voor andere parameters niet zo is. Wat ook sterk opvalt is dat de schroefsnelheid bij design met binder stearinezuur in bijna elke respons een effect uitoefent terwijl dit voor design met binder PEG 4000 niet zo is. Een hogere schroefsnelheid zorgt voor een lagere graad van schroefvulling, waardoor de compactie ter hoogte van de kneedzone lager is. Uit de resultaten blijkt duidelijk dat dit een sterke invloed kent op de granulaten van design met binder stearinezuur, waarbij het zorgt voor negatieve effecten op granulaten en tabletten. Bij design met binder PEG 4000 is dit duidelijk een minder belangrijke factor. Wanneer gelijke effecten worden gevonden voor beide designs wordt het effect waarschijnlijk veroorzaakt door de factor zelf en spelen de type binder en zijn concentratie hier een ondergeschikte rol. Indien de effecten verschillend zijn, dan zal de concentratie en/of het type van de binder een invloed hebben. De volgende stap na dit onderzoek is uit deze resultaten de optimale parameters bepalen om granulaten en tabletten te produceren met gewenste kwaliteit. De meest gunstige waarden van factoren selecteren en hiermee verder werken. Hierbij is het ook belangrijk om enkel die responsen te selecteren die relevant zijn voor het experimentele doel. - 52 - 6 LITERATUURLIJST (1) Capes CE. Particle Size Enlargement. 1-40. 1980. Ottowa, Canada. (2) Zhai H, Li S, Andrews G, Jones D, Bell S, Walker G. Nucleation and growth in fluidised hot melt granulation. Powder Technology 2009 Jan 31;189(2):230-7. (3) Europese Farmacopee 8.0. 2014. (4) Vasanthavada M, Wang YF, Haefele T, Lakshman JP, Mone M, Tong WQ, et al. Application of Melt Granulation Technology Using Twin-screw Extruder in Development of High-dose Modified-release Tablet Formulation. Journal of Pharmaceutical Sciences 2011 May;100(5):1923-34. (5) Vervaet C, Remon JP. Melt Granulation. Parikh DM, editor. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology. 81, 435-448. 2010. New York, United States, Marcel Dekker. (6) Ennis B.J. Theory of Granulation: An Engineering Perspective. Handbook of Pharmaceutical Technology. 81, 6-58. 2010. (7) Augsburger LL, Vupalla MK. Theory of Granulation. Parikh DM, editor. 81, 7-24. 1997. (8) Burggraeve A, Monteyne T, Vervaet C, Remon JP, De Beer T. Process analytical tools for monitoring, understanding, and control of pharmaceutical fluidized bed granulation: A review. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2013 Jan;83(1):2-15. (9) Gokhale R, Trivedi NR. Wet Granulation in Low- and High-Shear Mixers. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology. 195, 183-203. 2010. Pinehurst, North Carolina. (10) Smith-Goettler B. On-line PAT Applications of Spectroscopy in the Pharmaceutical Industry. 2, 439-462. 2010. West Sussex, United Kingdom, Wiley. (11) Santl M, Ilic I, Vrecer F, Baumgartner S. A compressibility and compactibility study of real tableting mixtures: The impact of wet and dry granulation versus a direct tableting mixture. International Journal of Pharmaceutics 2011 Jul 29;414(1-2):1319. (12) Bacher C, Olsen PM, Bertelsen P, Sonnergaard JM. Compressibility and compactibility of granules produced by wet and dry granulation. International Journal of Pharmaceutics 2008 Jun 24;358(1-2):69-74. (13) Kleinebudde P. Roll compaction/dry granulation: pharmaceutical applications. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2004 Sep;58(2):317-26. (14) Schaefer T, Mathiesen C. Melt pelletization in a high shear mixer.IX Effects of binder particle size. 139-148. 1996. Copenhagen, Denmark, Royal Danish School of Pharmacy, Department of Pharmaceutics. - 53 - (15) Van Melkebeke B. Development and evaluation of a continuous granulation technique using a twin screw extruder. Thesis submitted to obtain the degree of Doctor in Pharmaceutical Sciences. 2009. (16) Walker GM, Andrews G, Jones D. Effect of process parameters on the melt granulation of pharmaceutical powders. Powder Technology 2006 Jul 17;165(3):161-6. (17) Vervaet C, Remon JP. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology; hoofdstuk 20. Melt granulation. 196, 435-448. 2010. (18) Schaefer T, Mathiesen C. Melt pelletization in a high shear mixer. IX. Effects of binder particle size. 139-148. 1996. (19) Lakshman JP, Kowalski J, Vasanthavada M, Tong WQ, Joshi YM, Serajuddin ATM. Application of Melt Granulation Technology to Enhance Tabletting Properties of Poorly Compactible High-Dose Drugs. Journal of Pharmaceutical Sciences 2011 Apr;100(4):1553-65. (20) Vasanthavada M, Wang YF, Haefele T, Lakshman JP, Mone M, Tong WQ, et al. Application of Melt Granulation Technology Using Twin-screw Extruder in Development of High-dose Modified-release Tablet Formulation. Journal of Pharmaceutical Sciences 2011 May;100(5):1923-34. (21) Lakshman JP, Kowalski J, Vasanthavada M, Tong WQ, Joshi YM, Serajuddin ATM. Application of Melt Granulation Technology to Enhance Tabletting Properties of Poorly Compactible High-Dose Drugs. Journal of Pharmaceutical Sciences 2011 Apr;100(4):1553-65. (22) Leuenberger H. New trends in the production of pharmaceutical granules: the classical batch concept and the problem of scale-up. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2001 Nov;52(3):279-88. (23) Bonde K. Continuous Granulation. Parikh DM, editor. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology. 81, 369-388. 1997. (24) Leuenberger H. New trends in the production of pharmaceutical granules: batch versus continuous processing. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2001 Nov;52(3):289-96. (25) Betz G, Junker-Bürgin P, Leuenberger H. Batch and Continuous Processing in the Production of Pharmaceutical Granules. 289-297. 2003. Basel, Switzerland, Institute of Pharmaceutical Technology, Pharmacenter University of Basel. (26) Plumb K. Continuous processing in the pharmaceutical industry - Changing the mind set. Chemical Engineering Research & Design 2005 Jun;83(A6):730-8. (27) Vervaet C, Remon JP. Continuous granulation in the pharmaceutical industry. Chemical Engineering Science 2005 Jul;60(14):3949-57. - 54 - (28) Holm P, Jungerson O, Schaefer T, Kristensen HG. Granulation in high-speedmixers. 1. Effect of proces variables during kneading. 806-811. 1983. (29) Van Melkebeke B, Vermeulen B, Vervaet C, Remon JP. Melt granulation using a twin-screw extruder: A case study. International Journal of Pharmaceutics 2006 Dec 1;326(1-2):89-93. (30) Evrard B, Amighi K. Influence of Melting and Rheological Properties of Fatty Binders on the Melt Granulation Process in a High-Shear Mixer. 1177-1184. 1999. (31) Passerini N, Calogera G, Albertini B, Rodriguez L. Melt granulation of pharmaceutical powders: A comparison of high-shear mixer and fluidised bed processes. International Journal of Pharmaceutics 2010 May 31;391(1-2):177-86. (32) Van Melkebeke B, Vermeulen B, Vervaet C, Remon JP. Melt granulation using a twin-screw extruder: A case study. International Journal of Pharmaceutics 2006 Dec 1;326(1-2):89-93. (33) Van Melkebeke B. Development and evaluation of a continuous granulation technique using a twin-screw extruder. Thesis submitted to obtain the degree of Doctor in Pharmaceutical Sciences. 2009. (34) Plumb K. Continuous processing in the pharmaceutical industry - Changing the mind set. Chemical Engineering Research & Design 2005 Jun;83(A6):730-8. (35) Vervaet C, Remon JP. Continuous Granulation. 196, 308-322. 2010. (36) Vervaet C, Remon JP. Continuous granulation in the pharmaceutical industry. Chemical Engineering Science 2005 Jul;60(14):3949-57. (37) Leuenberger H. New trends in the production of pharmaceutical granules: batch versus continuous processing. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2001 Nov;52(3):289-96. (38) Vercruysse J, Diaz DC, Peeters E, Fonteyne M, Delaet U, Van Assche I, et al. Continuous twin screw granulation: Influence of process variables on granule and tablet quality. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2012 Sep;82(1):205-11. (39) Turton R, Cheng XX. Cooling Processes and Congealing. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. 1, 761-773. 2007. Pinehurst, North Carolinia, USA, PharmaceuTech, Inc. (40) Dhenge RM, Cartwright JJ, Hounslow MJ, Salman AD. Twin screw granulation: Steps in granule growth. International Journal of Pharmaceutics 2012 Nov 15;438(12):20-32. (41) Enright GD, Terskikh VV, Brouwer DH, Ripmeester JA. The Structure of Two Anhydrous Polymorphs of Caffeine from Single-Crystal Diffraction and UltrahighField Solid-State 13C NMR Spectroscopy. Crystal Growth & Design. 7, 1406-1410. 2007. Ottawa, Canada, Steacie Institute for Molecular Sciences. - 55 - (42) Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn ME. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6th edition. 2009. (43) Sweetman SC. Martindale. 36th edition. 2009. (44) Erikkson L, Johansson E, Kettaneh WN, Wikström C. Design of Experiments. Principles and Application. 2008. Umetrics Academy, Umeâ, Sweden. (45) Europese Farmacopee 8.1. 2014. (46) Dhenge RM, Cartwright JJ, Doughty DG, Hounslow MJ, Salman AD. Twin screw wet granulation: Effect of powder feed rate. Advanced Powder Technology 2011 Mar;22(2):162-6. (47) Weatherley S, Mu B, Thompson MR, Sheskey PJ, O'Donnell KP. Hot-Melt Granulation in a Twin Screw Extruder: Effects of Processing on Formulations with Caffeine and Ibuprofen. Journal of Pharmaceutical Sciences 2013 Dec;102(12):4330-6. (48) Hubert S, Briancon S, Hedoux A, Guinet Y, Paccou L, Fessi H, et al. Process induced transformations during tablet manufacturing: Phase transition analysis of caffeine using DSC and low frequency micro-Raman spectroscopy. International Journal of Pharmaceutics 2011 Nov 25;420(1):76-83. (49) Walker GM, Holland CR, Ahmad MMN, Craig DQM. Influence of process parameters on fluidised hot-melt granulation and tablet pressing of pharmaceutical powders. Chemical Engineering Science 2005 Jul;60(14):3867-77. (50) Dhenge RM, Fyles RS, Cartwright JJ, Doughty DG, Hounslow MJ, Salman AD. Twin screw wet granulation: Granule properties. Chemical Engineering Journal 2010 Nov 1;164(2-3):322-9. (51) Djuric D, Kleinebudde P. Continuous granulation with a twin-screw extruder: Impact of material throughput. Pharmaceutical Development and Technology 2010 Sep;15(5):518-25. (52) Dhenge RM, Cartwright JJ, Doughty DG, Hounslow MJ, Salman AD. Twin screw wet granulation: Effect of powder feed rate. Advanced Powder Technology 2011 Mar;22(2):162-6. (53) Walker GM, Andrews G, Jones D. Effect of process parameters on the melt granulation of pharmaceutical powders. Powder Technology 2006 Jul 17;165(3):161-6. (54) http://www.pharmtech.com/pharmtech/data/articlestandard//pharmtech/302009/6125 33/article.pdf. 2014. - 56 - BIJLAGEN Bijlage 1: Experimenten van design PEG4000/Cafeïne Run nummer Voedingssnelheid (kg/h) Schroefsnelheid Temperatuur Binderconcentratie 1 0.5 150 55 7.5 2 1.1 150 55 7.5 3 0.5 300 55 7.5 4 1.1 300 55 7.5 5 0.5 150 80 7.5 6 1.1 150 80 7.5 7 0.5 300 80 7.5 8 1.1 300 80 7.5 9 0.5 150 55 22.5 10 1.1 150 55 22.5 11 0.5 300 55 22.5 12 1.1 300 55 22.5 13 0.5 150 80 22.5 14 1.1 150 80 22.5 15 0.5 300 80 22.5 16 1.1 300 80 22.5 17 0.8 225 67.5 15 18 0.8 225 67.5 15 19 0.8 225 67.5 15 Bijlage 2: Experimenten van design Stearinezuur/Cafeïne Run nummer Voedingssnelheid (kg/h) Schroefsnelheid Temperatuur Binderconcentratie 1 0.6 100 55 45 2 1 100 55 45 3 0.6 200 55 45 4 1 200 55 45 5 0.6 100 70 45 6 1 100 70 45 7 0.6 200 70 45 8 1 200 70 45 9 0.8 150 63 45 10 0.8 150 63 45 11 0.8 150 63 45 12 0.6 100 73 22.5 13 1 100 73 22.5 14 0.6 200 73 22.5 15 1 200 73 22.5 16 0.6 100 78 22.5 17 1 100 78 22.5 18 0.6 200 78 22.5 19 1 200 78 22.5 20 0.8 150 76 22.5 21 0.8 150 76 22.5 22 0.8 150 76 22.5 23 0.8 150 69 33.75 24 0.8 150 69 33.75 25 0.8 150 69 33.75 26 0.8 150 65 33.75 27 0.8 150 74 33.75 Bijlage 3: Ijklijn cafeïne 1.2000 y = 47.362x + 0.0107 R² = 0.9998 absorbantie bij 273 nm 1.0000 0.8000 0.6000 0.4000 0.2000 0.0000 0 0.005 0.01 0.015 Concentratie mg/ml 0.02 0.025 Bijlage 9: effectplot deeltjesvorm fines (geel: design met PEG 4000, blauw: design met stearinezuur) 0.012 0.01 0.008 0.006 % 0.004 0.002 0 -0.002 -0.004 -0.006 -0.008 Scr Thr % Bin Temp thr*scr Effecten Bijlage 10: Interactieplot schroefsnelheid*voedingssnelheid van deeltjesvorm fines design met stearinezuur g/cm³ Bijlage 11: Ruwe data grafiek van de werkelijke dichtheid (geel: design met PEG 4000, blauw: design met stearinezuur) 1.36 1.34 1.32 1.3 1.28 1.26 1.24 1.22 1.2 1.18 1.16 1.14 1.12 1.1 1.08 1.06 1.04 1.02 1 0.98 0.96 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Run nummer Werkelijke dichtheid zuiver stearinezuur: 0,980g/cm² 1.5 1.45 1.4 % 1.35 1.3 1.25 1.2 1.15 1.1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Run nummer Werkelijke dichtheid zuiver PEG 4000: 1,15-1,21 g/cm³ 16 17 18 19
© Copyright 2024 ExpyDoc
