Diphenciprone bij alopecia areata 2014

NVDV Standpunt
Toepassing van Diphencyprone (DPCP) bij
patiënten met alopecia areata (AA)
Aanleiding
Het bestuur van de NVDV heeft het verzoek geuit om een standpunt over de effectiviteit en veiligheid
(bijwerkingen, bereiding) van off-label gebruik van diphencyprone (DPCP) bij alopecia areata (AA) te
formuleren. Het betreft hier een standpunt. Een standpunt is een document waarin de NVDV zich uitspreekt
over een kwestie met een zekere urgentie en waarvoor nog onvoldoende wetenschappelijke literatuur is om
tot een richtlijn te komen.
Doelgroep
Het standpunt is bestemd voor dermatologen.
Samenstelling van de werkgroep
Mw. Dr. H.M.J. Van Baar
Dhr. Drs L.J.G.M. Plusjé
Dhr. Dr. B. Naafs
Mw. Drs. R. A. Kuin
Mw. Drs. A. Halk
Werkwijze van de werkgroep
Door middel van een gerichte literatuursearch en het natrekken van referenties werd systematisch gezocht
naar relevante literatuur. Een pubmed search tot op december 2013 werd voltooid op basis van de
zoektermen: “alopecia areata”[Mesh] AND "diphenylcyclopropenone" [Supplementary Concept] OR “topical
sensitizer” OR “topical immunotherapy”. Dit werd aangevuld door het handmatig checken van de referenties.
Deze gevonden artikelen werden gecheckt op titel en abstract. Van alle artikelen die de effectiviteit dan wel de
bijwerkingen van DPCP bij alopecia areata behandelden, werd de volledige tekst gelezen. Studies met meer dan
15 patiënten en waarvan er een volledige tekst beschikbaar was, werden geïncludeerd. Er was geen
taalrestrictie.
De werkgroepleden beoordeelden de gevonden literatuur naar inhoud en kwaliteit, waarna zij conclusies
trokken en aanbevelingen formuleerden voor het ‘off-label’ gebruik van DPCP bij Alopecia areata.
Mate van bewijs
Voor de ontwikkeling van dit standpunt is gebruik gemaakt van de EBRO- criteria. De richtlijn werd voor zover
mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden
gezocht door het verrichten van een systematische zoekactie. Na selectie bleven de artikelen over die als
onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De geselecteerde literatuur is ook samengevat in
evidence tabellen, die zijn opgenomen in de bijlagen.
De gebruikte literatuur is daarnaast samengevat in de tekst van de hoofdstukken onder het kopje
‘wetenschappelijke onderbouwing’. Elke wetenschappelijke onderbouwing is afgesloten met één of meerdere
conclusies. Deze conclusies en de daarvoor gebruikte literatuur zijn gegradeerd naar mate van bewijs. Hierbij is
de volgende indeling gebruikt (tabel 1 en 2):
Tabel 1: Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies
kwaliteit Interventie
Schade/bijwerkingen*,
etiologie, prognose
A1
Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van
elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau
A2
Gerandomiseerd
Prospectief cohort onderzoek
dubbelblind vergelijkend van voldoende omvang en
klinisch onderzoek van
follow-up, waarbij adequaat
goede kwaliteit van
gecontroleerd is voor
voldoende omvang
‘confounding’ en selectieve
follow-up voldoende is
uitgesloten.
B
Vergelijkend onderzoek, Prospectief cohort onderzoek,
maar niet met alle
maar niet met alle kenmerken
kenmerken als genoemd als genoemd onder A2 of
onder A2 (hieronder valt retrospectief cohort onderzoek
ook patiënt-controle
of patiënt-controle onderzoek
onderzoek, cohortonderzoek)
C
Niet-vergelijkend onderzoek
D
Mening van deskundigen
* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde
trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.
Tabel 2: Niveau van conclusies
niveau
Conclusie gebaseerd op
1
Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van
niveau A2
2
1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken
van niveau B
3
1 onderzoek van niveau B of C
4
Mening van deskundigen
Totstandkoming van de aanbevelingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van
belang, bijvoorbeeld: beschikbaarheid van expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke
consequenties of kosten. Ook bijwerkingen werden hierin meegenomen, voor zover die niet reeds uit
wetenschappelijke literatuur waren gedestilleerd. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s). Hierin
wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een
afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende behandelopties. De uiteindelijk geformuleerde
aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen en kan
geformuleerd worden als een zwakke of sterke aanbeveling voor een behandeling of tegen een behandeling
(zie hieronder).
Juridische betekenis van het standpunt
Een standpunt is geen wettelijke voorschrift, maar is wel een leidraad voor de praktijk. Als het standpunt breed
wordt gedragen door de eigen beroepsgroep, heeft het in principe dezelfde juridische status als een richtlijn.
Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo
nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat
vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer bewust van de richtlijn wordt afgeweken, moet dit echter
beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan.
Implementatie en evaluatie
Het standpunt wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen, in dit geval de
dermatologen. Daarnaast zal ook middels een mailing onder de dermatologen aandacht worden besteed aan
het standpunt.
Autorisatie
De definitieve versie van dit standpunt werd goedgekeurd door de NVDV op […]
Toepassing van Diphencyprone bij patiënten met alopecia areata
Inleiding
Diphenylcyclopropenone (DPCP) wordt sinds 1983 als topicale immuuntherapie toegepast in de behandeling
van alopecia areata (AA).1 DPCP is een sterk potentieel contact allergen, waarbij er door middel van het
induceren van een allergische reactie, haargroei gestimuleerd wordt. Geschat wordt dat 98-99% van de
patiënten met alopecia areata (AA) gesensitiseerd kan worden.2
Wetenschappelijke onderbouwing
Van de 201 gevonden abstracts zijn 28 studies geïncludeerd. Deze staan in tabel 1, naar voorbeeld van Buckley
et al.2
Kwaliteit
De kwaliteit van de gevonden studies is matig. De beste studies met de meeste bewijskracht tot en met 2001
zijn samengevat in twee systematische reviews.2,3 Er zijn geen RCT’s maar er is wel een prospectieve studie met
een controle groep, DPCP versus tacrolimus 0.1% en placebo.4 Daarnaast zijn er 16 studies waar de linker kant
van de hoofdhuid van de patiënt behandeld werd met DPCP en vergeleken werd met de rechter onbehandelde
kant (‘half hoofd’ studies).5-20 Hierbij is de patiënt dus zijn eigen controle. Deze studies zijn niet geblindeerd,
maar hebben door hun opzet wel een relatieve hoge bewijskracht.
Van de 16 ‘half hoofd’ studies zijn er 8 prospectief van aard5,6,10,11,13,16,18,19 en twee studies hadden bovendien
>50 patiënten.16,19 De andere acht ‘half hoofd’ studies zijn retrospectief, 7-9,12,14,15,17,20 waarvan vier studies
>100 patiënten includeerden. 9,12,17,20
Prospectief van aard is ook nog de niet vergelijkende studie van El-Zawahry (n=97).21
De studies zijn lastig te vergelijken met elkaar. De onderverdeling in typen AA is niet uniform, het eindpunt van
de studies is veelal niet duidelijk benoemd of is gedurende de studies vastgesteld. Ook de uitkomstmaat,
namelijk de mate van het terugkeren van haargroei is veelal niet uniform. Daarbij is niet duidelijk wie de mate
van teruggroei beoordeelde en zijn de follow-up gegevens matig gedocumenteerd.
Effectiviteit
In de enige studie met een aparte controle groep van Hunter et al.,4 werd DPCP op één helft van de hoofdhuid
aangebracht in groep A (n=25) en vergeleken met groep B (n=25) , die tacrolimus 0.1% op een helft van de
hoofdhuid en een placebo op de andere helft van hoofdhuid kreeg. Volledig terug groeien van het haar (>90%)
op de helft van het hoofd werd gezien bij 40% in groep A binnen 18 maanden en bij 4% in groep B binnen 12
maanden (p=0.02).
In de 16 ´half hoofd´ studies werd begonnen met DPCP aan te brengen op één helft van de hoofdhuid en bij
enige vorm van haar teruggroei werd de hele hoofdhuid behandeld. In de twee prospectieve ‘half hoofd’
studies met meer dan 50 patiënten, trad volledige haar teruggroei op het hoofd na gemiddeld zes maanden op
bij 37% (n=54),19 resp. 48% (n=52)16 van de patiënten.
In een van de vier retrospectieve ‘half hoofd’ studies met meer dan honderd patiënten, vond Van der Steen et
al. (n=139) bij 30% van de patiënten een volledig herstel van de haargroei op het hoofd na 7 maanden en 38%
na 19 maanden9. Ook Ohlmeier et al.20(n=133) en Weise et al.12 (n=124) lieten dergelijke percentages zien, 38%
en 40%, echter na onbekende termijn. Wiseman et al. (n= 148) hanteerden een iets andere uitkomstmaat,
namelijk herstel van de hoofdhuid haargroei >75%, of cosmetisch acceptabel voor de patiënt. Na 32 maanden
had 78% van de patiënten deze mate van herstel bereikt (95% CI, 56.8%-98.9%).17
Ook in de prospectieve studie van El-Zawahry et al.21 (n=97) was de uitkomstmaat herstel van de hoofdhuid
haargroei >75%. Dit werd bij 15%, 49%, 53%, 56% van de patiënten bereikt na respectievelijk 6, 12, 18 en 24
maanden (mean mediane duur: 12 maanden).
In een drietal studies werd de mate van uitgebreidheid van AA bij de start van de behandeling gevonden als
belangrijkste prognostische factor voor een beter herstel.17, 20,21
Wiseman et al. verdeelden de studie populatie (n=148) in vier groepen op basis van uitgebreidheid van AA bij
aanvang van de studie. In groep A (uitgebreidheid AA 25-49%, n=26) hadden alle patiënten >75%, hoofdhaar
teruggroei (of voor de patiënt cosmetisch acceptabel). In groep B (uitgebreidheid AA 50-74%, n=39) was de
respons 88%, in groep C (uitgebreidheid AA 75-99%, n=48) 60% en in groep D (uitgebreidheid AA 100%, n=35)
17%.17 El –Zawahry et al. gebruikten dezelfde onderverdeling in groepen (At/m D) en bekeken het herstel >75%
van de hoofdhuid haargroei. Groep A (n=11) was de haar teruggroei 100%, in groep B ( n=9) 77%, in groep C
(n=15) 54% en in groep D (n=22) 45%.21
Een tweede gevonden prognostische factor is oudere leeftijd bij het ontstaan van AA.17 Dat wil zeggen hoe
ouder, des te beter het herstel. Cotelessa et al. suggereerden als negatieve prognostische criteria de duur van
AA >4 jaar, nagel veranderingen en atopie in de familie.16
Wat betreft het behoud van het behaalde resultaat, liet de studie van Cotelessa et al. zien dat 40% van de
patiënten met >90% teruggroei van hoofdhaar, opnieuw haaruitval had na 6 tot 18 maanden.16
Ohlmeier et al. en Wiseman et al. vonden bij respectievelijk 45% van de patiënten met volledige herstel20 en
63% van de patiënten met >75% teruggroei van het hoofdhaar opnieuw >25% haaruitval na 3 jaar (median 30.7
maanden, 95% CI 36%-89%).17
Bij Ohlmeier et al. was de opnieuw opgetreden haaruitval zowel bij patiënten die de behandeling hadden
afgerond als tijdens onderhoudstherapie.20 Ook El-Zawahry et al. zag opnieuw haaruitval onder
onderhoudstherapie. Na vier jaar had 25% van de patiënten met een respons >75% opnieuw haaruitval,
waarbij het hebben van onderhoudstherapie (1x/1-4wkn), significant beter was dan de groep die gestopt was
met de behandeling (n=7/39, 18% vs n=4/7, 57%; p0.025). Opvallend in deze studie was dat bij 10% van de
patiënten opnieuw haaruitval ( >25%) plaats vond tijdens DPCP therapie.21
Bijwerkingen
Over het algemeen zijn de patiënten met AA in de gevonden studies zeer gemotiveerd en doorstaan zij de
meeste bijwerkingen2. Een gecontroleerde eczemateuze reactie is een obligaat onderdeel van de therapie en
wordt niet als bijwerking gezien. Een heftige eczemateuze reactie werd wel als een bijwerking beschouwd. De
overige bijwerkingen zijn lymfadenopathie, urticaria, en hypo- en hyper pigmentatie. Vitiligo is de enige
beschreven bijwerking op lange termijn en kwam zelden voor. De studie-uitval door bijwerkingen bedraagt 57%.2,16-25
Conclusies
Niveau 2
In de studies met een links/rechts vergelijking werd een volledig (>90%) herstelde
haargroei van de hoofdhuid gezien in 30-48% van de patiënten.
Hunter 2011, Van der Steen 1992, Weise 1996Cotelessa 2001, Avgerinou 2008, Ohlmeier
2012
Niveau 2
In de studies met een links/rechts vergelijking werd op de helft van het hoofd >75%
herstelde haargroei van de hoofdhuid gezien in 56-78% van de patiënten.
Wiseman 2001, El-Zawahry 2010
Niveau 2
Hoe uitgebreider AA bij aanvang van de behandeling en hoe jonger de patiënt bij het
ontstaan van AA des te slechteris de prognose.
Wiseman 2001, Ohlmeier 2012, El-Zawahry 2010
Het behaalde resultaat was bij 25-63% van de patiënten met AA niet blijvend.
Niveau 2
Cotelessa 2001, Wiseman 2001, Ohlmeier 2012, El-Zawahry 2010
Niveau 2
Bijwerkingen zijn ernstige eczemateuze reactie, lymfadenopathie, urticaria, hypo- en hyper
pigmentatie. Vitiligo is de enige beschreven bijwerking op lange termijn en kwam zelden
voor. De studie-uitval door bijwerkingen bedraagt 5-7%.
Buckley 2001, Cotellessa 2001, Wiseman 2001, Aghaei 2005, Avgerinou 2008, Ohlmeier
201, El – Zawahry 2010, Firooz 2005, Sotiriadis 2007, Luk 2012, El Khoury 2013
Overige overwegingen
Over het algemeen wordt na sensitisatie 3 maanden proef behandeld met DPCP. Indien geen verbetering
optreedt, wordt de behandeling gestopt. Indien verbetering optreedt, lopen de resultaten uiteen van alleen
vellus haar, tot volledig herstel van haargroei. Bij driekwart ban de patiënten werkt het redelijk goed tot goed.
Het behoud van resultaat is moeilijk te duiden, omdat na het voltooien van de behandeling van AA er
doorgaans geen lange follow-up plaatsvindt. Daarbij is de ervaring van de dermatologen in de werkgroep dat
de patiënt zelden opnieuw naar de dermatoloog gaat vanwege een relaps van AA, waarbij gedacht wordt dat
de patiënt over het algemeen weet dat de behandel opties beperkt zijn bij AA en ervoor kiest af te zien van
opnieuw behandelen met DPCP. Ook leert de ervaring dat DPCP een goede transitiefase kan zijn in de
acceptatie van blijvende AA.
De bijwerkingen die in de literatuur zijn beschreven en die door drie werkgroep leden met 25 jaar
praktijkervaring zijn gezien, betreffen eczemateuze reacties (zowel lokaal op de hoofdhuid als opvlammingen
van al bestaand eczeem), lymfadenopathie en hyperpigmentatie lokaal op de behandelde hoofdhuid. Deze
bijwerkingen worden door patiënt en behandelend dermatoloog meestal als redelijk mild geduid , mits de
patiënt van tevoren goed ingelicht was over de bijwerkingen. Langetermijn bijwerkingen zoals vitiligo,
kruisallergiereacties of lymfomen zijn tot nu toe niet gezien.
De behandeling is arbeidsintensief, voor dermatoloog, patiënt en apotheker. Het aanbrengen van de DPCP
moet zorgvuldig plaatsvinden in verband met de aard van de behandeling, ter bescherming van dermatoloog,
patiënt en apotheker om onnodige sensitisatie en eczemateuze reacties te voorkomen. Als gevolg hiervan
moet de patiënt wekelijks bij de dermatoloog op het spreekuur komen. De behandelrelatie tussen patiënt en
arts moet derhalve goed zijn. Ook de bereiding is arbeidsintensief, de DPCP moet gezuiverd worden tot 100%
DPCP. Zeer grote zorgvuldigheid is hierbij geboden! De kosten van de chemische stof DPCP zelf zijn laag.
Aanbevelingen
o DPCP heeft als off-label product een plaats in de behandeling van AA, bij:
- Gemotiveerde en goed voorgelichte patiënten,
- mits DPCP op een veilige manier bereid is en
- DPCP zorgvuldig wordt toegepast.
o Patiënten met AA komen voor behandeling met DPCP met name in aanmerking als de patiënt
gemotiveerd is om alles te proberen. Het speelt dan ook een rol in de acceptatie van AA, door het creëren
van een transitiefase.
Het verdient aanbeveling dat er enkele centra, maar tenminste één centrum in Nederland is waar deze
therapie wordt toegepast, zodat patiënten die graag voor deze behandeling in aanmerking komen, hier
terecht kunnen.
Tabel 1, evidence tabel
Kietzmann26
1985
Orecchia27
1985
Hatzis28
1988
Ashworth5
1989
Monk6
1989
Macdonald Hull29
1991
Macdonald Hull7
1991
Hoting8
1992
Prospective
No
No
NS
Yes
Yes
Yes
No
NS
Randomized
No
No
No
No
No
No
No
No
Controlled
No
No
No
Half head
Half head
No
Half head
Half head
Observer(s) blinded
No
No
No
No
No
No
No
No
Demographic details clear
No
No
Yes
No
Yes
Yes
No
No
Exclusion criteria
No
No
No
NS
Yes
No
Yes
Yes
Number enrolled
26
26
45
17
18
12
78
45
Number completed treatment
20
26
33
12
13
12
78
45
Sex (M/F)
8/12
15/11
26/19
NS
8/10
8/4
17/61
21/24
Age (years)
NS
10–55
9–65
5–72
10–46
5–15
NS
14–57
Duration (years)
NS
1–18
4 months–22 yrs
NS
1–40
1–13
0·5–35
0·1–52
Totalis/Universalis
8
17
22
17
14
8
45
34
> 40%
0
9
0
0
4
0
0
0
< 40%
0
0
0
0
0
0
0
0
Other/mixed
12
0
23
0
0
4
33
11
Previously treated
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
Treatment regimen
0·01–0·5% weekly
0·01–1·2%
weekly
0·05–0·1%
weekly
0·0001–2%
weekly
0·01–1%
weekly
0·01–2%
weekly
0·01–2%
weekly
0·0001–3%
weekly
Stated end-point
20–30 weeks
No
No
30 weeks
No
8 months
8 months
20 applications
Withdrawn (side-effects)
0
0
0
1
3
0
0
0
Withdrawn (non-compliance)
2
0
0
2
0
0
0
0
Withdrawn (other reasons)
4
0
12
4
2
0
0
0
Full regrowth
12 (60%)
1 (4%)
11 (24·4%)
1 (6%)
6 (33%)
3* (25%)
25 (32%)
9 (20%)
Improved
5
13
6
1
0
5†
24
14
Same/worse
3
12
16
10
7
4
29
22
Duration of treatment at clearance
20–30 weeks
4–14 months
5–8 months
30 weeks
8–20 weeks
5–12 months
8 months
14–176 weeks
No. of applications to clear
NS
NS
NS
30
NS
NS
NS
NS
Side-effects (n =)
NS
14
43
1
5
3
NS
24
Lost to follow-up
N/A
N/A
22
N/A
7
0
N/A
24
Follow-up period
None
None
6–24 months (n = 11)
None
12 months (n = 6)
6 months (n = 12)
None
2·6 years (n = 21)
Failure to sensitize
NS
NS
NS
1
2
0
NS
NS
–
6 of 11 relapsed within 3– Other half treated with
6 months
tretinoin; no regrowth
Study only included
patients who had
persisted with treatment
All 9 with full regrowth
relapsed, 1 after 2 years
Type
Other comments
–
*2 of 3 had minor relapse by 6 months, †1 regrew fully by 6 months
Minor hair loss in some
–
responded to reapplication
Vervolg tabel 1, evidence tabel
Van der Steen9
1992
Shapiro10
1993
Gordon11
1996
Weise12
1996
Schuttelaar13
1996
Amer14
1997
Pericin15
1998
Prospective
NS
Yes
Yes
NS
Yes
No
No
Randomized
No
Yes
No
No
No
No
No
Controlled
Half head
Half head
Half head
Half head
Half head
Half head
Half head
Observer(s) blinded
No
No
No
No
No
No
No
Demographic details clear
No
Yes
No
No
No
No
No
Exclusion criteria
No
Yes
Yes
No
Yes
No
No
Number enrolled
139
15
48
124
26
49
68
Number completed treatment
139
13
43
124
26
49
67
Sex (M/F)
NS
6/9
23/25
46/78
12/14
28/21
32/36
Age (years)
2–69
25–70
NS
14–62
4–15
10–40
13–66
Duration (years)
NS
2–55
6 months– 36 yrs
NS
6 months– 13 yrs
NS
0·25–38
Totalis/Universalis
62
6
0
62
16
27
28
> 40%
77
9
48
0
0
0
16
< 40%
0
0
0
0
0
0
0
Other/mixed
0
0
0
62
10
22
24
Previously treated
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
Treatment regimen
0·0000001–2% weekly
0·0001–2% weekly
0·001–2% weekly
?% weekly
0·001–2% weekly
0·01–0·075% weekly
0·00001–2% weekly
Stated endpoint
≥ 7 months
24 weeks
No
No
Up to 12 months
8 months
≥ 5 months
Withdrawn (side-effects)
0
2
5
0
0
0
1
Withdrawn (non-compliance)
0
0
0
0
0
0
0
Withdrawn (other reasons)
0
0
0
0
0
0
0
Full regrowth
42 (30·2%)
5 (33%)
18 (37·5%)
50 (40%)
8 (30·8%)
13 (26·5%)
21 (31%)
Improved
28
0
9
19‡
4
14
27
Same/worse
69
8
16
55
13
22
19
Duration of treatment at clearance
NS
24 weeks
NS
NS
8–12 months
8 months
5–64 months
No. of applications to clear
NS
24
NS
NS
NS
NS
NS
Side-effects (n =)
7
11
5
NS
9
1
All patients
Lost to follow-up
None
N/A
1
N/A
18
N/A
N/A
Follow-up period
19 months (n = 139)
None
Mean 30·8 months (n = 47) None
6 months (n = 8)
None
None
Failure to sensitize
0
0
0
1
0
0
Other comments
At 19
months, 53 had full
regrowth; 25 of these were
off treatment (mean
15 months)
9 of 18 had full regrowth off
Addition of minoxidil had no
all treatment for mean
–
additive effect
follow-up of 19·8 months
6 of 8 had no hair loss at
6 months
–
13 of 21 relapsed, some
during treatment
Type
0
Vervolg tabel 1, evidence tabel
Cotellessa16
2001
Wiseman17
2001
Firooz22
2005
Aghaei18
2005
Sotiriadis23
2007
Avgerinou19
2008
El – Zawahry21
2010
Prospective
Yes
No
yes
Yes
Yes
yes
Yes
Randomized
No
No
No
No
No
no
No
Controlled
Half head
Half head
No
Half head
No
Half head
No
Observer(s) blinded
No
No
No
No
No
no
No
Demographic details clear
Yes
Yes
Yes
Yes
No
yes
Yes
Exclusion criteria
Yes
Yes
Yes
Yes
No
Yes
Yes
Number enrolled
56
148
56
28
41
* 64
**135
Nr completed treatment
52
Not clear
47
27
38
54
97
Sex (M/F)
30/26
57/91
14/33
12/16
22/19
12/15
78/57
Age (years)
18-50
8-77
24
10-35
12-47
27
2-60
Duration (years)
1-10 yrs
2 weeks-55 yrs
Not clear
6 months -28 yrs
6 months -23yrs
5.8 yrs
1.5 month-30 yrs
Totalis/Universalis
-
35 (grp D)
17
16
17
6 (of 54) (grp E)
49 (22/27) grp. D
> 40%
-
-
-
11
-
< 40%
-
-
-
-
-
56
Scalp involvement:
>90%= 42
30-90%= 14
113
Scalp involvement:
25-49%= 26 (grp.A)
50-74% = 39 (grpB)
75-99% = 48 (grp.C)
30
Scalp involvement:
0-25% = 6
26-49% = 6
50-74% = 6
75-99% = 12
-
24
Scalp involvement:
>50%
48 (of 54)
Scalp involvement:
0-25% = 6 (grp A)
26-49% = 14 (grp B)
50-74% =20 (grp C)
75-99% = 8 (grpD)
48
Scalp involvement:
25–49%= 11 (grp.A)
50–74% = 9 (grp.B)
75–99% = 28 (grp.C)
Not clear
Yes
Not clear
yes
Not clear
Not clear
0.001%-2%,
weekly
0.001% -0.1%,
weekly
0.001%-2%,
weekly
0.001%-5%,
weekly
Not clear
- 6-12 months
- no resp. at 6months
- 6-12 months:
- Compl. Resp.
- part. resp. 12 months
-2 years (54)
Not clear
Type
Other/mixed
Previously treated
Yes: N=48
No: N=8
Treatment regimen
0.001%-2%,
weekly
0.0001% -2%,
weekly
6-18 months
Stated endpoint
-
Withdrawn (side-effects)
4
Not clear
1
0
3
*4
**7
Withdrawn (non-compliance)
0
Not clear
0
0
0
0
0
Withdrawn (other reasons)
0
Not clear
8
1
0
*6
**31
Full regrowth
25 (48%)
after 6 months
-
Not clear
6 (22.2% )
15 (39,9%)
after 6 months
37% (20 of 54)
Not clear
11 (21%)
After 6 months
cum. resp. (cosm.
acceptable): overall at
-3 months:2.3%
-6 months: 22.5%
-9 months: 44.4%
-12 months: 52.0%
-18 months: 63.5%
-24 months: 70.3%
32 months 77.9%
24 (51.1%)
16 (59.3%)
18
cum. resp.: 83.3%
(45 of 54)
Grp A: 100%
Grp B: 100%
Grp C: 90%
Grp D: 62.2%
Grop E: 33.3%
>75% regrowth
Grp. A:11 (100%)
Grp. B:7 (77%)
Grp. C :15 (54%)
Grp. D: 22 (45%)
Improved
Grp A: 100%
Grp B: 88.1%
GrpC: 60.3%
Grp D: 17.4%
15 (15.4%) 6 months
48 (48.5%) 12 months
51 (52.6%) 18 months
55 (55.7%) 24 months:
Vervolg tabel 1, evidence tabel
Same/worse
Relapse
Cotellessa16
2001
Wiseman17
2001
Firooz22
2005
Aghaei18
2005
Sotiriadis23
2007
Avgerinou19
2008
El – Zawahry21
2010
16 (31%)
Not clear
Not clear
5 (18.5%)
14
17% (9 of 54)
Not clear
10 of full regrowth (40%)
after 6 to 18 months
Overall: 62.6%
5 (11%)
13 (50.9%)
5 (33.3%) 12 months
68.9% (31 of 54)
9.5%
(loss >25% of re-grown hair)
- mainten. tx (17.9%)
- stop(57.1%) *P 0.025
6 months
(med. time) 12.2 months
Gp A: 10.8 mnd
Grp B: 8.3 mnd
Grp C: 32.4 m
Grp D: 8 mnd
2 -30 months
Not clear
6.14 (+-1.48) months
(mean med. time) overall:
12 months (CI 11.2-12.8)
Not clear
Not clear
- Gener.erup.(4)
- Cont eczema (2)
- edema eyelids (3)
- erythema, itching,
- lymphadenopathy
-blistering 45.3%
-hyperpigm 12.2%
-auto ecz. 10.1%
-hypopigm 2.0%
-lymphadenop. 2.0%
0
6-18 months
Duration of treatment at clearance
No. of applications to clear
Side-effects (n =)
Lost to follow-up
Not clear
20 weekly treatments
Not clear
Not clear
-Blisters (1)
- lymphadenop. (11)
- Sev. ecz./ blister (6)
- Hyperpigm (5)
- sev. eczema (3).
- lymphadenop. (2)
- headache (1)
- Hoofdpijn (1)
- itching (3)
- dyschr. in confetti (1)
- blisters (discont.) (2)
- sev. ecz. (discont.)(2)
- loc. cont. dermatitis
-Sev.irritation 19(14%)
-Hyperpigm. 7 (5.2%)
-Vitiligo 3 (2.2%)
-Tolerance 4 (2.9%)
Not clear
Not clear
Not clear
None
0
9
3- 37 months
Not clear
6-12mnd
1 year
2 years
-maintenance tx:
1-48 months
-stop tx:
2-20 months
0
Not clear
Not clear
Not clear
Not clear
0
Not clear
- dur. of AA >4 yrs.
- nail changes
- fam. hist. of atopy
- Extent of AA
- Age onset AA
- highest conc
- nr. tx init.resp.
- time init. resp.
- intrales. cc’s tx
None found
None found
None found
Extent of AA
*10 patients were lost to F-U in
the first 6 months (5 due to
lack of efficiency) and were
not included in the study
results!
**38 patients were lost to F-U, 16
did not complete 3 months, 22
dropped out most commonly by
lack of response.
These 38 pt were not incl in the
study results!
Follow-up period
Failure to sensitize
Prognostic factors
-low methodological quality
Other comments
Vervolg tabel 1, evidence tabel
Hunter 4
2011
Ohlmeier20
2012
Salsberg30
2012
Luk24
2012
El Khoury25
2013
Prospective
Yes
No
No
No
No
Randomized
No
No
No
No
No
Half head
No
No
No
Controlled
Half head
and
Conc grp tacrolimus 0.1%/
hlf hd placebo
Observer(s) blinded
No
No
No
No
No
Demographic details clear
Yes
Yes
No
Yes
Yes
Exclusion criteria
Not clear
Not clear
Not clear
Yes
No
*142
108
31
34
Number enrolled
Total 50
Grp A (DPCP ) : 25
Grp B (tacrolimus 0.1% /
half head placebo) : 25
Number completed treatment
Grp A 25
Grp B 25
133
62
29
34
Sex (M/F)
Grp A 15/10
Grp B 17/8
44/98
Not clear
16/15
19/15
Age (years)
Grp A 20.6 (+/- 9.1)
Grp B 24.0 (+/- 8.8)
Not clear
4 months- 18 yrs (mean
11,4 yrs)
12 to 48 years (mean 28.9)
24.72 (mean)
Not clear
Not clear
1 months- 10 yrs (mean 3.8 11.2 yrs average
yrs)
Grp A 11
Grp B 11
24
Duration (years)
Type
Totalis/Universalis
Not reported
> 40%
-
14
-
< 40%
-
> 30% scalp involvement
ltd AA (mean scalp inv. 39%):
20
Not in the 6 months prior to Not clear
study
Topical steroids (67%),
and/or intrales. steroids
(34%), and/ or minoxidil
(11%)
Yes,
Not clear
Grp A: DPCP 0.001–2%
weekly
Grp B: tacrolimus 0.1%
twice weekly
0.000001%-2%,
weekly
0.0001%,
Weekly
0.001% - 2.0%, weekly
0.001–2% weekly
Treatment regimen
Stated endpoint
Grp A: up to 18 months
Grp B: 12 months
No regrowth after 6-9
months
Not clear
-no resp. at 6 months
Not clear
Withdrawn (side-effects)
0
2
Yes (N=not clear)
2
0
Withdrawn (non-compliance)
0
0
Yes (N=not clear)
0
0
Withdrawn (other reasons)
0
*7
Yes (N=not clear)
0
0
Grp A: 10 (40%)
Grp B: 1 (4%)
*P=0.02
re growth > 90%: 51
(37.8%)
-6 months: 14 (13%)
-12 months: 12 (11%)
re growth > 90%:
4 (13.8%)
5
Other/mixed
Previously treated
Full regrowth
Grp A 14
Grp B 14
111
Vervolg tabel 1, evidence tabel
Improved
Same/worse
Hunter 4
2011
Ohlmeier20
2012
Salsberg30
2012
Luk24
2012
El Khoury25
2013
Grp A: 7 (28%)
Grp B: 4 (16%)
>50–90% : 20 (14.8%)
10–50% : 26 (19.3%)
-6 months: 27 (25%)
-12 months: 23 (21%)
>50–90% : 7 (24.1%)
10–50% : 5 (17.2%)
22
Grp A: 8 (32%)
Grp B: 20 (80%)
<10%: 38 (28.1%)
-6 months: 40 (37%)
12 months: 27 (25%)
<10%: 13 (44.8%)
7
Overall (stop + maintance
tx): 23 (45.1%)
Relapse
Overall at 18 months: 69%
Duration of treatment at clearance
Grp A: 21-360 days
Grp B: 60-240 days
4 months
Not clear
Not clear
32 weeks
No. of applications to clear
Not clear
Not clear
Not clear
Not clear
Not clear
Not reported
- sev. contact ecz. not on
scalp: 1.
- sev. lymphadenop. :1
58 (54%)
-Sev. bullous/ urticarial react.:
2 (7%)
-sev. eczema.: 16 (55%)
-Vesiculation: 22 (76%)
-lymfadenop. :15 (52%)
Hyperpigm: 13 (45%)
-vitiligo 1
- Itching: (85.3%)
- Cont dermatitis: 58.8%)
Blistering and lymphadenop.:
(17.6%)
Lost to follow-up
0
Not clear
Not clear
Not clear
0
Follow-up period
Grp A :18 months
Grp B: 12 months
Not clear
12 months
6-18 months
Mean 63 weeks (range 15-316)
Failure to sensitize
Yes
*7 (4.9%)
Not clear,
Not clear
Not clear
Childhood onset (P=0.015)
None found
Side-effects (n =)
-ext of AA
Prognostic factors
Other comments
-Within grp A. the other half *7 patients were lost to F-U Study on children
of the head showed no
due to failure to sens) and
improvement.
were not incl in the study
results!
Literatuurlijst
1. Happle R, Hausen B,Wiesner-Menzel L. Diphencyprone in the treatment of alopecia areata. Acta Derm Venereol
(Stockh) 1983;63:49-52.
2. Buckley D.A., Du Vivier A.W.P. The therapeutic use of topical contact sensitizers in benign dermatoses. Br J of
Dermatol 2001; 145: 385±405.
3. Rokhsar CK, Shupack JL, Vafai JJ, Washenik K. Efficacy of topical sensitizers in the treatment of alopecia. J Am Acad
Dermatol 1998; 39: 751±61.
4. Hunter N, Shaker O, Marei N. Diphencyprone and topical tacrolimus as two topical immunotherapeutic modalities.
Are they effective in the treatment of alopecia areata among Egyptian patients? A study using CD4, CD8 and MHC II as
markers. J Dermatolog Treat. 2011 Feb;22(1):2-10. doi: 10.3109/09546630903410182. Epub 2010 Jun 5.
5. Ashworth J, Tuyp E, Mackie RM. Allergic and irritant contact dermatitis compared in the treatment of alopecia totalis
and universalis. A comparison of the value of topical diphencyprone and tretinoin gel. Br J Dermatol 1989; 120:397±401.
6. Monk B. Induction of hair growth in alopecia totalis with diphencyprone sensitization. Clin Exp Dermatol 1989;
14:154±7.
7. Macdonald Hull S, Pepall L, Cunliffe WJ. MacDonald Hull S, Cunliffe W. Successful treatment of alopecia areata using
the contact allergen diphencyprone. Br J Dermatol 1991; 124: 212±13.
8. Hoting E, Boehm A. Therapy of alopecia with diphencyprone. Br J Dermatol 1992; 127: 625±9.
9. Van der Steen P, Happle R. `Dyschromia in confetti' as a sideeffect of topical immunotherapy with
diphenylcyclopropenone. Arch Dermatol 1992; 128: 518±20.
10. Shapiro J. Topical immunotherapy in the treatment of chronic severe alopecia areata. Dermatol Clin
1993; 11: 611±7.
11. Gordon PM, Aldridge RD, McVittie E, Hunter JAA. Topical diphencyprone for alopecia areata: evaluation of 48 cases
after 30 months follow-up. Br J Dermatol 1996; 134: 869±71.
12. Weise K, Kretschmar L, John SM, Hamm H. Topical immunotherapy in alopecia areata: anamnestic and clinical
criteria of prognostic significance. Dermatology 1996; 192:129±33.
13. Schuttelaar M-La, Hamstra JJ, Plinck EPB et al. Alopecia areata in children: treatment with diphencyprone. Br J
Dermatol 1996;135: 581±5.
14. Amer M, Metwalli M, Tosson Z. Successful treatment of alopecia areata and alopecia totalis with diphencyprone. J
Eur Acad Dermatol Venereol 1997; 9: 83±4.
15. Pericin M, Trueb RM. Topical immunotherapy of severe alopecia areata with diphenylcyclopropenone: evaluation of
68 cases.Dermatology 1998; 196: 418±21.
16. Cotellessa C, Peris K, Caracciolo E, Mordenti C, Chimenti S. The use of topical diphenylcyclopropenone for the
treatment of extensive alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2001 Jan;44(1):73-6.
17. Wiseman MC, Shapiro J, MacDonald N, Lui H. Predictive model for immunotherapy of alopecia areata with
diphencyprone. Arch Dermatol. 2001 Aug;137(8):1063-8.
18. Aghaei S. Topical immunotherapy of severe alopecia areata with diphenylcyclopropenone (DPCP): experience in an
Iranian population. BMC Dermatol. 2005 May 26;5:6.
19. Avgerinou G, Gregoriou S, Rigopoulos D, Stratigos A, Kalogeromitros D, Katsambas A. Alopecia areata: topical
immunotherapy treatment with diphencyprone. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008 Mar;22(3):320-3. Epub 2007 Nov
12.
20. Ohlmeier MC, Traupe H, Luger TA, Böhm M. Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone of patients with
alopecia areata--a large retrospective study on 142 patients with a self-controlled
design. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Apr;26(4):503-7. doi:10.1111/j.1468-3083.2011.04114.x. Epub
2011
May 14.
21. El-Zawahry BM, Bassiouny DA, Khella A, Zaki NS. Five-year experience in the treatment of alopecia areata with DPC. J
Eur Acad Dermatol Venereol. 2010 Mar;24(3):264-9. doi: 10.1111/j.1468-3083.2009.03401.x. Epub 2009 Sep 8.
22. Firooz A, Bouzari N, Mojtahed F, Pazoki-Toroudi H, Nassiri-Kashani M, Davoudi M, Dowlati Y. Topical immunotherapy
with diphencyprone in the treatment of extensive and/or long-lasting alopecia areata. J Eur Acad Dermatol Venereol.
2005 May;19(3):393-4.
23. Sotiriadis D, Patsatsi A, Lazaridou E, Kastanis A, Vakirlis E, Chrysomallis F. Topical immunotherapy with
diphenylcyclopropenone in the treatment of chronic extensive alopecia areata. Clin Exp Dermatol. 2007 Jan;32(1):48-51.
Epub 2006 Sep 27.
24. Luk NM, Chiu LS, Lee KC, Chau CT, Lee VW, Chang M, Lam YK, Lee HC. Efficacy and safety of diphenylcyclopropenone
among Chinese patients with steroid resistant and extensive alopecia areata. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Oct
12. doi: 10.1111/jdv.12009. [Epub ahead of print]
25. El Khoury J, Abd-El-Baki J, Succariah F, Abbas O, Kibbi AG, Kurban M. Topical immunomodulation with
diphenylcyclopropenone for alopecia areata: the Lebanese experience. Int J Dermatol. 2013 Dec;52(12):1551-6. doi:
10.1111/ijd.12226. Epub 2013 Oct 18.
26. Kietzmann H, Hardung H. Treatment of alopecia areata with diphenylcyclopropenone. Acta Derm Venereol (Stockh)
1985; 65:274±5.
27. Orecchia G, Rabbiosi G. Treatment of alopecia areata with diphencyprone. Dermatologica 1985; 171: 193±6.
28. Hatzis J, Gourgiotou K, Tosca A et al. Vitiligo as a reaction to topical treatment with diphencyprone. Dermatologica
1988;
177: 146±8.
29. Macdonald Hull S, Pepall L, Cunliffe WJ. Alopecia areata in children: response to treatment with diphencyprone. Br J
Dermatol 1991; 125: 164±8.
30. Salsberg JM, Donovan J. The safety and efficacy of diphencyprone for the treatment of alopecia areata in children.
Arch Dermatol. 2012 Sep;148(9):1084-5. doi: 10.1001/archdermatol.2012.1622.

Download Report