Bijlage 5. Ebola post-exposure profylaxe en

Bijlage 5. Ebola post-exposure profylaxe en
vroegbehandeling
Therapeutische, experimentele interventies met redelijke onderbouwing
Actieve immunisatie: vaccins
Recombinant Vesicular Stomatitis Virus (VSV)
VSV valt in familie van rhabdoviridae (zoals rabiës), maar infecteert koeien, varkens, paarden en insecten en
kan bij de mens een griepachtig beeld veroorzaken. In dit levend verzwakte replicatie-competente virus is
ebola- Glycoproteïne (EBOV GP) geïncorporeerd. EBOV GP is verantwoordelijk voor binding van het
ebolavirus aan monocyten en endotheel cellen en maakt daardoor entree tot de target cellen (monocyten
en dendritische cellen) mogelijk.
In muizen, cavia’s en apen is het VSV-EBOV GP als pre-expositie-vaccin effectief gebleken. Voor effectiviteit
van VSV-EBOV GP als post-expositie-profylaxe is onderbouwing uit onderzoek op muizen, cavia’s, makaken.
Er lijkt verschil in effectiviteit op basis van het EBOV species met slechts 50% survival 20-30 min na lethale
dosis met Zaïre-EBOV, waarbij ziekte (met lage viremie) vanaf dag 6 bij de overlevenden optrad. Bij andere
species, zoals het Sudan EBOV, is er een hogere kans op overleving.
Veiligheid is onderzocht op apen en neurotoxiciteit door VSV lijkt niet op te treden, maar is theoretisch wel
mogelijk bij de mens.
Dit vaccin is al toegepast op de mens na een prikaccident met Zaïre-EBOV, waarbij 48 uur na het prikaccident
met een naald in een lab een eenmalige dosis van 5 x 10e7 plaque-forming units i.m. werd geïnjecteerd. De
patiënt ontwikkelde koorts en myalgie 12 uur na de injectie, maar is verder niet ziek geworden. EBOVviremie niet vastgesteld in de 3 weken na het prikaccident. Anders dan IgG tegen EBOV GP die verondersteld
werd te zijn ontstaan door de vaccinatie, was er geen andere serologische respons tegen EBOV. Mogelijk is
dus deze persoon niet geïnfecteerd door EBOV. Wel werd VSV viremie middels PCR bevestigd.
VSV wordt geremd door ribavirine en IFN-ɑ, dus gelijktijdige toediening van deze middelen en het VSV-vaccin
zal de protectieve werking van de immuunrespons op EBOV GP verminderen of teniet doen.
Na toediening van dit levend verzwakt vaccin aan mensen zal de ontvanger 3 weken in quarantaine moeten
worden geplaatst. Gezien het ontstaan van VSV-viremie na vaccinatie kan het VSV mogelijk worden
overgebracht op dieren, inclusief de veestapel, terwijl op dit moment de veestapel in Nederland vrij is van
deze virusinfectie (Choi 2013, Geisbert 2011, Marz11, Günther 2011).
Versie: augustus 2014, LCI
Status: Definitief
Pagina 1 van 5
-
Choi et al, Emerging targets and novel approaches to Ebola Virus prophylaxis and treatment,
BioDrugs, 2013 27: 565-583
Geisbert et al., Recombinant Vesicular Stomatitis Virus–Based Vaccines Against Ebola and Marburg
Virus Infections , J Infect Dis. Nov 1, 2011; 204(Suppl 3): S1075–S1081.
Günther et al. Management of accidental exposure to Ebola virus in the biosafety level 4 laboratory,
Hamburg, Germany. J Infect Dis. 2011 Nov;204 Suppl 3:S785-90.
Marzi et al. Vesicular Stomatitis Virus-Based Vaccines for Prophylaxis and Treatment of Filovirus
Infections. J Bioterror Biodef. 2011 Sep 25;S1(4). pii: 2157-2526-S1-004.
Andere humane virusplatforms
Recombinant adenovirus 5 (rAd5) en recombinant human parainfluenzavirus 3 zijn als virale vectoren
gebruikt om EBOV GP of GP in combinatie met Glyconucleoproteïne tot expressie te brengen. Beide vaccins
zijn effectief gebleken voor pre-expositie profylaxe in apen, waarbij rAd5 ook getest is als post-expositie
profylacticum in muizen. Vanwege pre-existente immuniteit bij mensen voor zowel adenovirus als
parainfluenzavirus is aannemelijk dat immunogeniciteit en effectiviteit verzwakt zullen worden ten gevolge
van aanwezigheid van neutraliserende antistoffen.
Passieve immunisatie
Monoklonale antilichamen
Volbloed in de vorm van bloedtransfusies van geïnfecteerde humane overlevenden en anti-EBOV paarden
immuunglobulines zijn met succes toegediend aan patiënten, maar bevestiging van de effectiviteit van
serumtherapie middels dierproeven bleek niet eenduidig te zijn.
Wel is de titer van anti-EBOV-GP IgG geassocieerd met overleving en is toediening van monoklonale
antilichamen rationeel en effectief gebleken in apen, zowel als pre-expositie profylaxe, als direct na expositie
aan EBOV dus voor het ontstaan van ziekteverschijnselen, als ook bij aanwezigheid van koorts en viremie en
ook bij re-expositie aan EBOV. In diermodellen is de toediening van een panel van monoklonale antilichamen
tegen verschillende epitopen van het EBOV GP het meest effectief gebleken; zowel een cocktail van 3
muizen monoklonale antilichamen (ZMAb) in makaken als ook een cocktail van 3 chimere muis-mens
monoklonale antilichamen (MB-003) die geproduceerd worden in de Australische tabaksplant Nicotiana
benthamiana. In diermodellen is ook interferon-ɑ - aangemaakt in een adenovirus vector – aan apen
toegediend 1 dag na expositie in combinatie met ZMAb met daarbij een overleving van minimaal 50% van de
aan EBOV blootgestelde apen. Ervaring bij mensen ontbreekt.
Toediening van MB-003 in een dosis van 50 mg/kg op 3 tijdstippen - 120, 170 en 250 uur na expositie aan
EBOV - resulteerde in overleving van 3 van de 7 rhesusapen met koorts en met positieve RT-PCR (Pettitt
2013).
Toediening van monoklonale antilichamen resulteert niet in volledige onderdrukking van virusreplicatie,
zodat gastheer-eigen immuniteit nog een additionele bijdrage kan leveren.
Pagina 2 van 5
-
-
Mupapa et al. Treatment of Ebola hemorrhagic fever with blood transfusions from convalescent
patients. International Scientific and Technical Committee. J Infect Dis. 1999 Feb;179 Suppl 1:S18-23.
Olinger et al., Delayed treatment of Ebola virus infection with plant-derived monoclonal antibodies
provides protection in rhesus macaques. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 30;109(44):18030-5.
Pettitt et al. Therapeutic intervention of Ebola virus infection in rhesus macaques with the MB-003
monoclonal antibody cocktail. Sci Transl Med. 2013 Aug 21;5(199):199ra113
Qiu et al., Successful treatment of ebola virus-infected cynomolgus macaques with monoclonal
antibodies. Sci. Transl. Med. 2012, 4, 138ra81.
Qiu et al., mAbs and Ad-Vectored IFN-α therapy rescue ebola-infected nonhuman primates when
administered after the detection of viremia and symptoms. Sci Transl Med. 2013 Oct
16;5(207):207ra143.
Qiu et al., Sustained protection against Ebola virus infection following treatment of infected
nonhuman primates with ZMAb. Sci Rep. 2013 Nov 28;3:3365.
Overige experimentele therapeutische opties met minder onderbouwing
Therapeutische antivirale medicatie en immuunmodulatoren
Ribavirine
In tegenstelling tot het therapeutisch effect van ribavrine bij post-expositie behandeling van andere virale
hemorragische koortsen (Lassa en Crimean Congo), is ribavirine niet werkzaam bij filovirus-infecties (ebola
en marburg).
Stollingsremmers
Stollingsstoornissen zijn prominent aanwezig tijdens de late fase van EBOV-infectie met afname van
circulerend proteïne C. Op twee manieren is getracht effectiviteit van het couperen van door EBOV ontstane
stollingsstoornissen op het beloop van ziekte aan te tonen, voordat de nieuwe modaliteiten, zoals
monoklonale antilichamen en VSV-vaccin, effectiever bleken als post-expositie-behandeling. Recombinant
nematode anti-coagulant protein c2 (rNAPc2) en recombinant humaan geactiveerd proteïne C (Xigris)
toonden partiële protectie en afname van pro-inflammatoire respons. Xigris is niet meer verkrijgbaar sinds
de firma het van de markt heeft gehaald toen bleek dat mortaliteit bij septische shock in de patiënten met
Xigris niet significant minder was die in de placebo-arm (Prowess-Shock study).
-
Hensley et al. Recombinant human activated protein C for the postexposure treatment of Ebola
hemorrhagic fever. J Infect Dis. 2007 Nov 15;196 Suppl 2:S390-9
Geisbert et al., Treatment of Ebola virus infection with a recombinant inhibitor of factor VIIa/tissue
factor: a study in rhesus monkeys. Lancet, 362 (2003), pp. 1953–1958
BCX4430
De virale RNA polymerase inhibitor BCX4430, een synthetische adenosine analoog, van de firma BioCryst is
effectief tegen een breed spectrum van RNA-virussen inclusief filovirussen. Het is onderzocht bij apen tot 48
Pagina 3 van 5
uur na expositie aan marburg. In deze studie werd 15 mg/kg BCX4430 twee keer per dag i.m. geinjecteerd
1–48 uur na expositie en gecontinueerd gedurende 14 dagen. Ziekteverschijnselen waren milder in
behandelde apen dan die in controles en alle apen overleefden die na 24-48 uur begonnen waren met
BCX4430.
-
Warren TK et al. Protection against filovirus diseases by a novel broad-spectrum nucleoside analogue
BCX4430. Nature. 2014 Mar 2.
Favipiravir
Deze nucleotide analoog remt viraal RNA-dependent RNA polymerase van een breed spectrum RNA
virussen. Favipiravir (MediVector) wordt op dit moment in een fase 3 onderzoek voor de behandeling van
influenza onderzocht na een fase 2 onderzoek in de VS, waarbij geen belangrijke veiligheidsrisico’s werd
gedetecteerd. Het is als post-expositie behandeling voor EBOV al wel in muizen onderzocht tot 6 dagen na
expositie, maar nog niet in apen of de mens.
-
Oestereich et al., Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a
small animal model. Antiviral Research, Volume 105, May 2014, 17–21
Smither SJ et al, Post-exposure efficacy of Oral T-705 (Favipiravir) against inhalational Ebola virus
infection in a mouse model. Antiviral Res. 2014 Apr;104:153-5.
Interferon-B
In makaken lijkt het suppleren van het in Nederland geregistreerde interferon-beta (Rebif) de tijd tot
overlijden uit te stellen in een post-expositie model. In een dosering van 10.5 μg/kg op 18 uur, 1 dag, 3
dagen, 5 dagen, 7 dagen en 9 dagen na infectie werd deze winst bereikt, zonder dat daarbij nog andere
therapeutische opties werden toegediend. Verdere verhoging van de dosis of frequentere toediening
leverde geen morbiditeitswinst op. Deze dosering is veel hoger dan de geregistreerde dosering van Rebif
voor Multipele Sclerosis (max. 22 μg 3 x per week).
-
Smith et al. Interferon-β therapy prolongs survival in rhesus macaque models of Ebola and Marburg
hemorrhagic fever. J Infect Dis. 2013 Jul 15;208(2):310-8
Small interference RNA (siRNA)
Antisense therapie is effectief gebleken als post-expositie profylaxe in apen; siRNA gericht tegen het L
polymerase en twee sequenties voor de virale eiwitten VP24 en VP35 van EBOV (Tekmira Pharamaceuticals)
werd in een dosis van 2 mg/kg i.v. in lipide partikels toegediend 30-60 minuten na blootstelling gevolgd door
dagelijkse toediening gedurende 7 dagen. Daarmee waren klinische symptomen in deze 4 apen minder
ernstig en overleefden alle 4 de expositie, waarbij wel transaminase stijging werd gedetecteerd,
vermoedelijk door de virale infectie. Minder frequente toediening resulteert in hogere sterfte. In januari
2014 is Tekmira een fase 1-onderzoek begonnen met siRNA in gezonde vrijwilligers.
Pagina 4 van 5
-
Geisbert et al., Postexposure protection of nonhuman primates against a lethal Ebola virus challenge
with RNA interference: a proof-of-concept study. Lancet 2010;375:1896-905
Overig
PMOs
Gemodificeerde phosphorodiamidate morpholino oligomers (PMOplus) zijn moleculen die translatie van
viraal mRNA remmen. Eenmalige toediening 30-60 minuten na expositie van AVI-6002 en AVI-6003 i.v.
(Sarepta Therapeutics) reduceert mortaliteit in makaken.
-
Warren et al., Advanced antisense therapies for postexposure protection against lethal filovirus
infections. Nat Med. 2010 Sep;16(9):991-4.
Oestrogeen receptor modulatoren
Clomifeen (geregisteerd in Nederland als ovulatie-inductiemiddel) en toremifene (niet geregistreerd) zouden
theoretisch additioneel effect hebben in vroeg-behandeling van EBOV-infectie via een onbekend
mechanisme, wat is aangetoond in muizen, maar nog niet in apen of mensen.
-
Johansen et al., FDA-approved selective estrogen receptor modulators inhibit Ebola virus infection.
Sci Transl Med. 2013 Jun 19;5(190):190ra79.
Conclusie
In geval van een prikaccident of direct contact van mucosa of open wond met lichaamsvloeistoffen van een
EBOV-patiënt (vooral in de tweede week van ziekte) is er redelijke onderbouwing voor de toediening van
mono-klonale antistoffen of het vaccin VSV-EBOV GP direct na expositie. De meeste dierproeven zijn verricht
met toediening van een van beiden middelen enkele uren na expositie aan EBOV. De effectiviteit van het
VSV vaccin of mono-klonale antistoffen meerdere dagen na blootstelling is dus onduidelijk. Wel is bij
bewezen EBOV-viremie, dus ook bij eerste ziekteverschijnselen, effectiviteit van mono-klonale antilichamen
(MB-003) bij apen aangetoond bij toediening 120 uur na blootstelling aan EBOV gevolgd door herhaalde
toediening op uur 170 en 250. Dit lijkt dus de meest effectieve therapie als vroege behandeling of als postexpositie profylaxe. Voor gelijktijdige toediening van interferon is weinig onderbouwing en dit is tevens
gecontra-indiceerd in geval van toediening van VSV-EBOV GP, omdat het VSV-virus hierdoor geëlimineerd
wordt en EBOV GP-expressie dus onvoldoende zal zijn. Voor de overige therapeutische opties is te weinig
onderbouwing om deze op dit moment te kunnen aanbevelen.
Voor verder advies in geval van een calamiteit is contact met de dienstdoende arts van het LCI RIVM
(telefoonnummer RIVM 030 - 274 7000) aan te bevelen.
Pagina 5 van 5

Download Report