Een hittestabiele oxytocine injectie Onze bijdrage aan de milleniumdoelstellingen Esther Hazelhoff Ilvy van der Hoeven Nederland Siërra Ierland Japan Italië Malawi Angola Leone 111op op 1 op de op de de 1de 26.600 de op 11.600 47.600 10.200 12 18 de 7 8 Niger 11op op de Inhoudsopgave Probleemstelling Doel Methoden Resultaten Conclusie Bereik Millenniumdoelen Dankwoord Probleemstelling MILLENIUMDOELSTELLINGEN 5. Verbeteren van de gezondheid van moeders. Oorzaken van moedersterfte (1997-2002) in Afrika postnatale bloedingen 4% 4% 4% andere oorzaken bloedvergiftiging / infecties 6% 34% aandoeningen ten gevolg van hoge bloeddruk HIV/AIDS 9% 10% bloedarmoede obstructie bij de bevalling 29% complicaties bij abortus Doel Een hittestabiele oxytocine injectie ‘Onze bijdrage aan het terugdringen van postnatale moedersterfte in de derde wereld’ Oxytocine Methode Vriesdrogen Suikerglazen HPLC Buffers Vriesdrogen Fasen: 1. Vriesfase 2. Sublimatie 3. Secundair drogen Freezing Primary Drying Secondary Drying Rood: druk; roze: temperatuur Voorwaarden: warmte-gevoelig, sublimatie, bescherming Suikerglazen Voorwaarden aan suikers: amorfe toestand, hoge glas-overgangstemperatuur, niet-reducerend, lage hygroscopiteit Gebruikte suikers: Inulin Dextran Trehalose Dextran en Inulin Buffers Zwak zuur met zwakke base Citroenzuurbuffer Fosfaatbuffer (HPLC-buffer) Calibration curve of oxytocin in citrate buffer pH 4.5 y = 516,46x + 0,2598 2 R = 0,9977 45 40 35 area 30 25 Area 20 Lineair (Area) 15 10 5 0 0 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 concentration (mg/mL) 0,06 0,07 0,08 HPLC Resultaten oxytocin stability before and after stressed 120 area percentage (%) 100 80 liq unstressed 60 unstressed stressed 40 20 0 O/D O/I O/T Formula O/DI Conclusie en behaalde resultaten Een hittestabiele oxytocineinjectie: het kan! Suikercoating: trehalose en dextran Citroenzuurbuffer pH 4.5 Lang houdbaar (>3 jaar, nog langer wordt onderzocht) Makkelijk en snel in gebruik Goedkoop (<€1,00 p.s.) WAAROM NOG NIET OP DE MARKT?! Recent developments in oxytocin: heat stable oxytocin Wouter Hinrichsa, Christina Avantia, John den Engelsmanb and Henderik Frijlinka a) b) Department of Pharmaceutical Technology and Biopharmacy, University of Groningen, The Netherlands Analytical Development and Validation, MSD, Oss, The Netherlands Inhoud Gevriesdroogde oxytocine vormen Vloeibare oxytocine vormen Conclusies Het probleem is opgelost en gepubliceerd Hot medicines project - polypeptide-based medicines Doel: Het ontwikkelen van technologieën om medicatie houdbaar te maken in tropische klimaten Oxytocine (post natale bloedingen) Insuline (diabetes), Haemaglutinnine (influenza vaccin) Stabilisatie van oxytocine door vriesdrogen met behulp van suikers Mechanisme: Stabilisatie door vitrificatie Stabiliteit geoptimaliseerde vriesdroogvorm Gebaseerd op geextrapoleerde data, meer dan 3 jaar stabiel op 30C! 120.0 Formulation: 0.01 mg/ml oxytocin Oxytocin recovery (%)* 100.0 40 mg/ml trehalose 80.0 25 mM sodium citrate pH 4 60.0 40.0 30°C/75% RH 40°C/75% RH 50°C/Amb. RH ** Liquid 50°C/Amb. RH 20.0 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 Time (months) * Analysis by RP-HPLC ** The reference liquid solution has a similar constitution to Synthocinon (commercial product of Novartis) Toedieningsmethodes Huidige commerciële systemen Alternatieve doseringsvormen, vb. inhalatie Huidige commerciële systemen € 3.50 FD vial Costs (manfacture + device cost/unit)* FD vial + sterile water Mix2Vial Not easy / possible safety issue * Estimated costs based on 40 000 units manufacturing scale, 40 hour freeze drying cycle, 2RDIN vial, trehalose/citrate 0.01 mg/mL product DuoJect Smart Rod MixJect € 16.05 Vetter Dual Chamber Difficulty of use Dual Chamber Auto Injector Alternatieve doseringsvormen Goedkoop en wegwerpbaar, vb. the Twincer® Top plate Twincer consists of three Discharge plate plate-like parts that are stacked and clicked together Blister The drug powder is stored in a blister for moisture protection Double classifier Classifier plate Technische uitdagingen: Hoe krijg je de gevriesdroogde oxytocine in 1-5 mm poederdeeltjes zonder de stabiliteit in het geding te brengen? ® Hoe vul je de Twincer nauwkeurig met het poeder? Vloeibare vorm Oxytocine kan ook gecoated worden met divalente metaal ionen Complexation may shield degradation sensitive groups from the environment D. Liu et al, JACS 127 (2005) 2024 V.S. Ananthanarayanan et al, Biopolymers 40(1996) 445 Stabiliteit van oxytocine weergeven in een functie van de pH op 40°C Formulation requires a buffer to maintain the pH at 4.5 A. Hawe et al, Pharm Res 26 (2009) 1679 Kunnen combinaties van divalente metaal ionen en buffers (pH 4.5) oxytocine stabiliseren in vloeibare vorm? Onderzocht: - Metaal chlorides: Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Zn2+ (0, 2, 5, 10, 50 mM) - Buffers: acetaat, citraat (0, 5, 10, 50 mM) Korte termijn stabiliteitsstudie (4 weken bewaard op 55°C) In citraat buffers, verbetert de stabiliteit van oxytocine bij toenemende concentraties Ca2+, Mg2+ and Zn2+ Lange termijn stabiliteitsstudie (6 maanden op 40°C) Na 3 maanden is de optimale vorm stabieler dan Syntocinon, hoewel ze na 6 maanden even stabiel zijn Verdere optimalisatie Voorafgaande resultaten: Andere buffers verbeterde stabiliteit Fine tuning pH verbeterde stabiliteit Conclusies Een stabiele gevriesdroogde oxytocine vorm is beschikbaar!!! De optimale toedieningsvorm kan en zal verder onderzocht worden Hoewel een stabiele vloeibare vorm van oxytocine nog niet is gevonden, zijn er al wel interessante aanwijzingen gevonden voor het ontwikkelen van deze vorm van hittestabiele oxytocine Wat valt er nog te bereiken? Stabiele vloeibare variant Minder vrouwensterfte: vóór 2015 nummer 5 van de millenniumdoelstellingen behalen DUS… productieproces op gang brengen!!! Dankwoord James Serra Prof. Dr. H.W. Frijlink Dr. W. L. J. Hinrichs Dr. C. Avanti
© Copyright 2024 ExpyDoc
