リウマチ性疾患における 遺伝因子解析の視点 ～フェノタイプを考える～ 第４回基礎と臨床を結ぶ分子病態研究会 2011/10/29 学士会館 京都大学大学院医学研究科 山田 亮 リウマチ性疾患の遺伝因子解析 • • • • 多彩な病像 時間経過のこと 治療という介入が起こしていること 関与しそうな分子のネットワーク 関節リウマチ関連遺伝子解析 • 遺伝子多型(DNA配列の個人差・染色体差)と 関節リウマチとの間の関係を探す • 遺伝子多型 ＳＮＰ 関節リウマチ の GWAS GARNET (東京女子医科大学・理化学研究所・京都大学) RA 関連遺伝子解析のフェノタイプ • ケース(診断された) • コントロール(診断されていない・一般集団) • 気になるそれ以外のこと(共変量) – 性別 – 年齢 – 生活習慣 – 疾患の亜分類(自己抗体の保有状態) 今日のテーマ 解析に どんなことを持ち込みたいか どんなことを持ち込めるか • ケース(診断された) • コントロール(診断されていない・一般集団) 発症・非発症 未発病・既発病 時間 発症・非発症 未発病・既発病 死亡というフェノタイプ • 生命表から 生存：０ 死亡：１ • • • • • 初めは全員が ０ 若いうちは稀に ０→１ だんだん ０→１ の確率が高くなる ０→１ の確率はある年齢でピークを迎え 最終的には全員が １ なぜ、こういう形になるのだろうか？ 簡単にモデル化してみる 簡単にモデル化してみる • 一定の確率で「イベント」が起きる • 「イベント」がある一定の回数に達すると – ０→１ とフェノタイプが転じる • 例 – 平均して１年に１回のイベント – イベントが８６回、蓄積して ０→１ どうしてモデル化する？ • モデル化しないと、わからないから – 「何が」 – 「どのようにして」 – 「そうするのか」 どうしてモデル化する？ • モデル化しないと、わからないから • 「ふつうのGWAS」ではどういうモデル？ – あるSNP (A / G) • AA, AG, GG – Aを持つ本数 • 2, 1, 0 – モデル • Aの本数とRAになる確率に相関がある/ない 「イベントの蓄積」というフェノタイプ 生起確率 この後、何度か登場する 確率分布・度数分布と 累積分布 累積確率 「イベントの蓄積」というフェノタイプ • 何が分布の形を決めるか – 「イベント」の起きる頻度・起きやすさ・確率 – ０→１ となるために必要な「蓄積回数」 「イベントの蓄積」というフェノタイプ 「イベント」の発生頻度 「イベントの蓄積」というフェノタイプ 「イベント」の発生頻度 • イベントの発生頻度 が高い • 四六時中、イベント が起きている – 代謝性酵素の欠損 「イベントの蓄積」というフェノタイプ 「イベント」の発生頻度 • 成人以降・中年以降で増加 –癌 – DNAダメージ vs. 修復機構 – 「ダメージが残る」というイベント • そこそこ、稀 「イベントの蓄積」というフェノタイプ 「イベント」の発生頻度 「イベントの蓄積」というフェノタイプ 「イベント」の発生頻度 • 「イベント」の発生頻度が下がることで、発病 時期の分布が – 後ろ倒しになる – ばらつきが大きくなる 「イベントの蓄積」というフェノタイプ 「イベント」の必要累積回数 「イベントの蓄積」というフェノタイプ 「イベント」の必要累積回数 • 「イベント」の発生頻度は高いままで、必要累 積回数が増えることで、発病時期の分布が – 後ろ倒しになる – ばらつきは変わらない 発病時期とジェノタイプ • ジェノタイプが影響しているのは何か？ – イベントの発生頻度 • たとえば・・・ – 刺激に対する防御能に大小があれば、防御能を越えるイベ ントの発生頻度に影響する – イベントの必要累積回数 • たとえば・・・ 発病時期とジェノタイプ • ジェノタイプが影響しているのは何か？ – イベントの発生頻度 • たとえば・・・ – 刺激に対する防御能に大小があれば、防御能を越えるイベ ントの発生頻度に影響する – イベントの必要累積回数 • たとえば・・・ – 多数のユニットがあり、その数が減っていくとき。一定数まで 減ると、代償機構が破たんするとする。スタート時点のユニッ ト数に多寡があれば、必要累積回数に影響する 発病時期とジェノタイプ イベントの発生頻度に影響しているとき 発病時期とジェノタイプ • ジェノタイプが影響しているのは何か？ – イベントの発生頻度 • たとえば・・・ – 刺激に対する防御能に大小があれば、防御能を越えるイベ ントの発生頻度に影響する – イベントの必要累積回数 • たとえば・・・ – 多数のユニットがあり、その数が減っていくとき。一定数まで 減ると、代償機構が破たんするとする。スタート時点のユニッ ト数に多寡があれば、必要累積回数に影響する 発病時期とジェノタイプ イベントの必要累積回数に影響しているとき 発生頻度 必要累積回数 発生頻度 必要累積回数 • 因子の「関わり方」が発病時期に影響を与え るのならば、発病時期をフェノタイプにして解 析すればよいのでは… いつかは発病するけれど、 まだ発病していない・・・ 浸透率 • 「死亡」というイベント – 浸透率 １ 死なないとしたら、誰しも、いつかは・・・ 死ぬより先に発病すること 死亡を考慮 死亡を考慮 浸透率 • 死亡を考慮 • 考慮するのは「死亡」だけか？ • 他疾患の影響 – 単一疾患だけで解析するのがよいのか – 多疾患で解析するのがよいのか 死亡というフェノタイプ • 生命表から 可逆と非可逆 • 必ず死亡する • 非可逆という仮定 • 可逆か非可逆か 可逆と非可逆 • 非可逆病変を数えるか、可逆病変を数えるか – 関節リウマチの進行とステージ – 関節リウマチの「活動性関節」の数 非可逆な階段状のフェノタイプ ステージ • ジェノタイプはステージの何に影響するか – 「イベント」の発生頻度 – 「ステージ」を上るための「必要累積回数」 発病時期とジェノタイプ • ジェノタイプが影響しているのは何か？ – イベントの発生頻度 • たとえば・・・ – 刺激に対する防御能に大小があれば、防御能を越えるイベ ントの発生頻度に影響する – イベントの必要累積回数 • たとえば・・・ – 多数のユニットがあり、その数が減っていくとき。一定数まで 減ると、代償機構が破たんするとする。スタート時点のユニッ ト数に多寡があれば、必要累積回数に影響する 非可逆な階段状のフェノタイプ ステージ • ジェノタイプはステージの何に影響するか – 「イベント」の発生頻度 – 「ステージ」を上るための「必要累積回数」 ThresNums<-c(10,15,17,21) ThresNums<-c(10,15,25,30) 活動性病変数というフェノタイプ • ０/１ではない • 量でとらえる – 情報量が多い • 増減する – 病勢 – 病気のパターン • 遷延型 • 寛解・増悪繰返し型 活動性病変数 • どのようにモデル化するか – 複数病変 • 病変になりうる場所が複数ある(関節数) • それぞれの場所で「イベント」が蓄積する • 「必要累積回数」を越えると「活動性」になる – 可逆性 • 「イベント」が起きる • 「起きたイベントを修復する・後戻りさせるイベント」も 起きる 複数病変 • 関節リウマチ – 「多」関節炎 – どうして「多」なのか • 複数の関節で「一斉に」 ０→１ がおきる 「イベントの蓄積」というフェノタイプ 「イベント」の発生頻度 • 「イベント」の発生頻度が下がることで、発病 時期の分布が – 後ろ倒しになる – ばらつきが大きくなる 「イベントの蓄積」というフェノタイプ 「イベント」の必要累積回数 • 「イベント」の発生頻度は高いままで、必要累 積回数が増えることで、発病時期の分布が – 後ろ倒しになる – ばらつきは変わらない 複数病変 • 関節リウマチ – 「多」関節炎 – どうして「多」なのか • 複数の関節で「一斉に」 ０→１ がおきる • そこそこに「頻度の高いイベント」が起きていて、機が 熟して、一斉に ０→１ が起きている？？？ 複数病変 • 関節リウマチ – 「多」関節炎 • そこそこに「頻度の高い イベント」が起きていて、 機が熟して、一斉に ０→ １ が起きている？？？ • 簡単なモデルで「多」関 節炎にすることはできる 2 1 3 複数病変モデル • 簡単なモデルで「多」関節炎にする ことはできる – ジェノタイプはそのモデルの何に影響 している可能性がある？ • • • • 「イベント」の頻度 「イベント」の必要累積回数 「修復イベント」の頻度 「修復イベント」の修復力 2 1 3 複数病変モデル • ジェノタイプはそのモデルの何に影響している 可能性がある？ – – – – 「イベント」の頻度 「イベント」の必要累積回数 「修復イベント」の頻度 「修復イベント」の修復力 • 「イベント」の – 危険因子 – 防御因子 • 「修復イベント」の – 危険因子 – 防御因子 1 2 3 一過性か慢性か 一過性か慢性か • 「イベント」が累積は する • すぐ「修復イベント」 が効く – 「修復イベント」を起こ すための感度が良い 「修復イベント」が 「がっちりと」修復する 一過性か慢性か • いったん、累積する と • 「修復イベント」がな かなか起きない – 「修復イベント」を起こ すための感度が悪い • 「修復イベント」の力 が弱い ここまでのモデル • 良いか、悪いか • 右か左か 進む先は２方向か、３方向か、４・・・ • 強弱が２方向を 決める • 強中弱が３方向 を決める • ２項(０/１)の解 析は簡単 • ３項以上は難し い 多数の因子が 相互に作用しあっているとき ネットワークを捕まえる http://www.sysbio.org/sysbio/multicellular/index.stm 定常状態をイメージ図にする • ある安定な点がある • 「攪乱」されて、そこ から離れても、安定 な点に戻る • 小さな攪乱 • 大きな攪乱 ジェノタイプの影響 • 何が違うか – 「定常状態」の位置 – 「攪乱」の後の経路 ２値を量的に？ • 何を量化するのがよいのか • 診断・分類基準で考えてみる 診断・分類基準 • 診断基準・分類基準 – 患者によって、満足する項目が異なる • そのパターンに遺伝因子はどう影響する？ • 「診断」を「最終フェノタイプ」とすれば、診断・ 分類基準は、「中間フェノタイプ」 中間フェノタイプ • 分類・診断基準 • バイオマーカー – オミックス解析により、さまざまなバイオマーカー が得られる • どれを、使う？ • どれも、使う？ • 使いこなすには、どうする？ まとめ • • • • 発病時期(とその分布)をフェノタイプに？ 複数の疾患を併せて解析？ 病気の変化の様子を？ 中間フェノタイプ(診断基準の項目・バイオ マーカー)を？
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