ヒトゲノム計画からオーダーメイド医療へ内科学教授森實敏夫 Toshio Morizane, MD Science 2001年2月16日号第291巻5507号1145 －1434ページ Nature 2001年2月15日号第409巻6822号 813-941ページ Annotation of The Celera Human Genome Assembly ヒト遺伝子と下位生物遺伝子との共通性: 1998年線虫のゲノム解読 % The C. elegans Sequencing Consortium: Genome Sequence of the Nematode C. elegans: A Platform for Investigating Biology. Science 1998;282:2012-2018. Human Genome Project：ヒトゲノム計画   アメリカ：National Institute of Health (NIH)にNational Human Genome Research Institute (NHGRI)が設置されている。NIHとDepartment of Energy (DOE) の2当局が共同で始めた。日本：Genome Center Institute of Medical Science, University of Tokyo まだよく分かっていないことを明らかにする!そんなこと本当にできるの？ヒトゲノム計画  医学・生物学のみならず生物情報科学、コンピュータ生物学などを含み、倫理的･法律的・社会的な影響･問題についてのコンセンサスを得るための活動など、非常に包括的であり、また、新しいテクノロジーの開発を促進し、新しい人材を育成するといった、現状を大きく変革する未来指向のプロジェクトである。 1998-2003年の目標         1-ヒトDNA配列 2-配列決定の技術 3-ヒトゲノム配列の個人差 4-機能ゲノム学の技術 5-比較ゲノム学 6-倫理、法律、社会への影響 7-生物情報学およびコンピュータ生物学 8-教育訓練 Science 1998 Oct 23; 282: 682-688. 1-ヒトDNA配列     2003年末までにヒトゲノムの完全な配列を明らかにする 2001年末までにヒトDNA配列の3分の1を明らかにする 2001年末までにマッピングされたクローンに基づきゲノムの90%をカバーする作業ドラフトを完成する配列へのアクセスは全域について自由にできるようにする 2-配列決定の技術    作業の効率を引き続き高め、現在の技術のコストを低減する配列決定の技術を著明に改善しうる新規の技術の研究をサポートする新しい配列決定の技術のより進んだ開発と導入のための効果的な方法を開発する 3-ヒトゲノム配列の個人差      SNPｓその他のDNA配列の個人差を高速に大規模に同定できる技術を開発する（SNP: single nucleotide polymorphisms) これからの5年間に同定された遺伝子のコード領域にある一般的な個人差を同定する少なくとも100,000マーカーのSNPマップを作成する配列の個人差に関する研究の知的基礎を構築する DNAサンプルと細胞株の公的リソースを作る SNP: single nucleotide polymorphisms & STS: sequence-tagged sites   SNP: ヒト集団において相当の頻度（＞1%）で塩基対が異なる場所 STS: DNAサンプルから対応するプライマーを用いてPCR反応で増幅すすることができるゲノムの短い配列 (24,568) VDA: variant detector array (DNA chips) Wang DG, et al: Large-Scale Identification, Mapping, and Genotyping of Single-Nucleotide Polymorphisms in the Human Genome. Science 1998;280:1077-81. 4-機能ゲノム学の技術      cDNAリソースの開発タンパク非コード領域の機能を調べる方法の研究のサポート遺伝子発現の包括的解析の技術の開発ゲノム全体にわたる変異生成法の改良タンパク全体の解析技術の開発 5-比較ゲノム学        C. elegansのゲノム配列を1998年中に決定する Drosophiliaゲノム配列を2002年までに決定するマウスのゲノム物理的および遺伝子マップの作成 cDNAリソースの更なる追加マウスゲノム配列を2005年までに決定するヒトゲノムの理解に貢献するモデル生物を選択し、適切なゲノム研究のサポートを行う 6.1-倫理、法律、社会への影響    ヒトDNA配列完成と遺伝子の個人差をめぐる問題点の調査医療、保健、公衆衛生の遺伝子技術と遺伝子情報の利用により起きる問題点の調査ゲノム学と遺伝子‐環境相互作用に化する知識の医療以外の分野に及ぼす問題点の調査 6.2-倫理、法律、社会への影響   新しい遺伝子に関する知識がさまざまな哲学的、倫理的問題におよぼす影響を明らかにする社会経済学的因子や民族の概念が遺伝子情報の解釈や遺伝子サービスや政策の策定にどのように影響を与えるかを明らかにする 7-生物情報学とコンピュータ生物学      データベースの内容と利用を改善するデータの生成、取り込み、注釈のためのツールの開発包括的な遺伝子機能の研究のためのツールとデータベースの改良配列の類似性や相違を示したり、解析するためのツールの開発と改良広く共用できる応用がきき輸出可能なソフトウェアのへの効率的なアプローチをサポートする機構を作る Bioinformatics生物情報学    Computational Biologyとも呼ばれる。遺伝子の塩基配列やペプチド、蛋白のアミノ酸配列から2 次構造、3次構造（立体構造）を明らかにし、機能や相互作用を研究する分野。生物学、分子生物学、遺伝学、コンピュータ科学、生化学、物理学などの学際的分野。インターネット上にデータベースが公開されている。 8-教育訓練    ゲノム研究に熟練した科学者の訓練の環境を育成するゲノム科学者の学問的キャリアの道を確立することを推奨するゲノム科学と遺伝学および倫理、法律あるいは社会科学の両分野に精通した学者の数を増やす日本の取り組み-1     １９８９年１０月：日本学術会議勧告「ヒト・ゲノムプロジェクトの推進しついて」などの勧告、報告が文部省、科学技術庁、厚生省においてだされた。文部省は創成的基礎研究「ヒト・ゲノム解析研究」、重点領域研究「ゲノム情報」を５年間（１９９１年―１９９５年）の予定で発足させ、ヒトゲノム解析センターを東大医科学研究所に設置した。科学技術庁は、科学技術振興調整費「ヒト遺伝子地図」及び理化学研究所におけるゲノム解析研究をスタートした。各省庁におけるゲノムプロジェクトを一体となって推進するために、内閣総理大臣を議長とする科学技術会議のもとに「ヒト・ゲノム解析懇談会」が設けられた。我が国のとるべき方向として「ヒトゲノム解析懇談会」は１９９４年６月に「ヒトゲノム解析の当面の課題について」と題する報告を出し、また文部省のバイオサイエンス部会も報告「大学等におけるヒトゲノムプログラムの推進について ―第II期の研究の推進に向けて―」を１９９５年４月に出した。日本の取り組み-2      文部省は、１９９６年―２０００年の予定で重点領域研究「ゲノムサイエンス」を新しく発足させ、ヒトゲノムのシークエンス解析、新規遺伝子の機能解明、ゲノム情報の体系化に関するグループ研究を進める。「ゲノムシークエンス分野」と「シークエンス技術開発分野」を、ヒトゲノム解析センターに新たに設置した。日本学術振興会の未来開拓事業においても、ヒトゲノム解析を重要課題の一つとして決定し、プロジェクト研究を進めている。一方、科学技術庁は科学技術振興調整費「ゲノムダイナミズム」及び科学技術振興事業団においてヒトゲノムシークエンス事業を進めると共に、理化学研究所に遺伝子機能の解明を目指す新しいプロジェクトをスタートさせた。かずさDNA研究所など、民間のゲノム研究への活動も活発になり始めている。国際協調    国際的な機関 HUGO (Human Genome Organization) が 1988年に設立され、アメリカ、ヨーロッパ、アジア太平洋の３つのオフィスを持つ。国際ゲノム会議の他、生命倫理委員会などいくつもの委員会や研究会、共同のデータベースを作り活動している。研究者たちはまた、各テーマごとに集まり情報交換や共同研究を進めている。例えば２１番染色体の研究をしている人々は年に１回の定期会合で情報交換をする他に、この染色体のシークエンス決定などのために共同組織を作り、インターネットを通して相互に密な連絡をとりながら、共同のホームページを開設して、データの公開を行っている。（以上ゲノムネットのホームページから引用http://www.genome.ad.jp/Japanese/） 2001年1月ヒトゲノム解読終了  Celera Genomics社    Scienceに発表ゲノムデータベースを研究者には無料で制限をつけて公開、商業目的には有料で利用させる：日本の製薬会社などと契約国際ヒトゲノム解読共同研究体   Natureに発表ゲノムデータベースは無料で公開ゲノムサイズと推定遺伝子数      ヒト：3,000Mb 26,000～38,000 ショウジョウバエ：180Mb 13,000 線虫： 97Mb 19,099 ヒト遺伝子数は予測されていた100,000より少なく、線虫よりは50％程度多い一つの遺伝子から複数のタンパクが作られるらしい Homo Sapiensと他の生物  ヒト⇔ショウジョウバエ：2,758個共通ヒト⇔線虫：2,031 ヒト⇔ショウジョウバエ⇔線虫：1,523  ヒト⇔チンパンジー：99％は共通    ヒトの知性が進化したのはどの遺伝子のためか？ヒトゲノムの特徴 Celera社       2.91 Gbp （含ギャップ） A+T 54％ G+C 38％未解読 9％繰り返し配列 35％遺伝子（注釈＋） 26,383   機能不明 42％遺伝子（含想定） 39,114  機能不明 59％ヒトゲノムの特徴 Celera社        遺伝子平均サイズ 27Kbp 遺伝子のない部分 605Mbp 遺伝子のある部分 25.5-37.8％エクソンの部分 1.1-1.4％イントロンの部分 24.4-36.4％遺伝子間DNA 74.5-63.6％ SNPの率 1/1,250 bp 遺伝子の機能別分類 Celera社         未知 12,809個酵素 3,142 核酸結合タンパク 4,158 シグナル伝達 3,775 細胞接着 577 細胞骨格 876 プロトオンコジーン 902 トランスポーター 533 遺伝子の機能別分類 Celera社           イオンチャンネル 406 モーター分子 376 筋肉 296 細胞内トランスポーター 350 細胞外マトリックス 437 運送/キャリア 203 シャペロン 159 免疫グロブリン 264 Ca結合タンパク 34 ウイルスタンパク 100 Paradigm Shifts in Biomedical Research     Structural genomics → Functional genomics Genomics → Proteomics Map-based gene discovery → Sequence-based gene discovery Monogenic disorders → Multifactorial disorders Peltonen L and McKusik VA: Science 2001;291:1224. Paradigm Shifts in Biomedical Research      Specific DNA diagnosis → Monitoring of susceptibility Analysis of one gene → Analysis of multiple genes in gene families, pathways, or systems Gene action → Gene regulation Etiology (specific mutation) → Pathogenesis (mechanism) One species → Several species Evans WE and Relling MV: Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics. Science 1999; 286:487-91. PMID: 10521338