Samenvatting van de productkenmerk

Samenvatting van de productkenmerken
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cymevene, 500 mg poeder voor infusievloeistof.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Cymevene flacons bevatten 543 mg steriel gelyofiliseerd ganciclovirnatrium, overeenkomend met 500 mg
ganciclovir.
Na reconstitutie bevat de oplossing 500 mg per 10 ml (50 mg/ml).
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor infusievloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Behandeling van ernstige gezichtsbedreigende cytomegalovirusretinitis bij AIDS-patiënten.
Preventie van levens- of gezichtsbedreigende cytomegalovirus-infecties, zoals CMV-pneumonie, bij
patiënten die een beenmergtransplantatie hebben ondergaan en die een asymptomatische CMV-infectie (met
CMV-uitscheiding) hadden voor de toediening van ganciclovir.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
Dosering
CMV-retinitis bij AIDS-patiënten
De aanbevolen dosering, frequentie of infusiesnelheid dient niet te worden overschreden.
Initiële inductiebehandeling:
5 mg/kg per intraveneus infuus met constante snelheid over 1 uur om de 12 uur (10 mg/kg/dag) gedurende
14 tot 21 dagen voor patiënten met normale nierfunctie.
Langdurige onderhoudsbehandeling:
6 mg/kg per dag gedurende 5 dagen per week of 5 mg/kg per dag gedurende 7 dagen per week kan worden
gebruikt. Zie echter rubriek 4.5.
Indien progressie van het ziektebeeld optreedt, dient re-inductie plaats te vinden.
Preventie van CMV-infecties na beenmergtransplantatie
Alvorens een profylactische behandeling met ganciclovir bij de desbetreffende patiënten begonnen wordt
moet de aanwezigheid van asymptomatische CMV-infectie en het aanslaan van het transplantaat vast staan.
Binnen 72 uur hierna kan begonnen worden met de ganciclovir profylaxe.
De aanbevolen dosering, frequentie of infusiesnelheid dient niet te worden overschreden.
Initiële inductiebehandeling:
5 mg/kg per intraveneus infuus met constante snelheid over 1 uur om de 12 uur (10 mg/kg/dag) gedurende
7 dagen voor patiënten met normale nierfunctie.
Langdurige onderhoudsbehandeling:
5 mg/kg per dag gedurende 7 dagen per week tot 100 dagen na transplantatie. Zie echter rubriek 4.5.
Speciale populaties
Patiënten met een verminderde nierfunctie
De serumcreatininespiegel of de creatinineklaring dient nauwgezet gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie wordt het doseringsschema gebruikt zoals aangegeven in de
onderstaande tabel.
Een geschatte creatinineklaring (ml/min) kan worden gerelateerd aan het serumcreatinine door de volgende
formule:
mannen =
(140 - leeftijd [jaren]) x (lichaamsgewicht [kg])
(72) x (0,011 x serumcreatinine [micromol/l])
vrouwen = 0,85 x waarde voor mannen
IV INDUCTIE
IV ONDERHOUDSDOSERING
_______________________________________________________________________________
Creatinineklaring
Dosis
Doseringsinterval
Dosis
Doseringsinterval
(ml/min/1,73 m²)
(mg/kg)
(in uren)
(mg/kg)
(in uren)
_______________________________________________________________________________
≥ 70
5,0
12
5,0
24
50-69
2,5
12
2,5
24
25-49
2,5
24
1,25
24
10-24
1,25
24
0,625
24
<10
1,25
3x per week
0,625
3x per week
_______________________________________________________________________________
Bij hemodialysepatiënten dient de aangepaste dosering à 1,25 mg/kg dan wel 0,625 mg/kg direct na de
hemodialyse te worden toegediend.
Patiënten met ernstige leukopenie, neutropenie, anemie, trombocytopenie en pancytopenie
Zie rubriek 4.4 alvorens met de behandeling te beginnen.
Als er een aanmerkelijke verslechtering van bloedcelaantallen optreedt tijdens de behandeling met
Cymevene, dient een behandeling met hematopoëtische groeifactoren en/of onderbreking van de toediening
overwogen te worden (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Wijze van toediening
Cymevene dient uitsluitend per intraveneus infuus te worden toegediend. Directe intraveneuze toediening
moet worden vermeden evenals intramusculaire en subcutane toediening. Dit vanwege respectievelijk een
kans op grotere toxiciteit als gevolg van excessieve plasmaspiegels en ernstige weefselirritatie door de hoge
pH (9-11) van gancicloviroplossingen.
Zie rubriek 6.6 voor instructies voor het bereiden van de infuus.
Het hanteren van Cymevene dient met voorzichtigheid te geschieden (zie rubriek 6.6).
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor ganciclovir of valganciclovir.
- Blad 2 –
augustus2010
Tengevolge van de overeenkomst in de chemische structuur van Cymevene en die van aciclovir en
valaciclovir is een kruisovergevoeligheid tussen deze geneesmiddelen mogelijk. Daarom is Cymevene
gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor aciclovir en valaciclovir.
Cymevene is gecontraïndiceerd bij borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alvorens met de ganciclovirbehandeling te beginnen, dienen de patiënten op de mogelijke risico’s voor de
foetus gewezen te worden. Uit dierstudies is gebleken dat ganciclovir mutageen, teratogeen, aspermatogeen
en carcinogeen is en de fertiliteit bij de vrouw onderdrukt. Daarom moet Cymevene bij de mens als
potentieel teratogeen en carcinogeen beschouwd worden met de mogelijkheid dat het geboortedefecten en
kanker veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Het wordt ook als aannemelijk beschouwd dat Cymevene tijdelijk of
permanent de spermatogenese remt. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet aangeraden worden tijdens de
behandeling effectieve contraceptie toe te passen. Mannen moet aangeraden worden een condoom te
gebruiken tijdens de behandeling en gedurende tenminste 90 dagen daarna, tenzij het zeker is dat de
vrouwelijke partner niet de kans loopt zwanger te worden (zie rubrieken 4.6, 4.8 en 5.3).
Ernstige leukopenie, neutropenie, anemie, trombocytopenie, pancytopenie, beenmergdepressie en aplastische
anemie zijn waargenomen bij met ganciclovir behandelde patiënten. Als het absolute neutrofielenaantal
minder is dan 500 cellen/μl of als het trombocytenaantal minder is dan 25.000/μl of als het hemoglobinepeil
minder is dan 8 g/dl, dient de therapie niet te worden ingesteld (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Ganciclovir dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een vooraf bestaande
hematologische cytopenie, met een hematologische cytopeniereactie op andere geneesmiddelen in de
anamnese en bij patiënten die blootgesteld zijn geweest aan geneesmiddelen, chemicaliën of straling,
waarvan bekend is dat ze toxisch zijn voor het beenmerg. Het risico van neutropenie is niet voorspelbaar op
grond van het aantal neutrofielen voor behandeling. Neutropenie komt gewoonlijk voor gedurende de eerste
of tweede week van de inductietherapie en bij toediening van een cumulatieve dosis van ≤ 200 mg/kg. Het
aantal cellen normaliseert gewoonlijk binnen 2 tot 5 dagen na discontinueren van het geneesmiddel of
verminderen van de dosis.
Gezien het frequent optreden van neutropenie en leukopenie bij patiënten die ganciclovir krijgen, wordt
aanbevolen tijdens de eerste 14 dagen van de toediening van ganciclovir om de twee dagen witte
bloedceltellingen uit te voeren. Dit dient dagelijks te geschieden bij patiënten die tevoren leukopenie kregen
op ganciclovir en bij patiënten die bij het begin van de behandeling minder dan 2000 cellen per kubieke
millimeter hebben.
Tijdens het verdere verloop van de behandeling dient de hematologische functie elke 2 weken gecontroleerd
te worden. Bij patiënten bij wie ganciclovir of andere nucleoside analogen reeds eerder resulteerden in een
leukopenie, of bij wie het aantal neutrofielen kleiner is dan 1.000/mm3 bij het begin van de behandeling,
moet minstens eenmaal per week een telling van het aantal neutrofielen uitgevoerd worden.
Trombocytopenie (< 50.000/mm³) werd waargenomen bij een belangrijk aantal van de patiënten behandeld
met ganciclovir. Patiënten met iatrogene immunosuppressie als gevolg van behandeling met
immunosuppressieve geneesmiddelen bleken meer kans te hebben op een vermindering van het aantal
trombocyten dan patiënten met AIDS. Patiënten met minder dan 100.000 trombocyten per ml hebben een
verhoogd risico van deze toxiciteit van ganciclovir.
Het wordt aanbevolen om bij patiënten die een ernstige leukopenie, neutropenie, anemie en/of
trombocytopenie ontwikkelen, behandeling met hematopoietische groeifactoren en/of onderbreking van de
toediening te overwegen (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is een doseringsaanpassing, gebaseerd op de creatinineklaring,
vereist (zie rubrieken 4.2 en 5.2). De renale functie moet elke 2 weken gecontroleerd worden (zie rubriek
4.2).
- Blad 3 –
augustus2010
Bij patiënten die tegelijkertijd imipenem-cilastatine en ganciclovir gebruiken, zijn convulsies gemeld.
Cymevene dient niet gelijktijdig met imipenem-cilastatine te worden gebruikt tenzij de potentiële voordelen
opwegen tegen de potentiële risico's (zie rubriek 4.5).
Patiënten die behandeld worden met Cymevene en (a) didanosine, (b) geneesmiddelen waarvan bekend is dat
ze myelosuppressief zijn (bijv. zidovudine), of (c) middelen die de nierfunctie beïnvloeden, dienen
nauwgezet gecontroleerd te worden op tekenen van additieve toxiciteit (zie rubriek 4.5).
In klinische studies is de profylactische effectiviteit van oraal ganciclovir alleen aangetoond voor CMVretinitis in asymptomatische CMV-seropositieve patiënten. De voordelen van profylaxe dienen te worden
afgewogen tegen de mogelijke risico’s van bijwerkingen zoals leukopenie, anemie en diarree.
Resistentie tegen ganciclovir na orale profylactische toediening is tot nu toe in ongeveer 1% van de patiënten
opgetreden (zie rubriek 5.1).
Ganciclovir dient met zorg te worden toegepast bij patiënten met psychose of denkstoornissen in de
anamnese en bij patiënten die psychologische of neurologische toxiciteit hebben ontwikkeld op andere
geneesmiddelen.
Toepassing van Cymevene bij kinderen vergt een buitengewoon zorgvuldige afweging in verband met de
potentiële carcinogeniteit en de reproductie-toxiciteit. Toediening aan kinderen dient uitsluitend te
geschieden na zorgvuldige evaluatie en alleen indien de arts van mening is dat de potentieel heilzame
behandeling zwaarder weegt dan de aanzienlijke risico's.
In klinische studies met ganciclovir bedroeg de maximum dosis 6 mg/kg per intraveneus infuus over een
periode van 1 uur. Hogere doses of snellere infusie zullen waarschijnlijk meer toxiciteit opleveren.
Toediening van ganciclovir per intraveneus infuus dient vergezeld te gaan van adequate hydratie, aangezien
ganciclovir door de nieren wordt uitgescheiden. Indien de nierfunctie verminderd is, dient de dosis te worden
aangepast op geleide van een geschatte creatinineklaring (zie rubriek 4.2).
Cymevene-oplossingen hebben een hoge pH (9-11) en kunnen phlebitis en/of pijn op de plaats van het
intraveneus infuus veroorzaken. Er moet voor worden gezorgd dat ganciclovir-oplossingen uitsluitend
worden geïnfundeerd in venen met adequate doorbloeding om een snelle verdunning en verdeling te
bereiken.
Het risico dat sneller progressie van CMV-retinitis optreedt bij het gebruik van orale Cymevene is groter dan bij
gebruik van de intraveneuze vorm. Geadviseerd wordt regelmatig (2-wekelijks) deze progressie te controleren en
als progressie onaanvaardbaar snel optreedt over te schakelen naar een onderhoudsbehandeling met de
intraveneuze vorm, nadat eerst een reïnductiebehandeling is toegepast.
Cymevene mag uitsluitend worden voorgeschreven
door terzake deskundige specialisten.
Diagnostiek
Adequate laboratoriumtesten dienen te worden uitgevoerd om de diagnose CMV-infectie te bevestigen. Deze
diagnose dient niet alleen gebaseerd te zijn op de aanwezigheid van CMV-antilichamen, aangezien veel
personen CMV-antilichamen hebben zonder een actieve CMV-infectie. De aanwezigheid van CMV dient te
worden bevestigd door een viruskweek, identificatie van CMV-antigeen, met gebruikmaking van CMVspecifieke immunochemische reagentia (bijv. specifieke antilichamen tegen CMV) of CMV-specifieke
DNA-hybridisatie reagentia. Bij afwezigheid van een bevestigende test voor een actieve CMV-infectie dient
voorzichtigheid te worden betracht bij het stellen van de diagnose CMV-infectie enkel op grond van
histologische bevindingen, zoals virus-inclusies in biopten, of op grond van klinische symptomen.
De diagnose CMV-retinitis dient primair te worden gesteld met behulp van indirecte ophthalmoscopie door
de oogarts. In de differentiaaldiagnose dienen candidiasis, toxoplasmose en cotton wool spots te worden
- Blad 4 –
augustus2010
betrokken, aangezien deze een op CMV gelijkend retinaal beeld kunnen geven. Het is daarom essentieel dat
de diagnose CMV wordt bevestigd door een oogarts die bekend is met de verschijnselen in de retina van
deze ziekten. Een CMV-kweek uit urine, bloed, keel, weefsel of lichaamsvloeistoffen kan de diagnose
ondersteunen. Een negatieve CMV-kweek sluit cytomegalovirus-retinitis echter niet uit.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op ganciclovir
Imipenem-cilastatine
Bij patiënten aan wie tegelijkertijd imipenem-cilastatine en ganciclovir worden toegediend, zijn convulsies
gemeld. Deze geneesmiddelen dienen niet tegelijkertijd te worden toegediend tenzij de potentiële voordelen
opwegen tegen de potentiële risico's (zie rubriek 4.4).
Probenecide
Co-medicatie van probenecide en oraal ganciclovir resulteerde in een statistisch significante vermindering
van de renale ganciclovirklaring (20 %) hetgeen leidde tot een statistisch significant toegenomen
blootstelling (40 %). Deze veranderingen waren in overeenstemming met een interactiemechanisme waarbij
competitie op het vlak van de renale tubulaire uitscheiding optreedt. Daarom dienen patiënten die
probenicide en ganciclovir gebruiken nauwgezet gecontroleerd te worden op ganciclovirtoxiciteit.
Effecten van ganciclovir op andere geneesmiddelen
Zidovudine
Bij co-medicatie van zidovudine en oraal ganciclovir was er een kleine (17 %) maar statistisch significante
toename van de AUC van zidovudine. Er was ook een trend naar lagere ganciclovirconcentraties bij
gelijktijdige toediening met zidovudine ofschoon dit niet statistisch significant was. Omdat echter zowel
zidovudine als ganciclovir potentieel neutropenie en anemie kunnen veroorzaken, kunnen sommige patiënten
wellicht niet de volledige dosering van deze co-medicatie verdragen (zie rubriek 4.4).
Didanosine
Er werd vastgesteld dat de plasmaconcentraties van didanosine consistent verhoogd waren wanneer het
tegelijkertijd met ganciclovir (zowel intraveneus als oraal) werd toegediend. Bij orale doses ganciclovir van
3 en 6 g/dag werd een toename van de AUC van didanosine waargenomen, variërend van 84 tot 124 % en op
gelijke wijze werd bij intraveneuze doses van 5 en 10 mg/kg/dag een toename van de AUC van didanosine
waargenomen, variërend van 38 tot 67 %. Er was geen klinisch significant effect op de
ganciclovirconcentratie.
Patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op didanosinetoxiciteit (zie rubriek 4.4).
Mycofenolaat-mofetil
Op grond van enerzijds de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen
doses oraal mycofenolaat-mofetil (MMF) en i.v. ganciclovir en anderzijds van de bekende effecten van een
verminderde nierwerking op de farmacokinetiek van ganciclovir en MMF, kan worden verwacht dat de
gecombineerde toediening van deze middelen (die potentieel competitief zijn voor renale tubulaire
uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van het fenolglucuronide van
mycofenolzuur (MPAG) en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van
mycofenolzuur (MPA) wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van MMF is niet vereist.
Bij patiënten met verminderde nierwerking, aan wie MMF en ganciclovir samen worden toegediend, dienen
de aanbevelingen voor de dosis van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen
nauwkeurig te worden gevolgd. Omdat zowel MMF als ganciclovir neutropenie en leukopenie kunnen
veroorzaken, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op additieve toxiciteit.
Zalcitabine
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische veranderingen waargenomen na gelijktijdige
toediening van ganciclovir en zalcitabine. Zowel valganciclovir als zalcitabine veroorzaken mogelijk perifere
neuropathie en patiënten dienen op dergelijke gebeurtenissen gecontroleerd te worden.
- Blad 5 –
augustus2010
Stavudine
Er werden geen klinisch significante interacties waargenomen bij co-medicatie van stavudine en oraal
ganciclovir.
Trimethoprim
Er werd geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen bij gelijktijdige toediening van
trimethoprim en oraal ganciclovir. Verhoogde toxiciteit is echter mogelijk omdat van beide geneesmiddelen
bekend is dat ze myelosuppressief zijn en daarom dienen deze geneesmiddelen uitsluitend in combinatie
gebruikt te worden als de mogelijke voordelen opwegen tegen de risico’s.
Andere antiretrovirale middelen
Bij klinisch relevante concentraties is het onwaarschijnlijk dat er een synergistisch of antagonistisch effect is
op de remming van HIV bij aanwezigheid van ganciclovir of van CMV bij aanwezigheid van een
verscheidenheid van antiretrovirale middelen. Metabole interacties met bijvoorbeeld proteaseremmers en
non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s), zijn onwaarschijnlijk omdat P450 niet is betrokken
bij het metabolisme van valganciclovir of ganciclovir.
Andere potentiële geneesmiddeleninteracties
Toxiciteit kan verhoogd zijn wanneer ganciclovir wordt toegediend samen met of onmiddellijk voor of na
andere geneesmiddelen die de replicatie remmen van snel delende celpopulaties zoals in beenmerg, testes en
kiemlagen van de huid en de gastro-intestinale mucosa. Voorbeelden van dit type geneesmiddelen zijn:
dapson, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, doxorubicine, amfotericine B, trimethoprim/sulfa
combinaties, nucleoside analoga en hydroxycarbamide.
Omdat ganciclovir via de nier wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.2) kan de toxiciteit ook verhoogd zijn
tijdens de co-medicatie van ganciclovir en geneesmiddelen die de renale klaring van ganciclovir zouden
kunnen verlagen met als gevolg een verhoogde blootstelling aan ganciclovir. De renale klaring van
ganciclovir kan door twee mechanismen worden geremd: (a) nefrotoxiciteit, veroorzaakt door
geneesmiddelen als cidofovir en foscarnet en (b) door competitieve remming van de actieve tubulaire
secretie in de nier door bv. andere nucleoside analoga.
Daarom dienen al deze geneesmiddelen alleen in overweging te worden genomen voor gecombineerd
gebruik met ganciclovir als de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico's (zie rubriek 4.4).
Deze geneesmiddelen dienen uitsluitend tezamen met Cymevene te worden gebruikt na zorgvuldige
afweging van de risico's en bespreking van de voor- en nadelen met de patiënt.
4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ganciclovir bij zwangere vrouwen. Ganciclovir
passeert gemakkelijk de humane placenta. Op grond van het farmacologisch mechanisme en de
waargenomen reproductietoxiciteit in dierstudies met ganciclovir (zie rubriek 5.3) bestaat er een theoretisch
risico op teratogeniteit bij mensen.
Cymevene dient tijdens de zwangerschap niet gebruikt te worden tenzij het therapeutisch voordeel voor de
moeder opweegt tegen het potentiële risico op teratogene schade voor het kind.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet aangeraden worden tijdens de behandeling effectieve contraceptie
toe te passen. Mannelijke patiënten moet geadviseerd worden een condoom te gebruiken tijdens de
behandeling met Cymevene en gedurende tenminste 90 dagen na de behandeling met Cymevene, tenzij het
zeker is dat de vrouwelijke partner niet de kans loopt zwanger te worden (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of ganciclovir in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar de mogelijkheid dat
ganciclovir wordt uitgescheiden in de moedermelk en ernstige bijwerkingen bij de zuigeling veroorzaakt,
kan niet buiten beschouwing worden gelaten. Daarom is het geven van borstvoeding gecontraïndiceerd
tijdens behandeling met Cymevene (zie rubriek 4.3).
- Blad 6 –
augustus2010
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
Slaperigheid, duizeligheid of andere verschijnselen die het bewustzijn kunnen beïnvloeden (zie rubriek 4.8)
kunnen voorkomen bij patiënten die behandeld worden met Cymevene. Als deze verschijnselen optreden,
kunnen ze de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen nadelig beïnvloeden.
4.8.
Bijwerkingen
De meest vermelde bijwerkingen na toediening van ganciclovir zijn neutropenie, anemie en diarree.
Vergeleken met i.v. ganciclovir gaan de orale formuleringen, valganciclovir en ganciclovir, gepaard met een
grotere kans op diarree. Bovendien gaat vergeleken met oraal ganciclovir, valganciclovir gepaard met een
groter risico op neutropenie en leukopenie.
Bij patiënten met CMV-retinitis die behandeld worden met valganciclovir, wordt ernstige neutropenie (< 500
ANC/μl) vaker gezien dan bij patiënten die een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan en die
valganciclovir of oraal ganciclovir krijgen.
De frequentie van in de klinische studies gemelde bijwerkingen worden in onderstaande tabel weergegeven.
Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 <1/10), soms (≥1/1.000 < 1/100),
zelden (≥1/10.000 <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Deze studies hadden betrekking op valganciclovir,
oraal ganciclovir of intraveneus ganciclovir en de bijwerkingen werden gemeld bij AIDS-patiënten die een
inductie- of onderhoudstherapie bij CMV-retinitis kregen of bij lever-, nier- of harttransplantatiepatiënten die
profylactisch werden behandeld voor CMV-infectie. Uit de klinische studies kwamen geen bijwerkingen met
de frequenties zelden en zeer zelden naar voren.
Systeem
Zeer vaak
(≥1/10)
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen *
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
neutropenie,
anemie
Vaak
(≥1/100 <1/10)
orale candidiasis, sepsis
(bacteriëmie, viremie),
cellulitis, urineweginfectie
trombocytopenie,
leukopenie, pancytopenie
Soms
(≥1/1000 < 1/100)
beenmergdepressie
anafylactische
reactie
verminderde eetlust,
anorexie
depressie, angst,
verwardheid, abnormaal
denken
hoofdpijn, slapeloosheid,
dysgeusie (smaakstoornis),
hypesthesie, paresthesie,
perifere neuropathie,
duizeligheid (vertigo
uitgezonderd), convulsies
maculair oedeem, loslaten
van het netvlies,
glasvochtstrengetjes, pijn in
het oog
oorpijn
agitatie,
psychotische
aandoening
tremor
visusstoornis,
conjunctivitis
doofheid
aritmie
- Blad 7 –
augustus2010
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel-, bindweefselen botaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
hypotensie
dyspnoe
hoesten
diarree
misselijkheid, braken,
buikpijn, pijn in de
bovenbuik, dyspepsie,
obstipatie, flatulentie,
dysfagie
(ernstig) abnormale
leverfunctie, verhoogd
alkalische fosfatase in het
bloed, verhoogd
aspartaataminotransferase
dermatitis, nachtelijk
zweten, pruritus
rugpijn, myalgie, artralgie,
spierkrampen
verminderde
creatinineklaring,
verminderde nierwerking
opgezette buik,
mondulceraties,
pancreatitis
verhoogd alanineaminotransferase
alopecia, urticaria,
droge huid
hematurie,
nierfalen
onvruchtbaarheid
bij de man
vermoeidheid, koorts,
rillingen, pijn, pijn op de
borst, malaise, astenie,
reactie op de plaats van
injectie
gewichtsverlies, verhoogd
bloedcreatinine
* zie rubriek 4.4
4.9.
Overdosering
Ervaring met overdosering na intraveneuze toediening van ganciclovir
Overdosering met intraveneus ganciclovir is gemeld in klinische studies en na het in de handel brengen. In
sommige gevallen werden geen bijwerkingen gemeld. Bij de meeste patiënten traden één of meer van de
volgende bijwerkingen op:
• Hematologische toxiciteit: pancytopenie, beenmergdepressie, medullaire aplasie, leukopenie,
neutropenie, granulocytopenie
• Levertoxiciteit: hepatitis, leverfunctiestoornis
• Niertoxiciteit: verergering van de hematurie bij een patiënt met een reeds bestaande verminderde
nierfunctie, acuut nierfalen, verhoogd creatinine
• Maagdarmtoxiciteit: buikpijn, diarree, braken
• Neurotoxiciteit: gegeneraliseerde tremor, convulsies
Een volwassen patiënt die een buitensporig hoog volume intraveneuze ganciclovir oplossing toegediend
kreeg via intravitreale injectie, ervaarde voorbijgaand gezichtsverlies en occlusie van de centrale retinaarterie als gevolg van de verhoogde intraoculaire druk veroorzaakt door de hoeveelheid geïnjecteerde
vloeistof.
Ervaring met overdosering met valganciclovir
Eén volwassen patiënt ontwikkelde een fatale beenmergdepressie (medullaire aplasie) na verscheidene dagen
een dosis te hebben gebruikt die tenminste tienmaal hoger was dan de aanbevolen dosis voor de mate van
verminderde nierfunctie (verminderde creatinineklaring) bij deze patiënt.
- Blad 8 –
augustus2010
Behandeling van overdosering
Hemodialyse en hydratie kunnen van waarde zijn bij het verlagen van de bloedspiegels bij patiënten die
overgedoseerd zijn met orale ganciclovir (zie rubriek 5.2).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: systemische antiviruspreparaten, nucleosiden en nucleotiden, exclusief
reverse transcriptaseremmers, ATC code: J05A B06.
Werkingsmechanisme:
Ganciclovir is een synthetisch analoog van 2'-deoxyguanosine en remt de replicatie van herpes virussen in
vitro en in vivo. Gevoelige humane virussen omvatten cytomegalovirus (HCMV), herpes simplex virus-1 en 2 (HSV-1 en HSV-2), humaan herpes virus-6, -7 en -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virus (EBV),
varicella-zoster virus (VZV) en hepatitis B virus.
In CMV-geïnfecteerde cellen wordt ganciclovir allereerst gefosforyleerd tot ganciclovirmonofosfaat door een
viraal proteïnekinase, UL97. Verdere fosforylering door cellulaire kinasen resulteert in ganciclovirtrifosfaat
dat dan langzaam intracellulair wordt gemetaboliseerd. Het is aangetoond dat het trifosfaatmetabolisme
plaatsvindt in HSV- en HCMV-geïnfecteerde cellen met halfwaardetijden van respectievelijk 18 uur en
tussen 6 en 24 uur na de verwijdering van het extracellulair ganciclovir. Omdat de fosforylering in grote
mate afhankelijk is van het virale kinase, vindt de fosforylering van ganciclovir preferentieel in virusgeïnfecteerde cellen plaats.
De virustatische activiteit van ganciclovir is het resultaat van de remming van de virale DNA-synthese door:
(a) competitieve remming van de incorporatie van deoxyguanosinetrifosfaat in DNA door viraal
DNA-polymerase en (b) beëindiging of sterke beperking van de verdere virale DNA-elongatie door de
incorporatie van ganciclovirtrifosfaat in viraal DNA.
Virusresistentie:
Na chronische toediening kunnen resistente virussen tegen ganciclovir ontstaan door selectie van mutaties in
het virale kinasegen (UL97), dat verantwoordelijk is voor de monofosforylering van ganciclovir en/of in het
virale polymerasegen (UL54). Virussen met mutaties in het UL97-gen zijn alleen resistent tegen ganciclovir,
terwijl virussen met mutaties in het UL54-gen resistent zijn tegen ganciclovir maar kruisresistentie kunnen
vertonen tegen andere antivirale middelen die ook de virale polymerase tot doel hebben.
Behandeling van CMV-retinitis:
Een genotypische analyse van CMV, aanwezig in polymorfonucleaire leucocyten (PMNL) isolaten,
afkomstig van 148 patiënten met CMV-retinitis, betrokken bij één klinische studie, heeft aangetoond dat 2,2
%, 6,5 %, 12,8 % en 15,3 % UL97-mutaties bevatten na respectievelijk 3, 6, 12 en 18 maanden behandeling
met valganciclovir.
Preventie van CMV-aandoening bij transplantatie:
Resistentie werd onderzocht door genotypische analyse van CMV in PMNL-monsters die genomen werden
1) op dag 100 (het einde van profylaxestudie) en 2) tot 6 maanden na transplantatie bij van CMV verdachte
gevallen. Van de 245 patiënten in de valganciclovirgroep waren 198 Dag 100 monsters beschikbaar om te
worden getest en er werden geen mutaties waargenomen die resistent waren voor ganciclovir. Bij de 103
geteste monsters in de vergelijkende ganciclovir arm werden daarentegen 2 voor ganciclovir resistente
mutaties (1,9%) aangetroffen.
Bij de 245 patiënten in de valganciclovirgroep werden monsters van 50 patiënten, verdacht van CMVaandoening, getest en er werden geen resistente mutaties waargenomen. Bij de 127 patiënten in de
vergelijkende ganciclovir arm werden monsters van 29 patiënten, verdacht van CMV-aandoening, getest
waarbij twee voor ganciclovir resistente mutaties werden aangetroffen hetgeen een resistentie-incidentie van
6,9 % betekent.
- Blad 9 –
augustus2010
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De AUC0-24h na een intraveneus infuus van 5 mg/kg ganciclovir over één uur in HIV+/CMV+ patiënten of in
volwassen AIDS-patiënten varieerde van 21 tot 26 μg.h/ml. Gemiddelde maximale plasmaconcentraties
(Cmax) werden gemeten van 7,6 - 9,0 μg/ml.
De farmacokinetiek is lineair over de doseringsrange van 1,6 - 5 mg/kg.
Verdeling
Het verdelingsvolume van intraveneus toegediende ganciclovir is gecorreleerd aan het lichaamsgewicht;
Vss varieerde van 0,54 tot 0,87 l/kg.
De plasma eiwitbinding is laag (1-2%).
Ganciclovir penetreert in het cerebrospinaal vocht, waarbij concentraties zijn waargenomen van 24 - 67%
van de plasmaconcentraties.
Ganciclovir kan de placenta passeren.
Metabolisme
Ganciclovir wordt niet gemetaboliseerd.
Uitscheiding
De eliminatie van ganciclovir geschiedt voornamelijk door renale uitscheiding via glomerulaire filtratie en
actieve tubulaire secretie van onveranderd ganciclovir. Bij patiënten met normale nierfunctie wordt ongeveer
90% van het i.v. toegediende ganciclovir onveranderd in de urine teruggevonden. De gemiddelde
systemische klaring varieerde van 2,6 tot 4,5 ml/min/kg, de renale klaring van 2,6 tot 3,5 ml/min/kg en de
eliminatiehalfwaardetijd van 2,7 tot 4,0 uur.
Farmacokinetiek in speciale populaties
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Patiënten met een verminderde nierfunctie hebben een toegenomen eliminatiehalfwaardetijd en afhankelijk
van de nierfunctie varieerde deze van ongeveer 6 tot 17 uur. De klaring van ganciclovir is lineair
gecorreleerd met de creatinineklaring. In patiënten met een mild, matig en ernstig verminderde nierfunctie
werden gemiddelde systemische klaringen waargenomen van 2, 1,1 en 0,3 ml/min/kg.
Patiënten onder behandeling met hemodialyse
Hemodialyse leidt tot een verlaging van ganciclovir plasmaconcentraties van circa 50% na zowel
intraveneuze als orale toediening (zie rubriek 4.9).
Tijdens intermitterende hemodialyse, varieerde de geschatte klaring van ganciclovir van 42 tot 92 ml/min,
met bijbehorende intradialytische halfwaardetijden van 3,3 tot 4,5 uur. De geschatte klaring van ganciclovir
bij continue dialyse was lager (4,0 tot 29,6 ml/min), maar resulteerde in aanzienlijkere verwijdering van
ganciclovir gedurende één doseringsinterval. Bij intermitterende hemodialyse, varieerde de hoeveelheid
ganciclovir die verwijderd werd tijdens één dialysesessie van 50% tot 63%.
Kinderen
De farmacokinetiek van ganciclovir in neonaten en kinderen komt overeen met die bij volwassenen.
De farmacokinetiek van ganciclovir werd onderzocht bij 27 neonaten van 2 tot 49 dagen oud bij intraveneuze
doseringen van 4 mg/kg (n=14) en 6 mg/kg (n=13). De gemiddelde Cmax was bij de lagere en hogere dosering
respectievelijk 5,5±6 µg/ml en 7,0±1,6 µg/ml. Gemiddelde waarden voor Vss (0,7 l/kg) en systemische
klaring (3,15±0,47 ml/min/kg bij 4 mg/kg en 3,55±0,35 ml/min/kg bij 6 mg/kg) waren vergelijkbaar met de
waarden voor volwassenen met een normale nierfunctie.
De farmacokinetiek van ganciclovir werd ook onderzocht bij 10 kinderen met normale nierfunctie in de
leeftijd van 9 maanden tot 12 jaar. De farmacokinetische eigenschappen van ganciclovir waren hetzelfde na
enkele en meervoudige (q12h) intraveneuze doseringen (5 mg/kg). Gemiddelde AUC∞, Cmax en Vss waarden
na enkelvoudige dosering waren respectievelijk 19 µg.h/ml, 7,6 µg/ml en 0,68 l/kg. De systemische klaring
- Blad 10 –
augustus2010
was 4,7 ml/min/kg, de renale klaring (0 - 12 h) 3,5 ml/min/kg en de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
2,5 h.
Ouderen
Er is geen onderzoek uitgevoerd bij volwassenen boven de 65 jaar.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Ganciclovir was mutageen in muizenlymfoomcellen, genotoxisch in een micronucleustest bij de muis en
clastogeen in zoogdiercellen. Dergelijke resultaten zijn in overeenstemming met de positieve resultaten van
een carcinogeniciteitsstudie met ganciclovir in muizen. Ganciclovir is mogelijk een carcinogeen.
De bevindingen van preklinische veiligheidsstudies waren gonadotoxiciteit (testiculair celverlies) en
nefrotoxiciteit (uremie, celdegeneratie) die irreversibel waren, myelotoxiciteit (anemie, neutropenie,
lymfocytopenie) en gastro-intestinale toxiciteit (celnecrose in de mucosa) die reversibel was.
Ganciclovir veroorzaakt verminderde fertiliteit, embryotoxiciteit en teratogeniciteit bij dieren (zie rubriek
4.4).
Op basis van dieronderzoek waarin aspermatogenese geïnduceerd werd bij systemische blootstelling aan
subtherapeutische hoeveelheden ganciclovir, wordt aannemelijk geacht dat ganciclovir een remming van
spermatogenese bij de mens zou kunnen veroorzaken.
Gegevens verkregen uit een ex vivo humaan placentamodel laten zien dat ganciclovir de placenta passeert,
waarbij eenvoudige diffusie het meest waarschijnlijke passagemechanisme is. De passage was niet
verzadigbaar bij een concentratie van 1 tot 10 mg/ml en vond plaats door middel van passieve diffusie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Geen.
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3.
Houdbaarheid
3 jaar.
De gereconstitueerde oplossing in de flacon is gedurende 12 uur houdbaar bij kamertemperatuur
(15-25°C).
Een ganciclovirbevattende infusie-oplossing is gedurende 24 uur houdbaar bij kamertemperatuur
(15-25°C), maar het verdient aanbeveling de oplossing koel te bewaren. Niet laten bevriezen.
Indien reconstitutie / bijmenging niet onder strikt aseptische voorwaarden plaatsvindt, moet de houdbaarheid
van het gereconstitueerde product uit microbiologisch oogpunt worden beperkt tot maximaal 24 uur bij
2-8ºC.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Cymevene dient bij kamertemperatuur (15-25°C) bewaard te worden. Vermijd overmatige warmte.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
Doos à 5 helder glazen flacons van 10 ml, bevattende 500 mg ganciclovir in de vorm van steriel
gelyofiliseerd natriumzout.
- Blad 11 –
augustus2010
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Wijze van hanteren en vernietigen van Cymevene:
Omdat Cymevene wordt beschouwd als een potentieel teratogeen en carcinogeen bij mensen, dient het
hanteren en vernietigen van Cymevene met voorzichtigheid te geschieden (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Cymevene oplossingen hebben een hoge pH (9-11).
VERMIJD INNAME, INHALATIE OF DIRECT CONTACT MET DE HUID OF SLIJMVLIEZEN.
Indien Cymevene contact maakt met huid of slijmvliezen dan dient deze direct grondig met zeep en water te
worden gereinigd. Bij contact met de ogen zorgvuldig met steriel water spoelen, of indien dit niet aanwezig
is, met kraanwater.
Lokale procedures met betrekking tot het vernietigen van (resterende hoeveelheden) Cymevene dienen te
worden opgevolgd.
Cymevene dient bij mensen als potentieel teratogeen en carcinogeen te worden beschouwd.
Reconstitutie:
Iedere 10 ml flacon van helder glas bevat het equivalent van 500 mg van de vrije base vorm van ganciclovir.
De inhoud van de flacon dient op de volgende manier voor toediening te worden gereed gemaakt:
1. Gelyofiliseerd ganciclovir dient te worden gereconstitueerd door 10 ml steriel water voor injectie in de
flacon te spuiten.
2. Schud de flacon om het geneesmiddel op te lossen.
3. De gereconstitueerde oplossing dient te worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van deeltjes voor
toevoeging aan infusievloeistof.
4. De gereconstitueerde oplossing in de flacon is gedurende 12 uur houdbaar bij kamertemperatuur
(15-25ºC). Het moet niet in de koelkast bewaard worden.
Bereiding van de infuusoplossing:
Gebaseerd op het gewicht van de patiënt en de therapeutische indicatie dient het geschikte, berekende
volume te worden opgenomen uit de flacon en toegevoegd aan een acceptabele infusievloeistof (doorgaans
100 ml) voor toediening over een periode van 1 uur. De volgende infusievloeistoffen zijn chemisch en
fysisch verenigbaar gebleken met ganciclovir: natriumchloride 0,9% g/v, glucose 5% g/v,
Ringer-infusieoplossing, Ringer-lactaat-infusieoplossing.
N.B. Elke ganciclovirbevattende infusie-oplossing dient binnen 24 uur na bereiding te zijn gebruikt, om de
kans op bacteriële verontreiniging te verminderen. Het restant van de gereconstitueerde oplossing in de
flacon dient na 12 uur te worden weggegooid.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Nederland B.V.
Beneluxlaan 2a
3446 GR Woerden
Nederland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 13007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE
VERGUNNING
25 oktober 1988
- Blad 12 –
augustus2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste volledige herziening: 9 april 2010
Laatste gedeeltelijke herziening: 9 december 2010 betreft rubriek 2:
- Blad 13 –
augustus2010

Download Report