生命情報学基礎論 （４）
隠れマルコフモデル
阿久津 達也
京都大学 化学研究所
バイオインフォマティクスセンター
講義予定
４月１４日（月）: 生命情報学の基盤
４月２１日（月）： 配列の比較と相同性検索
４月２８日（月）： 進化系統樹推定
５月１２日（月）： 隠れマルコフモデル
５月１９日（月）： タンパク質立体構造予測
５月２６日（月）、６月２日（月）： カーネル法
６月９日（月）： 生物情報ネットワークの構造解析
６月１６日（月）: 遺伝子ネットワークの解析と制御（田村）
６月２３日（月）： 代謝ネットワークの堅牢性（田村）
６月３０日（月）： 木の編集距離（田村）
７月７日（月）： タンパク質相互作用予測（林田）
７月１４日（月）： タンパク質複合体予測（林田）
７月１７日（木）： 生物データの圧縮による比較（林田）
内容
配列モチーフ
最尤推定、ベイズ推定、MAP推定
隠れマルコフモデル(HMM)
Viterbiアルゴリズム
EMアルゴリズム
Baum-Welchアルゴリズム
前向きアルゴリズム、後向きアルゴリズム
プロファイルHMM
配列モチーフ
モチーフ発見
配列モチーフ : 同じ機能を持つ遺伝子配列などに見
られる共通の文字列パターン
正規表現など文法表現を用いるもの
例： ロイシンジッパーモチーフ
L-x(6)-L-x(6)-L-x(6)-L
ジンクフィンガーモチーフ
C-x(2,4)-C-x(3)-[LIVMFYWC]-x(8)-H-x(3,5)-H
人間にとってわかりやすいが表現力が弱い
確率的な表現法を用いるもの
重み行列（プロファイル）
HMM (隠れマルコフモデル)
人間にとってわかりにくいが
一般に表現力は高い
A
3.8
-3.5
1.2
2.3
C
1.5
1.3
-0.3
-4.6
G
T
-1.5
-2.9
4.2
3.1
0.2
-4.1
3.7
-1.3
A
C
G
G
A
score= 3.8 + 1.3 + 4.2 + 3.1
C
モチーフの例
• ジンクフィンガーモチーフ
C-x(2,4)-C-x(3)-[LIVMFYWC]-x(8)-H-x(3,5)-H
• ロイシンジッパーモチーフ
L-x(6)-L-x(6)-L-x(6)-L
局所マルチプルアラインメント
複数配列と長さ L が与えられた時、スコア最大と
なるように各配列から長さ L の部分列を抽出
モチーフ発見などに有用
Sequence 1
Sequence 2
Sequence 3
A A T C G G T
A A T C C G T
A T T C G G A
相対エントロピースコアのもとでの
局所マルチプルアラインメント
相対エントロピースコアの定義
fj(a): （モチーフ領域の）j列目におけるaの出現頻度
p(a): aの出現頻度（事前確率）
L: モチーフ領域の長さ
score Lj1a f j (a) log
f j (a)
p(a)
実用的アルゴリズム
Gibbsサンプリング, EMアルゴリズム
Gibbs サンプリング
1. 各配列 xj からランダム
に部分配列 tj を選ぶ
2. 1個の配列 xi をランダム
に選ぶ
３. xi の部分列 ti’ を
Step 1
x1
x2
x3
Step 2-3
f j (t 'i[ j])
j 1 p(t 'i[ j ])
( ti[j]: 部分列ti のj列目の文字 )
t2
t3
L
に比例する確率で選ぶ
4. ti をti’ でおきかえる
5. ステップ2-4を十分な回
数だけ繰り返す
t1
Probabilistic Search
x2
t2’
Step 4
x1
x2
x3
t1
t2’
t3
最尤推定、ベイズ推定、MAP推定
最尤推定
P(D|θ) （尤度）
最尤法
モデルパラメータ θ のもとでのデータ D の出現確率
P(D|θ) を最大化する θ を選ぶ
例
コインを5回投げて、表が3回出た後、裏が2回出た
p(表)=a, p(裏)=1-a とすると、P(D|θ)=a3(1-a)2
a=3/5の時、 P(D|θ) は最大
一般に表が出る頻度を f とすると a=f で尤度は最大
ベイズ推定とMAP推定
ベイズ推定：尤度とモデル（パラメータ）の事前確率
から、ベイズの定理により、事後確率を推定
P( D | θ ) P(θ )
P(θ | D)
P( D)
ただし、 P( D) P( D | θ' ) P(θ' ) （ θが連続値の時）
θ'
最大事後確率（MAP）推定
P(D|θ)P(θ) を最大化する θ を計算
P(θ) が一様分布なら最尤推定と同じ
不正サイコロのベイズ推定
公正サイコロと不正サイコロ
公正： P(i|公正)=1/6
不正： P(6|不正)=1/2, P(i|不正)=1/10 for i≠6
P(公正)=0.99, P(不正)=0.01
６が３回続けて出た場合の事後確率
P(666| 不正) P(不正)
P(不正 | 666)
P(666)
(0.5)3 (0.01)
0.21
3
1 3
(0.5) (0.01) ( 6 ) (0.99)
隠れマルコフモデル
隠れマルコフモデル(HMM)
HMM≒有限オートマトン＋確率
定義
出力記号集合Σ
状態集合
S={1,2,…n}
遷移確率(k→ｌ)
0.4
0.3
akl
1
出力確率
ek(b)
（開始状態=
終了状態= 0)
2
0.5
0.5
A: 0.2
B: 0.8
0.6
3
0.7
A: 0.1
B: 0.9
A: 0.7
B: 0.3
HMMにおける基本アルゴリズ
ム
Viterbiアルゴリズ
ム
BABBBAB
出力記号列から
状態列を推定
構文解析
Baum-Welchアル
ゴリズム
(EMアルゴリズム）
0.4
出力記号列から
パラメータを推定
学習
2
0.3
1
0.5
0.7
A: 0.7
B: 0.3
0.5
A: 0.2
B: 0.8
0.6
A: 0.1
B: 0.9
3
2312131
2
1
0.4
0.3
3
BABBBAB
ABBABBAAB
BBBABBABAB
BAABBBBA
2
1
0.5 0.7
0.5
A: 0.2
B: 0.8
0.6
3
A: 0.1
B: 0.9
A: 0.7
B: 0.3
時々いかさまをするカジノ
サイコロの出目だけが観測可能、どちらのサイコロを振ってい
るかは観測不可能
サイコロの出目から、どちらのサイコロを振っているかを推定
6,2,6,6,3,6,6,6,
0.95
0.9
4,6,5,3,6,6,1,2
→不正サイコロ
1: 1/6
0.05
1: 1/10
2: 1/6
2: 1/10
6,1,5,3,2,4,6,3,
3: 1/6
3: 1/10
2,2,5,4,1,6,3,4
4: 1/6
4: 1/10
5: 1/6
5: 1/10
0.1
→公正サイコロ
6: 1/6
6: 1/2
6,6,3,6,5,6,6,1,
不正サイコロ
公正サイコロ
5,4,2,3,6,1,5,2
→途中で公正サイコロに交換
Viterbiアルゴリズム
Viterbiアルゴリズム(1)
観測列（出力配列データ） x=x1…xLと状態列π=π1…πLが与えら
れた時、その同時確率は
P(x,π)=a0 π1Πeπi (xi)aπiπi+1 但し、πL+1=0
x が与えられた時、最も尤もらしい状態列は π*=argmaxπ P(x,π)
例：どちらのサイコロがいつ使われたかを推定
0.95
x1=4
公
0.05
不
0.9
0.5
0.1
公
x2=3
0.95
公
0.05
0
不
0.95
公
0.05
0.1
0.5
x3=2
0
0.1
0.9
不
0.9
不
max P( x1 x2 x3 , π) P( x1 x2 x3 , 公公公 ) 0.5 16 0.95 16 0.95 16
π
Viterbiアルゴリズム(2)
x から、π*=argmaxπ P(x,π) を計算
そのためには x1…xi を出力し、状態 k に至る確率
最大の状態列の確率 vk(i) を計算
i
v (i) max eπ j( x j)a π j 1π j
π j 1
k
vk(i)は以下の式に基づき動的計画法で計算
v (i 1) e ( x
l
l
)
i 1
max (v
k
k
(i ) a kl )
Viterbiアルゴリズム(3)
0.95
i-1
i
i+1
4
6
1
公
0.05
0.1
公
v
公
0.95
公
0.05
不
公
0.05
0.1
不
0.9
0.95
0.1
0.9
(i 1) max{ e公 (1) 0.95 v公 (i),
不
e
公
0.9
不
(1) 0.1 v不 (i) }
EMアルゴリズム
EM(Expectation Maximization)アルゴリズム
「欠けているデータ」のある場合の最尤推定のため
の一般的アルゴリズム
x : 観測データ、 y : 欠けているデータ、
θ : パラメータ集合
目標： log P( x|θ ) log P( x,y|θ ) の最大化
y
最大化は困難であるので、反復により尤度を単調
増加させる（θtよりθt+1を計算）
HMMの場合、「欠けているデータ」は状態列
EMアルゴリズムの導出
log P( x | θ ) log P( x, y | θ ) log P( y | x, θ )
両辺にP( y | x, θ t )をかけて yについての和をとり、
log P( x | θ ) P( y | x, θ t ) log P( x, y | θ ) P( y | x,θ t ) log P( y | x, θ )
y
y
右辺第１項を Q(θ | θ t )とおくと、
log P( x | θ ) log P( x | θ t )
t
P
(
y
|
x
,
θ
)
t
t
t
t
Q(θ | θ ) Q(θ | θ ) P( y | x, θ ) log
P ( y | x, θ )
y
最後の項は相対エント ロピーで常に正なので 、
log P( x | θ ) log P( x | θ t ) Q(θ | θ t ) Q(θ t | θ t )
よって、 θ t 1 arg maxQ(θ | θ t ) とすれば尤度は増大
θ
EMアルゴリズムの一般形
1.
2.
3.
4.
初期パラメータ θ0 を決定。t=0とする
Q(θ|θt)=∑P(y|x, θt) log P(x,y|θ) を計算
Q(θ|θt)を最大化するθ*を計算し、
θt+1 = θ* とする。t=t+1とする
Qが増大しなくなるまで、２，３を繰り返す
前向きアルゴリズム
配列 x の生成確率
P(x)=∑P(x,π) を計算
Viterbiアルゴリズム
と類似
fk(i)=P(x1…xi,πi=k)
をDPにより計算
f 0 (0) 1, f k (0) 0
f l (i ) el ( xi ) f k (i 1) akl
k
P ( x ) k f k ( L ) a k 0
1 a11
2
3
a21
a31
1
2
3
f 1 (i ) e1 ( xi )
( f 1 (i 1) a11
f 2 (i 1) a 21
f 3 (i 1) a 31)
後向きアルゴリズム
bk(i)=
P(xi+1…xL|πi=k)
をDPにより計算
P(πi=k|x) =
fk(i)bk(i)/P(x)
b ( L) a
b (i) a e ( x ) b (i 1)
P( x) a e ( x ) b (1)
k
k0
k
k
k
1
kl
0l
i 1
l
l
1
k
l
a11 1 b (i)
a12
(a e ( x ) b (i 1)
2
a e ( x ) b (i 1)
a13
3 a e ( x ) b (i 1))
1
2
3
1
i 1
1
12
2
i 1
2
13
3
i 1
3
11
Viterbi と前向きアルゴリズムの比較
P( x, π | θ ) aπ
n
i 1
e
π πi, xi
i 1 i
Viterbiアルゴリズム
max P( x,π|θ)
π
a11
Forwardアルゴリズム
P( x,π|θ )
π
e1,A
1
e1,B
A
B
a12
a21
a22
2
e2,A
e2,C
A
C
Π for “BACA”=
{ 1121, 1122, 1221,1222 }
HMMに対するEMアルゴリズム
（Baum-Welchアルゴリズム）
j
Akl: a が使われる回数の期待 値 x : j番目の配列
E k (b) : 文字bが状態kから現れる回数の期待 値
kl
Akl
j
Ek
(b)
1
P( x
j
f
)
j
k
i
1
P(
j
(i) akl el ( xi 1) bl (i 1)
j
j
j
j
f k (i) bk (i )
x ) x
j
i|
j
j
b
パラメータの更新式
ˆa A
A
kl
kl
l'
kl '
(b)
E
eˆ (b) (b' )
E
k
k
b'
k
Baum-WelchのEMによる解釈
E k ( b ,π )
P ( x, π | θ ) e (b)
M
k 1
k
M
M
Akl ( π ) および
akl
k 0 l 1
b
Q(θ | θ t ) P (π | x, θ t ) log P ( x, π | θ ) より、
π
M M
M
Q (θ | θ ) P (π | x, θ ) E k (b, π ) log ek (b) Akl (π ) log a kl
π
k 0 l 1
k 1 b
t
t
M
M
M
E k (b) log ek (b) Akl log a kl
k 1 b
ここで
k 0 l 1
p log q は q p の時、最大より、
(b)
E
A
(
b
)
,
e
a
(
b
'
)
E
A
i
i
i
i
i
k
kl
kl
k
k
l'
kl
b'
Akl ( ): パスが πの時、 akl が使われる回数
Ek (b, ) : パスが πの時、 b が状態 k から現れる回数
配列は１個のみを仮定
プロファイルHMM
配列アラインメント
２個もしくは３個以上の配列の類似性の判定に利用
２個の場合：ペアワイズアラインメント
３個以上の場合：マルチプルアラインメント
文字間の最適な対応関係を求める（最適化問題）
配列長が同じになるよう、ギャップ記号を挿入
HBA_HUMAN
HBB_HUMAN
MYG_PHYCA
GLB5_PETMA
LGB2_LUPLU
GLB1_GLYDI
VGAHAGEY
VNVDEV
VEADVAGH
VYSTYETA
FNANIPKH
IAGADNGAGV
HBA_HUMAN
HBB_HUMAN
MYG_PHYCA
GLB5_PETMA
LGB2_LUPLU
GLB1_GLYDI
V
V
V
V
F
I
G
E
Y
N
A
A
A
S
A
G
A
D
H
N
D
T
N
N
A
V
V
Y
I
G
G
D
A
E
P
A
E
E
G
T
K
G
Y
V
H
A
H
V
プロファイルHMM (1)
配列をアラインメントするためのHMM
タンパク質配列分類やドメイン予測などに有用
例：ドメインの種類ごとにHMMを作る
PFAM(http://pfam.wustl.edu/)
一致状態(M)、欠失状態(D)、挿入状態(I)を持つ
D
D
D
I
I
I
I
BEGIN
M
M
M
END
プロファイルHMM (2)
マルチプル
アラインメント
プロファイル
HMM
M M ・ ・ ・ M
D
D
D
I
I
I
I
BEGIN
M
M
M
こうもり A G － － － C
ラット
A －A G －C
ネコ
A G －A A －
ハエ
－－A A A C
ヤギ
A G －－－C
END
プロファイルHMM (3)
各配列ファミリーごとに HMM を作成
スコア最大のHMMのファミリーに属すると予測
win !
Known Seq. (Training Data)
Score= 19.5
EM
class 1
HMM1
Viterbi
EM
class 2
New Seq.
(Test Data)
Viterbi
HMM2
Score= 15.8
まとめ
配列モチーフ
局所マルチプルアラインメント
Gibbsサンプリング
HMMによる配列解析
最尤推定、ベイズ推定、MAP推定
隠れマルコフモデル(HMM)
Viterbiアルゴリズム
Baum-Welchアルゴリズム
EMアルゴリズムに基づく
前向きアルゴリズム、後向きアルゴリズム
プロファイルHMM
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