1 ２０１３．９．１９ 特定保健用食品のヒト試験における 統計解析方法の考え方と注意点 成蹊大学理工学部情報科学科 岩崎 学 [email protected] 2 Agenda • Tea Tasting Lady • 観測データと確率構造の例 • 統計的データ解析の流れと統計的な考え方 • 代表的な統計手法 • コメント集 3 Tea Tasting Lady - 1 • The most famous lady in the (statistical) world. • 英国では，ミルクティーを作る際，ミルクを先に入れてから紅 茶を注ぐものとされているようである． • 昔，英国であるご婦人が「私は，ミルクを先に入れたかあるい は紅茶を先に入れたかは飲めばわかる」と発言し，その真偽 を確かめるため実験を行なう事になった． • どういう実験を行ない，どういう結果が出れば このご婦人はどちらを先に入れたかの「判別力」 ありと判断できるであろうか． • わが社で開発した商品はトクホとして 有効性があるだろうか（審査を通るだろうか）． 4 Tea Tasting Lady - 2 • 紅茶カップを n 個（偶数）用意し，半分にはミルクを先に入れ， 残りの半分には紅茶を先に入れ，それらをランダムな順序で そのご夫人に飲んでもらい，どのカップがミルクを先に入れた ものであるかを判定してもらう． • その結果，正解となったカップ数を m とする． • ご婦人が正しく言い当てる確率を p とする． • 確率は各試行で一定，かつ結果は独立であると仮定． • ご婦人の判別力が全くないという仮説（帰無仮説）H0 および 判別力があるという仮説（対立仮説）H1 は H0 : p = 0.5 vs. H1 : p > 0.5 となる． 5 Tea Tasting Lady - 3 • ２つの可能性 (1) n 個中，「ミルク先」がいくつあるかを知らせない． (2) n 個中，「ミルク先」が n/2 個あることを知らせる． • 正答数を X とするとき，m 個以上正解する確率 • (1) では試行回数 n，確率 0.5 の二項分布 B(n, 0.5) p1 Pr(X m) n n Ck (0.5) (1 0.5) k k m nk n n C ( 0 . 5 ) n k k m • (2) では，超幾何分布 H(m, n/2, n) p 2 Pr(X m) n ( n / 2 Ck / 2 )( n / 2 C(n / 2)(k / 2) ) /(n Cn / 2 ) k m 6 Tea Tasting Lady - 4 • 確率 p1もしくは p2（P値）が a = 0.05（有意水準）以下のときに ご婦人の判別力ありと判断（帰無仮説 H0 : p = 0.5 を棄却） • 帰無仮説が正しい（判断力がない）とすれば，このような結果が起こる はずがない • 表：いくつかの n に対し，判別力ありと判断できる m の最小 • • • • 数，およびその時の確率（有意確率） n = 4 では，すべて正解 (m = 4) であっても判別力ありとは判 断されない n = 6 では，全部正解であれば判別力ありと判断 n 二項 p1 超幾何 p2 n = 10 のときは，(1) では m = 9 4 4 0.0625 4 0.1667 m = 10 で判別力ありと判断 6 6 0.0156 6 0.0500 8 7 0.0352 8 0.0143 実際上，n は大きくできない 10 9 0.0107 10 0.0040 12 10 0.0193 10 0.0400 7 観測データと確率構造 • N 人を被験食品群，対照食品群にそれぞれ m 人，n 人ずつ ランダムに割り付け，有効かどうかを調べる • 仮説： P1 = P2 vs. P1 P2 度数 被験食品 対照食品 計 有効 a c s 無効 b d t 計 m n N 度数 被験食品 対照食品 計 有効 14 10 24 無効 6 10 16 計 20 20 40 確率 被験食品 対照食品 有効 P1 P2 無効 1 - P1 1 - P2 計 1 1 有効率 被験食品 対照食品 有効 0.7 0.5 無効 0.3 0.5 計 1 1 8 この場合はどう判断 • 実験 A • 実験 B 度数 被験食品 対照食品 計 有効 14 10 24 無効 6 10 16 計 20 20 40 有効率 被験食品 対照食品 有効 0.7 0.5 無効 0.3 0.5 計 1 1 度数 被験食品 対照食品 計 有効 70 50 120 無効 30 50 80 計 100 100 200 有効率 被験食品 対照食品 有効 0.7 0.5 無効 0.3 0.5 計 1 1 9 カイ２乗検定 • 検定統計量： N (ad bc) Y mnst 2 • D = (ad – bc) は 2 2 行列の行列式（逆行列が存在するための条件 a : b = c : d a/m = c/n） • 判断基準：Y 3.84 のとき差ありと判断 • 3.84 (1.96)2 は，自由度１のカイ２乗分布の上側５％点． 度数 被験食品 対照食品 計 有効 a c s 無効 b d t 計 m n N 10 結果の判断 • Y = 1.67 < 3.84 • 被験食品と対照食品とでは有効率に差があるとは言えない 度数 被験食品 対照食品 計 有効 14 10 24 無効 6 10 16 計 20 20 40 • Y = 8.33 > 3.84 • 被験食品と対照食品との間には有効率に差があると言える 度数 被験食品 対照食品 計 有効 70 50 120 無効 30 50 80 計 100 100 200 11 統計的データ解析の流れ • 研究目的の設定 • データ収集法の立案：実験，観察研究，調査 • データの収集（モニタリング） • データの電子化 • データのチェック（クリーニング），マージ • データの集計とグラフ化（予備的検討）：記述統計 • 統計的推測ないしは予測：推測統計 • 分析結果のプレゼンテーション：文書化，口頭発表 • 意思決定（終了もしくは最初に戻る） 12 研究目的の設定 • 「統計」では，研究目的の設定は，具体的に • 「試験食品の有効性を立証するため」では駄目 • 用量設定試験：関与物質の配合量の決定 • 有効性検証試験：プラセボ食と被験食の比較 • 安全性試験：通常，３倍量の下での安全性 • 何をどう測るか．・・・「統計」では解答不可能な問い • しかし「統計」は，技術的に，測定項目の（統計的，数学的）性質を評価 できる． • 食品の特長をうまく表現する． 13 データ収集法の立案 • 比較対照試験：Randomized Controlled Trial • 並行群間試験 parallel comparative trial • クロスオーバー試験 cross-over trial • 評価項目の設定 • 連続型：コレステロール，血糖値，血圧 • カウント型：排便回数， • ２値型：（有効，無効） • 摂取前値，摂取後値（１回あるいは複数回） • 例数設計：有意水準（α），検出力（１－β），効果の大きさ • プロトコルに詳細に記載！ 14 統計的検定の３要素 • 仮説を立てる • 帰無仮説 (H0)：差はない，偶然的変動に過ぎない • 対立仮説 (H1)：差がある．偶然的な変動とは言えない • 片側仮説 H1 : θ > 0 • 両側仮説 H1 : θ ≠ 0 • 検定統計量の選択（パラメトリック，ノンパラメトリック） • 検定に用いる値（関数） T = T(X1, . . . , Xn) を選択し， データから t* = T(x1, . . . , xn) を計算 • 標本平均，標本比率，t 統計量， • 統計的有意性の評価（P値の計算と判断） • 確率 P = Pr(T ≧ t*) を評価し（P値），P が小さいとき帰無仮説を棄却 • 有意水準 α：P の小ささの基準．α = 0.05 が普通． • P > α のとき帰無仮説を棄却しない．帰無仮説の正しさの証明ではない 15 信頼区間 • パラメータ θ の信頼係数 95% の信頼区間 (θL, θU) • データから定義式に基づいて区間 (θL, θU) を作成したとき， 100回中95回はその区間がパラメータの真の値を間に含む • 信頼係数が高く，区間幅が短いのが理想 • 信頼係数を高くすると区間幅は広がり，区間幅を狭めると信頼係数が 低くなる • 対応策：計測を精度良く行う．サンプルサイズを増やす 95% 信頼区間がパラメータ値 θ0 を含まない ⇔ H0 : θ = θ0 vs. H1 : θ ≠ θ0 の検定が有意水準 5% で有意 16 連続型データ（２群の比較） • パラメトリック：２標本 ｔ 検定 ２つの正規母集団間で，分散は等しいが未知の仮定での， 平均値間の検定 • 正規性の仮定は必ずしも厳密でなくてよい． • ノンパラメトリック：ウィルコクソン検定（マン＝ホィットニー検定） ２つの母集団間で，位置パラメータ（中央値など）の違いを 検定．分布型の仮定は必要ない（ノンパラメトリック検定） • 共分散分析 (analysis of covariance = ANCOVA)：処置前値 や背景因子を共変量に取った回帰モデルに基づく検定 17 連続データ（多群の比較） • パラメトリック：分散分析 (analysis of variance = ANOVA) ３つ以上の正規母集団で，分散が等しいという条件の下， 平均値間の差異を検定 • 正規性の仮定は厳密には必要ない • 有意差が見られても，どこに差があるのかまでは分からない • ノンパラメトリック：クラスカルのＨ検定 順位に基づく検定で，分布型の仮定は不要 • 多重比較 (multiple comparison) 想定する対立仮説ごとに種々の検定法 シェッフェ法，ダネット法，テューキー法，．．． 18 カウントデータ • 有効率の比較：２つの二項分布の比較（二項確率の計算に基 づく検定，正規近似による検定） • ２×２分割表における検定：フィッシャー検定，独立性のピアソ ンカイ２乗検定（イェーツの補正を入れる・入れない） • ポアソン回帰（負の二項回帰）：稀な事象の生起確率に回帰モ デルを想定（一般化線形モデルの枠組み） • ロジスティック回帰：logit (p) = log {p/(1-p)} に回帰モデルを 想定（一般化線形モデル） 参考：岩崎 学 (2010) カウントデータの統計解析．朝倉書店 19 コメント集－１（試験計画関連） • 試験期間中の生活変動が大きかった者を除外した，とありま すが，その詳細を，試験計画書における被験者の扱いの規程 と共に示してください．ここでの解析はいわゆる PP (Per Protocol) 解析ですので，ITT (Intent To Treat) 解析の結果も 示し，両解析間の相違を考察すると共に，試験計画書でどの 解析を主要な解析とするように規定していたのかも含めて説 明してください． • 資料１には臨床試験の計画ならびに実施に関する詳細が記 載されていません．資料に記載されている事柄を確認するた めにも，試験計画および試験結果のデータを提出されたい． 20 コメント集－２（統計解析の詳細） • 実験結果は図示されていますが，せっかくデータ解析をしてい るのですから，図で示すだけでなく統計数字で示される部分 は示していただきたい．回答文には，「直線の傾きも変化しま した」とか「直線の傾きの変化が確認されました」といった記述 がありますが，これらに対する数値的な裏付け，たとえば検定 結果とか，求めたパラメータ値の標準誤差の表示などがあっ てしかるべきであると思います． • 論文には，統計的な検定結果が p < 0.05 あるいは n. s. のよ うな形で記載されています．しかし，具体的にどういう検定を 行なったのかの記載がありません．検定法についての詳細を 示してください． 21 コメント集－３（統計解析の詳細） • 統計的有意差が見られているパラメータも散見されますが， 効果はそれほど大きくないという印象です．多重性の調整を 行なうと結果はどうなるのでしょう． • 試験はクロスオーバー法によって行なわれていて，△△△に 関しては試験飲料群において統計的有意性が認められてい る点はそれなりに評価できますが，クロスオーバーによる試験 結果の詳細が不明です．確認のため，キャリーオーバーや時 期効果の有無など，統計解析の詳細が知りたいと考えます． 22 コメント集－４（効果の評価） • 結論から言えば，試験結果は必ずしもクリアカットなものとは 言い難い．12週の試験において4週と8週でのみ統計的有意 差もしくは有意傾向があったというのでは，何のための12週 の試験であったのかと言いたくなります．また，有意差の見ら れた測定項目における効果の大きさが臨床上意味のある効 果であるかどうかについては判断の根拠を持ち合わせないの で，専門の先生方のご判断に委ねます． • 実施された実験では，当該食品を摂取した結果，摂取前と比 較して○○○が統計的に有意に下降したとのことでした．しか しこの実験ではプラセボ群が設定されていないため，プラセボ 効果がどの程度であったのかが判然とせず，したがって当該 食品の効果の有無および程度が評価できません． 23 コメント集－５（同等性） • 統計の立場からは「統計的有意差がなければ同等」という［消 極的な］ロジックは通常受け入れられなくて，「非劣性試験」と しては，合理的な非劣性限界を設定した上で，それを下回ら ないことを示すという［積極的な］試験結果をもって同等（非劣 性）と判断します． • 相応の被験者数を用意した上で，点推定値として既存値を上 回っていれば問題はないと思いますが，点推定値で既存値を 下回った場合には上述のような何らかの理由付けが必要とな ります（でないと徐々に値が下がる危険性があります）． • 「同等」と判断した根拠となる論文を見せていただければ，そ の結果の妥当性が評価できます． 24 コメント集－６（再試験） • 本来であれば，文献調査や動物実験，そしてヒトを対象とした 試験による用量設定を経て，プラセボ対照の比較試験を実施 するのが筋であることは疑いありません．本申請は，用量設 定があいまいなまま比較試験を実施していたわけで，今回追 加的に用量設定試験を行っています． • 摂取試験結果を見るに，△△の推移に関して試験食が対照 食に比べその上昇を有意に抑制しているという客観的な証拠 は得られていないと考えます．むしろAUCにおいては対照食 のほうがわずかであるが小さいように見受けられます．部分 集団解析では若干の統計的有意性及び有意傾向を観察して いますが，証拠不足の感は否めません．対照食を適切に選択 し，統計的有意性を示すことが期待されるだけの被験者数及 び試験手順をもって再度試験をする必要があると考えます．
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