Cover Page The handle http://hdl.handle.net/23294 holds

Cover Page
The handle http://hdl.handle.net/1887/23294 holds various files of this Leiden University
dissertation.
Author: Knevel, Rachel
Title: Unraveling joint destruction in rheumatoid arthritis
Issue Date: 2014-01-30
314
Unraveling joint destruction in RA
Nederlandse samenvatting
Om beweging mogelijk te maken bestaat ons lichaam uit een groot aantal gewrichten.
Elke plek waar twee onafhankelijke botdelen tegen elkaar liggen is een gewricht.
Gewrichten maken het mogelijk het lichaam te kunnen bewegen. De meeste gewrichten,
zoals in handen en voeten, worden omgeven door een gewrichtskapsel, het synovium. Het
synovium produceert een kleine hoeveelheid vocht dat functioneert als smeermiddel van
het gewricht. Samen met het kraakbeen, dat zich aan het uiteinde van de botten bevindt,
zorgt het synoviale vocht dat gewrichten pijnloos kunnen bewegen.
Reumatoïde artritis (RA) is een
chronische auto-immuunziekte dat
ongeveer 0,5-1% van de bevolking
treft. De ziekte wordt gekenmerkt
door ontsteking in de kleine hand- en
voetgewrichten.
Het
synovium
produceert
ontstekingsstoffen,
waardoor er teveel vocht in het
gewricht komt. Door deze hoeveelheid
vocht kunnen de gewrichten niet meer
goed bewegen en ervaart de patiënt
pijn.
Figuur 1 Voorbeeld van de handen van een
De ontsteking bij RA, is een steriele
patiënte met ernstige gewrichtsschade door RA.
ontsteking. Dit betekent dat er geen
indringers zijn zoals bacteriën en
virussen, waarop het immuunsysteem (= het afweersysteem) zijn agressiviteit richt. Bij RA
ziet het immuunsysteem van de patiënt zijn eigen cellen, vooral de gewrichtscellen, als
vijandig en valt het lichaam deze cellen aan. We begrijpen veel over wat er tijdens die
ontsteking gebeurd, maar we begrijpen nog niet goed wáárom het gebeurd. Daarom
wordt RA niet gediagnosticeerd, maar alleen geclássificeerd. Dit betekent dat op basis van
een patroon van symptomen geconcludeerd wordt of een patiënt lijdt aan RA. We hebben
dus niet één test verrichten waarmee de ziekte kan worden aangetoond. In 1987 zijn de
classificatie criteria voor RA opgesteld door de American Society for Rheumatology (ACR).
In tabel I staan de verscheidene criteria opgesomd. Indien een patiënt aan 4 van de
criteria voldoet heeft deze patiënt waarschijnlijk RA, tenzij een andere diagnose meer
waarschijnlijk is natuurlijk.
Nederlandse samenvatting
Tabel I ACR 1987 classificatie criteria voor RA.13
Criterium (≥ 4 out of 7)
1. Ochtendstijfheid ≥ 1 uur
2. Artritis van ≥ 3 gewrichten tegelijk
(PIP, MCP, pols, elleboog, knie, enkel en MTP)
≥ 6 weken aanwezig
3. Artritis van de hand gewrichten
4. Symmetrische artritis
5. Reuma noduli
6. Serum reumafactor (Rf)
7. Radiologische schade
PIP=proximale interphalangeale gewricht
MCP=metacarpale phalangeale gewricht
MTP=metatarsale phalangeale gewricht
Een belangrijk kenmerk van RA is dat in de gewrichten schade van de botten ontstaat.
Het zachte beschermende kraakbeen gaat kapot waardoor de botten tegen elkaar aan
kunnen schuren. Destructie van het harde onderliggende bot leidt tot vergroeiingen van
de gewrichten (figuur 1). Door de schade aan het kraakbeen en het bot kan een patiënt
ook zonder actieve ontsteking in de gewrichten ernstige gewrichtspijn en
bewegingsbeperking ervaren. Hoewel de ontsteking te behandelen is met medicatie, is de
botschade onomkeerbaar. Daarom is het belangrijk deze schade te voorkomen.
De medicamenteuze behandelopties van RA zijn de laatste jaren flink toegenomen. Om
pijn en beperking bij patiënten zoveel mogelijk te voorkomen, wordt RA steeds vroeger
behandeld en met hogere dosering medicijnen. De belangrijkste medicijnen zijn de
Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs). Als DMARDs onvoldoende effect
hebben, kan een biological worden toegevoegd. Al deze medicijnen hebben als primair
doel het immuunsysteem te remmen, zodat het vocht in de gewrichten afneemt waardoor
de patiënt geen pijn meer heeft en zijn gewrichten weer goed kan bewegen. Het nadeel
van het remmen van het immuunsysteem is dat het immuunsysteem minder goed kan
werken tegen daadwerkelijke vijandige invallers zoals bacteriën en virussen. Vooral de
biologicals, de duurdere en nieuwere medicijnen tegen RA, hebben een hoger risico’s op
infecties en kunnen daarom alleen gebruikt worden als het infectie risico laag is en andere
medicijnen onvoldoende werken.
Unraveling joint destruction in RA
316
Naast het bestrijden van ontsteking, hopen
we met de afweerremmende medicatie ook
gewrichtsschade te voorkomen. Dit blijkt helaas
niet zo simpel. De verscheidenheid tussen
patiënten in de mate van gewrichtsschade is
groot;
patiënten
met
weinig
ontstekingsactiviteit kunnen forse botschade
ontwikkelen, terwijl anderen met veel
ontstekingsactiviteit weinig schade ervaren en
vice versa (figuur 2). Tevens is het de vraag of
ontsteking de enige veroorzaker van
gewrichtschade is.
Aangezien de behandeling voornamelijk
gericht is op het bestrijden van de symptomen
van RA, lijkt genezing van RA met deze therapie
niet mogelijk. Op dit moment zijn er veel studies
die testen of het krachtig remmen van het
immuunsysteem leidt tot genezing van RA.
Figuur 2 In de grafiek staat de cumulatieve
Hoewel met deze regimes de ziekte soms
ontsteking (x-as) uitgezet tegen de
geruime tijd afwezig lijkt te zijn, vlamt hij
gewrichtsschade na 5 jaar (y-as).
bij de meerderheid van de patiënten na
enige tijd weer op. Daarbij zijn er aanwijzingen dat ondanks de afwezigheid van een
ontstoken gewricht, de gewrichtsschade toe kan nemen. RA is dus een chronische ziekte.
Zolang RA een chronische ongeneeslijke ziekte is, is het van belang dat we de ziekte
activiteit met als gevolg de ziekte invaliditeit kunnen beperken. Het vergroten van onze
kennis over het fenotype (= de symptomen van een ziekte) van RA kan leiden tot
optimalisatie van de behandeling en bestrijding van de symptomen. Het fenotype van RA
kan op verschillende manieren beschreven worden:
•
de functionele beperkingen (hoe veel iemand nog kan bewegen en voor zichzelf
kan zorgen)
•
de mate van ontstekingen in de gewrichten
•
gewrichtsschade (de afbraak van kraakbeen en bot).
Deze drie pijlers beschrijven allen op een eigen manier de ernst van de ziekte. Tegelijk
overlappen ze elkaar (figuur 3). In het huidige proefschrift is gekozen voor het bestuderen
van radiologische gewrichtsschade als maat voor de ernst van RA vanwege de volgende
voordelen:
Nederlandse samenvatting
•
Gewrichtsschade is (deels) een gevolg is van langdurige ontsteking en
weerspiegelt dus de totale last van eerdere gewrichtsontstekingen.
•
Gewrichtsschade fluctueert niet over de tijd, wat de bestudering makkelijker
maakt.
•
Gewrichtsschade kan heel nauwkeurig gemeten worden
In dit proefschrift is de Sharp van der Heijde methode gebruikt om de mate van
gewrichtsschade te scoren. Deze methode is uitgebreid getest en wordt wereldwijd veel
gebruikt. Het beschrijft zowel het kraakbeen verlies als de botschade in de handen en de
voeten (figuur 4).
Unraveling joint destruction in RA
318
Figuur 4 Schematische weergave van de Sharp-van der Heijde score.
De grijze gebieden betreffen de botten, de gearceerde boxen zijn de locaties waar
gewrichtsschade (erosies en gewrichtsspleetvernauwing (narrowing)) worden gescoord.
Sharp-van der Heijde score (0-448)
Score
gewrichtsspleetvernauwing
Erosiviteit
0
1
Normale gewrichtsspleet
Geen erosies
Locale of milde versmalling
Voor elke onafhankelijke erosie
2
3
4
5
Gemiddelde versmalling
Ernstige versmalling
Totale ankylose
Totale score
Score handen
0-168
Voor elke grote erosie
Grote erosie over de middenlijn
Substantiële destructie van de bot kop
Volledige destructie van de gehele bot
kop
0-280
0-160
(max. 5 punten/gewricht)
Score voeten
nvt
0-120
0-48
0-120
Nederlandse samenvatting
DEEL I METHODOLOGIE VAN HET BESTUREREN VAN GEWRICHTSSCHADE
In dit proefschrift zijn verschillende aspecten van gewrichtsschade bij RA onderzocht.
Het onderzoek was observationeel van opzet. Dit betekent dat gegevens van patiënten
zijn bestudeert zonder dat we als onderzoekers invloed hebben uitgeoefend op de patiënt
of diens ziekte, we hebben dus geen experimentele behandeling gegeven. De patiënten
werden behandeld volgens de zorgstandaarden van destijds op de polikliniek van de
Reumatologie. Het voordeel van observationeel onderzoek is dat de echte patiënten
worden onderzocht. Uiteindelijk heeft medisch onderzoek het doel de individuele patiënt
te helpen door kennis te verwerven over wat er gebeurt in de patiënt; er is dus geen beter
studie object dan de patiënt zelf. Dit betekent echter niet dat het een makkelijke vorm van
onderzoek is. Een uitdaging van observationele gegevens is dat de omstandigheden
waaronder de gegevens worden bestudeerd niet door ons als onderzoeker beïnvloed
kunnen
worden.
Een
Figuur 3 Schematische weergave van de relatie tussen de drie pijlers
patiënt kan bijvoorbeeld
van ziekte ernst in RA.
niet komen naar afspraken,
de medicatie niet innemen,
ander ziektes ontwikkelen
etc.
Verder
kunnen
patiënten, zonder dat dit
geregistreerd staat in de
database,
gewoontes
hebben die hun ziekte
zouden
kunnen
beïnvloeden.
Verschillen
tussen
de
patiënten
kunnen dan een gevolg zijn
van factoren die wij niet gemeten hebben. Dit leidt tot mogelijke verstoring en bias. Om
deze moeilijkheden te overwinnen is het van belang dat de onderzoeksmethodes die
gebruikt worden in staat zijn kleine effecten te detecteren.
Om die reden begint dit proefschrift met het verkennen en ontwikkelen van de
methodologie om gewrichtsschade studeren (deel I). In hoofdstuk 2 wordt het belang van
het uitvoeren van herhaalde metingen behandeld. In onze studie naar gewrichtschade
hebben wij elk jaar een radiologische foto van de handen en voeten gemaakt. De
botschade op de foto’s worden gescoord waardoor de ontwikkeling van schade over de
tijd bestudeerd kan worden. Om factoren te ontdekken die invloed hebben op schade,
onderzoeken we of de schade ontwikkeling over tijd verschilt tussen patiënten met de
aan- en afwezigheid van een gekozen factor.
In hoofdstuk 3 wordt verder ingegaan op de statische analyse van de herhaalde
metingen over de tijd. In dit hoofdstuk worden de problemen en de mogelijke oplossingen
320
Unraveling joint destruction in RA
van de verworven data besproken. Door een verscheidenheid aan redenen is het moeilijk
om op elk afgesproken tijdstip van alle patiënten data te krijgen. Als alleen de data van
patiënten met volledige follow-up gebruikt zouden worden levert dit een aantal
problemen op: allereerst zou heel veel onvolledig patiënten data worden weggegooid wat
zonde is van de informatie en van de inspanningen. Een belangrijker probleem is dat er
een ziekte gerelateerde oorzaak kan zijn waardoor bijvoorbeeld patiënten met veel
gewrichtsschade vaker een afspraak missen. Als we deze patiënten uitsluiten van het
onderzoek, zou dit kunnen leiden tot incorrecte resultaten. Ter verduidelijking: stel dat
oudere RA patiënten meer gewrichtsschade hebben dan jongere patiënten. Als de oudere
patiënten door deze schade niet naar de polikliniek (kunnen) komen, zouden ze
uitgesloten worden van het onderzoek. De oude patiënten die overblijven hebben
waarschijnlijk minder schade dan de uitgesloten oudere patiënten. Als dan het verschil
tussen oude en jonge RA patiënten wordt bestudeerd, zal er geen verschil in
gewrichtsschade worden gevonden tussen jonge en oude patiënten. Dit is duidelijk niet de
bedoeling.
Het analyseren van patiënten met incomplete gegevens vraagt wel om speciale
statische methodes. In dit proefschrift is gekozen voor een herhaalde metingen analyse
waarbij de waardes van missende metingen worden geschat door het model. Bias door
patiënten selectie wordt hiermee voorkomen, de gevoeligheid van de methode is heel
hoog doordat veel patiënten geïncludeerd worden en doordat alle metingen op de
verschillende tijdstippen kunnen worden meegenomen in de analyse. Als laatste wordt de
onzekerheid van de missende metingen meegewogen in het model waardoor vals
verkeerde resultaten zoveel mogelijk worden voorkomen.
Om een verband tussen een factor en de ontwikkeling van gewrichtsschade voldoende
aannemelijk te maken, hebben we veel analyses herhaald in andere datasets. De basis van
het huidige observationeel onderzoek is het verzamelen van gegeven van een
geselecteerde groep mensen of patiënten. De hoop is dat deze groep patiënten een goede
representatie is van de totale groep. Het is echter mogelijk dat door toeval de
geselecteerde groep niet volledig representatief is voor de totale patiënten groep. Dit
resulteert dan in foutpositieve of foutnegatieve bevindingen. Een goede manier om dit te
testen is door de analyses te herhalen in een andere patiënten groep. Als de resultaten
daar hetzelfde zijn, is het waarschijnlijker dat het een associatie is die voor de gehele
patiënten groep geldt.
In de meerdere hoofdstukken van dit proefschrift zijn de resultaten van de basis
dataset herhaald in andere datasets. Veel van deze datasets waren oude cohorten waarbij
een deel van handen en voeten foto’s retrospectief waren verzameld. Als basis voor de
gewrichtsschade scores, hebben we foto’s van beide handen en voeten nodig. Doordat dit
niet standaard bij iedereen werd gemaakt, konden sommige patiënten data niet gebruikt
Nederlandse samenvatting
worden in het onderzoek. Zoals al eerder besproken zou dit zonde zijn van al het
verzamelde materiaal. Daarom is in hoofdstuk 4 bekeken of het mogelijk is om alleen een
foto van de handen of de voeten of alleen van links of rechts te maken. Dit bleek helaas
niet helemaal juist. Schade aan handen en voeten ontwikkelen zich vaak niet synchroon,
waardoor data gemist kunnen worden.
DEEL II DE RELATIE TUSSEN GEWRICHTSSCHADE EN GENETISCHE
VARIATIE
Nu de basis van het onderzoek in deel I van het proefschrift besproken is, gaan de
volgende delen over het testen van de mogelijke risico factoren. Allereerst wordt in
hoofdstuk 5 beschreven welke kennis al aanwezig was en hoeveel we kunnen voorspellen
van de schade die later ontstaat. Dit is de uitgangssituatie van ons onderzoek geweest.
De combinatie van de in hoofdstuk 5 beschreven factoren verklaarde ongeveer 36 %
van de variantie in de gewrichtsschade. Een groot percentage bleef dus onverklaard.
Blijkbaar waren nog veel factoren onbekend. Een belangrijk, weinig bestudeerde factor,
was de bijdrage van genen aan gewrichtsschade. In het tweede deel van dit proefschrift is
de associatie tussen genetische variaties met snelheid van gewrichtsschade bestudeerd.
Het idee dat genetica een rol speelt in gewrichtsschade in RA komt voort uit de
observatie dat het ontwikkelen van RA deels erfelijke is, als ook uit een recente
tweelingen studie. Eeneiige tweelingen hebben meer overeenkomst in de mate van
gewrichtsschade dan twee-eiige tweelingen. Op basis van de unieke gewrichtsschade data
uit IJsland kon in hoofdstuk 6 de genetische overeenkomst tussen patiënten gekoppeld
worden aan de overeenkomst in gewrichtsschade. De bijdrage van erfelijkheid aan
gewrichtsschade werd geschat op 45%-58 %. Dit leverde de basis voor de verdere studies
naar de associatie tussen genetica en gewrichtsschade.
Afgelopen decennia heeft het onderzoek naar genetica grote variaties gekend. De basis
van het genetische onderzoek in dit proefschrift is de bestudering van de single-nucleotide
polymorfisme, ofwel SNP. Ons DNA bestaat uit lange rijen nucleotides. Samen vormen zij
de verschillende genen, die gelegen zijn op de chromosomen. Het grootste deel van het
DNA van mensen is identiek. De verschillen in het DNA veroorzaken deels de verschillen in
ons uiterlijk, de respons op ziekte en het risico op ziekte. Een SNP is een relatief frequent
(>1%) voorkomende genetische variatie.
Op dit moment zijn er meer dan 500.000 SNPs bekend. In het huidige proefschrift zijn
twee manieren gebruikt om een associatie tussen een SNP en gewrichtschade te testen:
de kandidaat gen analyse en de genoom wijde analyse.
A)
kandidaat gen analyse
322
Unraveling joint destruction in RA
SNPs worden geselecteerd op basis van de waarschijnlijkheid dat zij relevant zijn voor
gewrichtsschade.
a.
Allereerst zijn SNPs getest die al in andere cohorten al eerder waren test
i. PTPN22 (hoofdstuk 7)
ii. Traf1-C5 (hoofdstuk 8)
b.
Vervolgens zijn enkele genen geselecteerd die op basis van de bekende werking
mogelijk geassocieerd zijn met gewrichtschade
i. IL2RA (hoofdstuk 9)
Een factor betrokken bij ontstekingsprocessen. Eerder studies toonden
aan dat IL2RA een rol speelt bij diabetes mellitus type 1 en bij Multiple
sclerose. In dit proefschrift wordt aangetoond dat IL2RA ook een rol
speelt in de gewrichtschade in RA.
ii. OPG, RANK, RANKL, Traf6 (hoofdstuk 10)
De OPG, RANK, RANKL, Traf6 pathway reguleert de opbouw en afbraak
van botten. Het is aannemelijk dat naast de ontsteking ook de “kwaliteit”
van het bot en de capaciteit van het bot om zich te herstellen een rol
speelt. Van deze genen hebben we één SNP gevonden in OPG die een rol
lijkt te spelen.
iii. IL15 (hoofdstuk 11)
IL15 is net als IL2RA een stofje dat betrokken is bij ontsteking. In dit
proefschrift is getest of ook het gen IL15 een rol speelt in
gewrichtsschade. Er bleek een duidelijk verband te bestaan.
iv. Granzyme-B (hoofdstuk 12)
Granzyme-B speelt een rol in de celafbraak van kraakbeen. Als het
enzym verhoogd aanwezig is in het bloed, hebben patiënten meer
schade aan de gewrichten. In hoofdstuk 12 wordt de associatie tussen
SNPs op het gen Granzyme-B en gewrichtsschade beschreven.
B)
genoom wijde analyse (GWA)
Uiteindelijk is gekozen voor een meer scannende methode van genetische analyse, de
GWAs. Met deze methode worden alle SNPs in één keer geanalyseerd. Hierdoor
worden dus zeer veel testen in één keer gedaan. Het voordeel van deze methode is dat
het grondig is en dat onvermeende associaties gevonden kunnen worden. Het nadeel
is dat de kans op foutpositieve associaties toeneemt. Dit betekent dat ten onrechte
wordt gedacht dat er een associatie tussen een SNP en gewrichtsschade bestaat.
Nederlandse samenvatting
Daarom is met deze methode replicatie van de bevindingen in andere datasets
doorslaggevend.
a.
In hoofdstuk 13 staan de resultaten van de eerste GWAs naar gewrichtsschade
beschreven. Het SPAG16 gen bleek geassocieerd met gewrichtschade in RA. Tot
dusver was alleen bekend dat dit gen een rol speelt in de beweeglijkheid van
spermacellen. Dit maakt deze ontdekking erg spannend. Vervolg onderzoeken
zullen moeten aantonen hoe groot de rol van SPAG16 is en hoe het precies werkt.
Ons onderzoek doet vast een voorzetje: patiënten met een bepaalde genetische
variant in SPAG16 ontwikkelen minder gewrichtsschade. Deze genetische variant
blijft geassocieerd te zijn met lagere metalloproteinase (MMP-3) niveau in het
bloed. MMP3 breekt bot en kraakbeen af en wordt geproduceerd door cellen uit
het gewrichtskapsel.
DEEL III DE RELATIE TUSSEN GEWRICHTSSCHADE EN SEROLOGICAL
FACTOREN
Voordat een genetische variant een effect kan hebben op de uitkomst van een ziekte,
zoals gewrichtschade, volgt er een uitgebreid mechanisme. Iedere cel selecteert welke
genen tot expressie komen, met andere woorden, welke genen door de cel gebruikt
worden. Van de genen die tot expressie komen worden zogenaamde printjes gemaakt, het
RNA. Deze printjes zijn de blauwdruk voor uiteindelijk de eiwitten. De eiwitten komen aan
de buitenkant van een cel te zitten of circuleren in de bloedbaan en gaan een interactie
aan met andere cellen en eiwitten. Een grote verscheidenheid van factoren kan invloed
hebben op de genexpressie en de eiwit opbouw. Dit kan komen door genetische variatie,
zoals besproken in deel II van dit proefschrift, of door omgevingsfactoren zoals infecties
met bacteriën, bepaalde voedingsmiddelen of leefgewoontes (zoals roken), of
blootstelling aan factoren tijdens het verblijf in de baarmoeder etc. Doordat allerlei
externe factoren invloed hebben op eiwitten, kan het effect van een genetische variant
versterkt of afgezwakt worden. Hierdoor kan het moeilijk zijn om de associatie tussen een
genetische variant aan de ene kant en gewrichtsschade aan de andere kant (met daar
tussenin dus al die invloeden van buitenaf, of zelfs van andere genen) te vinden. Op dit
zelfde fysiologische pad, liggen de serologische factoren. Zij zitten, schematisch gezien,
dichter op de uiteindelijke uitkomst gewrichtsschade.
Een belangrijke serologische factor in RA is de aanwezigheid van ACPA. ACPA zijn
antilichamen (dus een soort afweercellen) tegen eiwitten dit een bepaalde chemische
verandering hebben doorgemaakt, citrullinatie. Het blijkt dat ongeveer 60% van de
patiënten met RA antilichamen hebben tegen gecitrullineerde eiwitten, deze eiwitten
worden dus als vijandig beschouwd. In de gezonde populatie komt ACPA bijna niet voor.
Blijkbaar is ACPA een bijzonder interessante factor in RA te zijn, mogelijk ligt hier de
324
Unraveling joint destruction in RA
sleutel in de oplossing van de vraag hoe RA ontstaat. Ander onderzoek, niet onderdeel van
dit proefschrift, beschrijft dat RA patiënten met ACPAs meer gewrichtsschade ontwikkelen
dan ACPA negatieve patiënten.
Hoewel ACPA een grote rol lijkt te spelen, komt dit slechts in een kleine meerderheid
van de RA patiënten voor. Het is daarom goed mogelijk dat andere autoantilichamen een
rol spelen in RA. In hoofdstuk 14 wordt beschreven hoe gecarbamyleerde antilichamen
(anti-Carp) een rol zouden kunnen spelen in RA. In dit geval betreft het antilichamen tegen
eiwitten die een ander chemische proces hebben ondergaan dan citrullinatie, ditmaal zijn
de eiwitten gecabamyliseerd (zie hoofdstuk 14 voor meer uitleg). 45 % van de RA
patiënten bleken anti-Carp positief te zijn, terwijl dit onder gezonde mensen bijna niet
voorkwam. Verder bleek dat anti-Carp positieve patiënten met gewrichtsschade
ontwikkelden dan anti-Carp negatieve patiënten. Dit is een totaal nieuwe ontdekking in
het veld van RA. Verder onderzoek naar het belang van deze ontdekking is op dit moment
in volle gang.
Gewrichtsschade wordt over het algemeen opgevat als het cumulatieve resultaat van
ontsteking. Inderdaad blijkt de locatie van gewrichtsontsteking geassocieerd met de
ontwikkeling van gewrichtsschade op dezelfde plek. Toch zijn e rook studies die hebben
aangetoond dat de hoeveelheid ontsteking niet volledig de mate van de totale
gewrichtsschade bepaalt. De relatie tussen gewrichtsschade en ontsteking is dus
ingewikkelder dan een simpele lokale vernietiging van het bot als direct gevolg van
ontstekingsstoffen. Dit werd al in de inleiding gesuggereerd door de waarneming dat
patiënten met een vergelijkbare hoeveelheid ontsteking verschillende mate van
gewrichtsschade ontwikkelen en vice versa (figuur 2). In hoofdstuk 15 wordt daarom de
relatie tussen ontsteking en gewrichtsschade verder uitgewerkt. De belangrijkste
observatie van deze studie was dat de variatie van gewrichtsschade over vijf jaar slechts in
bescheiden mate verklaard wordt door een ontsteking ( 15-19 % ).
In de laatste hoofdstukken van deel III wordt de relatie tussen twee serologische
factoren en gewrichtsschade beschreven: urinezuur (hoofdstuk 16) en pyridinoline
(hoofdstuk 17). Urinezuur is geassocieerd met een hoger risico op cardiovasculaire ziekte
door verhoogde productie van ontstekingstoffen. Mogelijk vergroten deze
ontstekingsstoffen ook de gewrichtsschade in RA. Uit ons onderzoek bleek geen associatie
tussen urinezuur niveau in bloed en gewrichtsschade.
Pyrodinoline, een collageen verbinding in kraakbeen en bot, is verhoogd RA patiënten
en geassocieerd met een ernstigere ziekte. Pyridinoline zou daarom een goede marker
voor de voorspelling van gewrichtsschade kunnen zijn. Hoewel een relatie is gevonden in
hoofdstuk 17, was de grote van dit effect vrij gering.
Nederlandse samenvatting
Tabel II ACR/EULAR 2010 classificatie criteria voor RA
Criterium (6 van de 10 punten)
Punten
GEWRICHTS BETROKKENHEID (0-5) (zwelling of pijn)
1 medium-groot gewricht
0
2-10 medium-groot gewricht
1
1-3 kleine gewrichten
2
4-10 kleine gewrichten
3
>10 gewrichten (minimal 1 klein gewricht)
5
SEROLOGIE (0-3)
RF en ACPA ≤ BLN
0
RF of ACPA > BLN ≤ 3x
2
RF of ACPA > 3x BLN
3
Normaal CRP en normaal BSE
0
Abnormaal CRP of abnormaal BSE
1
DUUR VAN SYMPTOMEN (0-1)
<6 weken
0
≥6 weken
1
BLN=bovenste limiet van normaal
DEEL IV GEWRICHTSSCHADE IN DE KLINISCHE PRAKTIJK
Een belangrijk aspect van het onderzoek naar gewrichtsschade is preventie. Afgelopen
decennium is aanzienlijke vooruitgang geboekt in de behandel opties voor RA patiënten.
Door de resultaten van klinische onderzoeken te combineren hebben we geleerd dat een
snelle aanpassing van medicatie wanneer de ontsteking niet voldoende onderdrukt is,
cruciaal is bij de behandeling van RA (hoofdstuk 18).Bovendien blijkt uit ander onderzoek
dat vroeg starten met medicatie van groot belang is om gewrichtsschade op de lange
termijn te voorkomen. Patiënten met een behandelvertraging van meer dan 12 weken
ontwikkelden meer gewrichtsschade dan vroeg behandelde patiënten.
326
Unraveling joint destruction in RA
Omdat deze vroege aanvang van de behandeling zo belangrijk is, moet een patiënt
met beginnende RA zo snel mogelijk herkend worden. De classificatie criteria van RA
bleken niet gevoelig genoeg om RA vroeg te herkennen. Daarom is in 2010 een taskforce
opgericht van reumatologische deskundigen van de ACR en van de EULAR (European.
League against Rheumatism). Gezamelijk, aan de hand van grote datasets, hebben zij een
nieuwe, gevoeligere, set aan classificatie criteria voor RA geformuleerd: de ACR/EULAR
2010 criteria (tabel II).
In tegenstelling tot de criteria set uit 1987, was erosiviteit, ofwel botschade,
uitgesloten van de nieuwe RA criteria, omdat dit als een lange termijn uitkomst van RA
werd beschouwd. Omdat RA niet de enige ziekte is die bot erosies veroorzaakt, was de
vraag welke hoeveelheid erosies dusdanig specifiek is voor RA dat RA herkend kon worden
op basis van alleen de erosies. Een nieuwe EULAR taskforce werd opgericht om deze vraag
te beantwoorden. Aan de hand van uitgebreide data analyse concludeerde de werkgroep
dat de aanwezigheid van vier erosieve gewrichten specifiek genoeg is om patiënten te
classificeren met RA (hoofdstuk 19).
Op het moment dat het onderzoek van dit proefschrift werd gestart, was het doel om
het begrip van de pathologie van gewrichtsschade in RA te vergroten. In dit proefschrift
worden een aantal belangrijke observaties beschreven: de associatie van gewrichtsschade
met genetische factoren - OPG, GZMB, IL15, IL2RA en SPAG16, en serologische factoren anti-Carp en pyrodinoline. Daarnaast hebben we beschreven dat de hoeveelheid
ontsteking slechts in bescheiden de variatie van gewrichtsschade verklaart. Voor het
totale begrip van gewrichtsschade en uiteindelijke de basale pathologie in RA zal nog veel
onderzoek moeten worden verricht. Hopelijk heeft dit proefschrift een bijdrage kunnen
leveren aan dit proces.

Download Report