Bijzondere bijwerkingen

Bijzondere bijwerkingen
Naomi Jessurun, klinisch-farmacoloog i.o.
Ziekenhuisapotheker NP
Wetenschappelijk beoordelaar
Kengetallen 2013
2013
Totaal aantal meldingen geneesmiddelen en
vaccins:
Meldingen patiënten en zorgverleners
17.057
8.855
 Meldingen van zorgverleners
4.894
 Meldingen bij gebruik van
geneesmiddelen
7.157
 Meldingen bij gebruik van vaccins
1.698
Meldingen van farmaceutische bedrijven
8.202
BIJZONDERE BIJWERKINGEN
Vier bijwerkingen:
 Twee bijwerkingen waar geneesmiddelinteracties een rol
spelen
 Twee bijwerkingen waar metabolieten van
geneesmiddelen (mogelijk) een rol spelen
Student
melding
BIJWERKINGEN DOOR GENEESMIDDELINTERACTIES:
EEN VERHOOGD INR
Lareb werkt samen
 Lareb werkt samen met de Commissie Interacterende
Geneesmiddelen Cumarines van de FNT
 Iets meer dan 20 meldingen van interacties met
cumarines per jaar
Jaar
2012
Acenocoumarol +
Fenprocoumon
22
2013
25
2014
26
Melding
Specialist ouderengeneeskunde meldt (september 2013):
Mevrouw, 82 jaar met acenocoumarol voor atrium fibrilleren
voorheen goed ingesteld op huidige doseerschema
Na 13 dagen clotrimazol 2 dd smeren voor diffuse
schimmelinfectie huid (grote oppervlakten) een doorgeschoten
INR
Behandeling: stop acenocoumarol (2 dagen), geen vitamine K
Vraag: Komt dit door de clotrimazol?
Interacties met cumarines
CYP2C9 speelt een belangrijke rol speelt bij het metabolisme
van cumarinederivaten (fenprocoumon, warfarine en
acenocoumarol).
Van miconazol is bekend dat het de werking van cumarines doet
toenemen via remming van CYP3A4 en CYP2C9
FNT Standaard afhandeling
cumarine-interacties
www.fnt.nl
Kan clotrimazol dit ook?
KNMP-kennisbank:
Interacties worden niet vermeld, wel:
De FNA preparaten (zalf, ZOK-zalf en smeersel) zijn geïndiceerd bij
contra-indicatie voor miconazol bij gebruik van cumarinederivaten
Farmacotherapeutisch Kompas:
Geen vermelding van interacties
CBG:
Ook in de SmPC wordt dit niet vermeld
PubMed:
Geen case-reports van deze interactie
Melding 2 en 3
 Januari 2014 (huisarts): verhoogde INR bij fenprocoumon na
clotrimazol voor forse wat open intertrigo
 Juni 2014 (internist): clotrimazol (OTC preparaat) ook als
crème een relevante interactie met fenprocoumon. Van 3 mei
tot 1ste week juni is de INR waarde sterk verhoogd gebleven,
ondanks meerdere vitamine K giften.
Suggestie: deze interactie toevoegen aan bijsluiter.
Vraag:
Interacteert clotrimazol nu / wel of niet met
cumarinederivaten?
A) Nee, geen van de bronnen vermeldt dit
B) Nee, want clotrimazol grijpt niet aan op CYP2C9
C) Ja, want clotrimazol grijpt wel aan op CYP2C9
Acenocoumarol en fenprocoumon
Hebben allebei een R- en een S-enantiomeer, waarbij de Senantiomeer 2 tot 5 keer sterker werkzaam is dan de Renantiomeer
Acenocoumarol is sterker werkzaam dan fenprocoumon (en
warfarine)
acenocoumarol
fenprocoumon
Acenocoumarol
Metabolisme:
S-enantiomeer: door CYP2C9
R-enantiomeer: door CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9 en CYP2C19
omgezet.
Eliminatie:
S-enantiomeer circa 10x zo snel als die van de R-enantiomeer
(t½ 8-14u).
Dosering: op de R-enantiomeer
Fenprocoumon
Metabolisme:
S-enantiomeer: door CYP2C9
R-enantiomeer: door CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9 en CYP2C19.
Eliminatie:
Beide enantiomeren hebben een t½ van 160 uur
Dosering: op beide enantiomeren
Maar kan clotrimazol deze interactie doorgeven?
Zang et al.
ANTIFUNGAL IMIDAZOLE DERIVATIVES AS P450 INHIBITORS.
Drug Metab Dispos. 2002 Mar;30(3):31 4-8.
Antwoord: C (mogelijk)
Want ook ook clotrimazol inhibeert CYP2C9 en CYP3A4
Conclusie
 Drie meldingen van stijging van het INR bij gelijktijdig gebruik
van clotrimazol bij een cumarinederivaat
 Meerdere CYP-enzymen dragen bij aan het metabolisme van
de cumarinederivaten
 Mogelijk kan door remming van het metabolisme de sterker
werkzame S-enantiomeer van acenocoumarol langer in het
bloed blijven waarna ↑ INR.
Berichten gestuurd naar:
De Commissie interacterende geneesmiddelen cumarines
van de FNT (KNMP en Stichting Health Base)
Het CBG samen met nog andere UA/OTC-middelen die
interacteren met cumarines
BIJWERKINGEN DOOR GENEESMIDDELINTERACTIES: METABOLE ACIDOSE
Bij gebruik van paracetamol en flucloxacilline
Student
melding
Melding: metabole acidose met hoge aniongap
Vrouw: 67 jaar, langdurig gebruik paracetamol en flucloxacilline
Paracetamol: 4 dd 1000 mg voor pijn bij metastase urotheelcel carcinoom
Flucloxacilline: 6 dd 1000 mg, daarna 6 dd 2000 mg voor S. epidermidis
infectie
Co-medicatie:
simvastatine 1 dd 40 mg, metoclopramide 3 dd 10 mg, Movicolon® 2 dd 1 sachet, dalteparine 1 dd
25.000 IE/ml, oxycodon® 4 dd 5 mg, olanzapine 1 dd 5 mg, ibuprofen 2 dd 1 stuks
Wat is een metabole acidose?
Een metabole acidose wordt gekarakteriseerd door een lage pH
van het bloed (<7,35) en een laag bicarbonaat (HCO3-)
Oorzaken van een metabole acidose:
 Verlies van HCO3- via de nier
 Verlies van HCO3- via de darm
 Verminderde excretie van zuren (H+)
 Verhoogde productie van zuren (H+)
Verhoogde anion gap
 De anion gap is het verschil tussen de gemeten kationen
[Na+] en de som van anionen [Cl-] en [HCO3-]
 Een veel gebruikte berekening om na te gaan of er
stapeling is van zuurresten
 Hoge anion gap door daling van het [HCO3- ] bij
gelijkblijvend [Na+]en [Cl-]wijst op accumulatie van zuren
Oorzaak metabole acidose
Metabolisme van paracetamol in het lichaam
Bij normale paracetamoldoseringen:
 1% wordt onveranderd uitgescheiden door de urine
 63% wordt geglucuronideerd
 34% wordt door sulfaatgroepen gebonden
 <5% wordt gemetaboliseerd tot de reactieve metaboliet
NAPQI (weg gevangen door GSH)
Glutathionverbruik bij langdurig gebruik van
hoge dosis paracetamol
Bron: Ben-Shachar et al. The biochemistry of acetaminophen
hepatotoxicity and rescue: a mathematical Model.
Theoretical Biology and Medical Modelling 2012, 9:55
Bij gebruik van paracetamol
Bij gebruik van flucloaxacilline
In de melding:
Metabole acidose door een te grote
vorming van pyroglutamic zuur na
een dosisverhoging van
flucloxacilline
Bevestiging: zeer sterk verhoogde
concentratie pyroglutaminezuur in
de urine
Afloop
Deze patiënte is kort na staken van beide geneesmiddelen
hersteld.
Paracetamol kan ook bij therapeutische doseringen
metabole acidose geven bij patiënten met risicofactoren.
Een relatief onbekende interactie tussen 2 veel gebruikte
geneesmiddelen waarvan steeds meer casussen
gepubliceerd worden
BIJWERKINGEN DOOR METABOLIETEN
VAN GENEESMIDDELEN
Metabolisme van thiopurines in het lichaam
Bron:
Melding van azathioprine en fototoxische
reacties
Patiënte: azathioprine sinds 2000
Na een aantal jaar: zonneallergie.
Eerst licht, toen mild.
De laatste 2 jaar ernstig.
Het volgt nagenoeg direct op
blootstelling aan de zon.
Wat zijn fototoxische reacties?
1. Lijkt op ernstige zonnebrand met erytheem, pijn en oedeem,
de eerste symptomen al binnen enkele uren na bestraling
2. Bij fototoxiciteit zijn de laesies scherp begrensd en beperkt
tot de aan licht blootgestelde delen.
3. De reactie verdwijnt over het algemeen na enkele dagen,
wanneer men óf de fotoreactieve stof óf verdere blootstelling
aan UV-licht vermijdt.
4. Later: mogelijk hyperpigmentatie of hypopigmentatie in de
aangedane gebieden.
Meerdere meldingen
 17 meldingen van azathioprine en fotosensitiviteit
(bericht 2007)
 3 meldingen van 6-mercaptopurine en fotosensitiviteit
 Nog geen opname in de SmPC, KNMP-kennisbank of
andere bron zoals de Micromedex
 Nieuwe literatuur waaruit relatie tussen thiopurines en
UV-A blijkt
Fototoxiciteit door thioguanine nucleotides?
Bron: Attard NR, Karran P. UVA photosensitization of thiopurines and skin cancer in organ transplant
Recipients. Photochem. Photobiol. Sci., 2012, 11, 62
Conclusie
 Door incorporatie van TG-N in DNA cellen kan het risico
op fotosensitiviteit nog enige tijd na staken van
azathioprine aanhouden
 Naast waarschuwingen ook opname onder het kopje
bijwerkingen in de diverse naslagwerken en
informatiebronnen
 Maar waar gaat het nu echt om?
Student
melding
INTERSTITIËLE LONGZIEKTE DOOR
CARBAMAZEPINE
Meldingen in 2014:
10 meldingen van interstitiële longziekte (ILD)
Waaronder bij gebruik van:
 Amiodaron (1), cyclofosfamide (1), nitrofurantoïne (1)
 Carbamazepine (2)
Bekende bijwerkingen bij deze geneesmiddelen
Wat is interstitiële longziekte?
Interstitiële longziekten is een verzamelnaam voor een
brede groep aandoeningen die over het algemeen beide
longen diffuus aantasten.
Het interstitium is de ruimte tussen de longblaasjes en de
bloedvaten echter ook de bloedvaten en longblaasjes
alsmede de longvliezen en de luchtwegen kunnen zijn
aangedaan.
Andere term is diffuse longziekten.
Interstitiële longziekte
Bij verdenking op een interstitiële longziekte is meestal
aanvullende diagnostiek noodzakelijk, zoals een longfoto
(X-thorax), CT-scan van de longen, longfunctie -en
bloedonderzoek. Voor de uiteindelijke diagnose is vaak
zelfs het verkrijgen van weefsel nodig.
Melding:
Man met koorts, benauwdheid, hoesten en pijn in de
bovenbuik.
Longen: paracardiale consolidatie in de rechter long
Buik: geen afwijkingen
Jaar ervoor in gediagnosticeerd met epilepsie, waarvoor
 Carbamazepine (2 dd 200 mg)
 Valproïnezuur (2 dd 100 mg)
 Geen andere medicatie
Diagnose en behandeling
Diagnose: pneumosepsis
Behandeling:
• amoxicilline/clavulaanzuur
4 dd 1000/200 mg i.v.
• gentamicine 180 mg i.v
Echter:
• Na 2 dagen CT borst
pleurale effusie aan beide
zijden met ground glass
consolidations
Bij presentatie
Spiegels van de geneesmiddelen
VPA:
VPA(vf):
CBZ:
CBZE:
71 mg/l
30 mg/l
6.0 mg/l
4.3 mg/l
(therapeutisch 50-100 mg/l)
(therapeutisch 4-12 mg/l)
(therapeutisch 4-12 mg/l)
< 2 mg/l
ILD ten gevolge van CBZ is bekend; kan de metaboliet een
rol gespeeld hebben?
Metabolisme van carbamazepine in het lichaam
Stepan AF, Walker DP, Bauman J, et al. Structural
alert/reactive metabolite concept as applied in medicinal
chemistry to mitigate the risk of idiosyncratic drug
toxicity. Chem.Res.Toxicol. 2011;24(9):1345-410.
Metabolisme van carbamazepine in het lichaam
Stepan AF, Walker DP, Bauman J, et al. Structural
alert/reactive metabolite concept as applied in medicinal
chemistry to mitigate the risk of idiosyncratic drug
toxicity. Chem.Res.Toxicol. 2011;24(9):1345-410.
Na stop carbamazepine: herstel
Bij presentatie
6 dagen later
Tweede melding:
Vrouw 62 jaar opgenomen voor urosepsis en gedurende de
opname ontwikkelde de patiënt acute benauwdheid.
Er wordt gedacht aan een interstitieel longbeeld veroorzaakt
door carbamazepine
Verlenging van de opname, verder onderzoek:
ground glass opacities
Behandeling: prednison
Geneesmiddelspiegels:
Spiegel CBZ en VPA worden bepaald:
CBZ:
CBZE:
VPA:
VPA vf:
13,9 mg/l (hoog)
niet bepaald
73 mg/l (therapeutisch)
niet bepaald
Zal deze patiënt ook een hoog CBZE hebben?
Toch een hoge Carbamazepine-epoxidespiegel?
Interactie valproïnezuur en carbamazepine
 VPA inhibeert de epoxide dehydrolase welke CBZE moet
wegvangen.
 Met als gevolg stijging van de [CBZE]
Robbins DK, Wedlund PJ, Kuhn R, Baumann RJ, Levy RH, Chang SL. Inhibition of epoxide
hydrolase by valproic acid in epileptic patients receiving carbamazepine.
Br.J.Clin.Pharmacol. 1990;29(6):759-62
Is dit eerder in de literatuur vermeld?
KNMP-kennisbank: geen vermelding ILD en CBZE
Farmacotherapeutisch Kompas: geen vermelding ILD en CBZE
SmPC: geen vermelding van ILD door CBZE, wel worden andere
bijwerkingen toegeschreven aan deze metaboliet
Pubmed: 14 case-reports van ILD en CBZ, maar geen enkele
vermelding van een mogelijke relatie met CBZE
Vraag:
Kan de reactieve metaboliet een rol hebben gespeeld
bij het ontstaan van deze bijwerkingen op de longen?
a) Nee, dit is puur toeval geweest
b) Ja, meerdere reactieve metabolieten van
geneesmiddelen zijn in verband gebracht met dit soort
reacties
c) Mogelijk, maar pas na een derde, vierde, vijfde melding
zou ik overtuigd zijn van een relatie
Geneesmiddel geïnduceerde
interstitiële longziekte
Geneesmiddel Metaboliet
Geftinib
Quinone-imine
Erlotinib
Quinone-imine
Amiodaron
Desethylamiodaron
Paracetamol
NAPQI
Conclusies
 Antwoord B: er bestaat een mogelijkheid dat de reactieve
metabolieten van carbamazepine een rol spelen bij het
ontstaan van deze reacties
 Wij vinden 2 meldingen voldoende om dit te d.m.v. case–
reports te publiceren
 Uiteraard zouden we meerdere meldingen bijzonder op
prijs stellen

Download Report