スライド 1

「医療の歴史と将来」
特定非営利活動法人日本医学ジャーナリスト協会
11月月例会
2007年11月15日
日本製薬工業協会会長
アステラス製薬株式会社代表取締役共同会長
青木初夫
医療の歴史と将来
1. 医療と医薬品産業
2. 個人的経験
（1）医薬品の研究開発
－タクロリムスの歴史－
（2）日本企業の国際化
－フジサワのケース－
3. 「これからの医療を考える」
1
医療の歴史と将来
1. 医療と医薬品産業
2. 個人的経験
（1）医薬品の研究開発
－タクロリムスの歴史－
（2）日本企業の国際化
－フジサワのケース－
3. 「これからの医療を考える」
2
これから創造すべき社会とは、「安全、安心」で
⇒ 生活時間、経済、文化全てにおいて「真の豊かさ」を実感できる社会
今後加えるべき方向
（Iwashita-Tamamuro model)
T
快適、健全で健康な生活時間「T」を（生活時間=健康寿命）
Innovation in Living Time
高めることで豊かさを大いに増やす
推進の鍵は
ヘルスケアイノベーション
政
策
E
（経済）
医療、そして医薬品の貢献：
科学技術をベースに、
国民の健康や
経済力を創り出す
V
C
高度成長期の最重点課題
（文化）
最近、求められるもの
安全・社会保障
（ex.コンテンツ、芸術、スポーツetc.)
「豊かさ」（V）＝ E×C×T
いずれかがゼロであっては、「豊かさ」は実感できない
（製薬産業政策検討TFプレゼン資料（2006年5月）を改変）
3
国民医療費の推移
（兆円）
40.0
（％）
30
32.1
15.7
20
8.0
20.0
30.0
9.0
10
11.1
25.0
10.0
6.1
6.0
30.4
8.5
6.7
0
4.2
15.0
8.9
名目経済成長率
35.0
20.0
（％）
10.0
国民医療費
医療用医薬品生産額
国民医療費の国民所得に対する割合
5.2
1.8
1.0
0.5
16.0
4.1
4.0
12.0
10.0
3.0
3.0
6.5
5.0
0.2
0.0
1955
6.0
5.0
-10
3.4
8.0
7.0
7.2
27.0
5.9
20.6
9.0
3.0
0.4
1.1
2.5
0.8
1960
1965
1970
1961 国民皆保険開始
1.5
1975
1980
ｵｲﾙｼｮｯｸ
注１：名目経済成長率および国民所得額は1980年までは旧68SNAを、81年以降は９３SNAを使用
注２：医療用医薬品生産額は1968年実績より記載
3.4
1985
5.2
4.7
5.4
5.8
2.0
1.0
1990
1995
2000
0.0
2004
ﾊﾞﾌﾞﾙ崩壊
4
資料：厚生労働省「国民医療費」、「薬事工業生産動態統計年報」
内閣府経済社会総合研究所「国民経済計算統計」
生命科学の進歩と医薬品
～1950
将来
現在
1950～1990後半
遺伝子医療
再生医療
高くなるイノベーションの壁
ｼｽﾃﾑﾊﾞｲｵﾛｼﾞｰ
ﾌｧｰﾏｺｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄｷｼｺｹﾞﾐｸｽ
抗体医薬
核酸医薬
急速な疾病の克服
ｸﾛﾙﾌﾟﾛﾏｼﾞﾝ
ｱｽﾋﾟﾘﾝ
ﾍﾟﾆｼﾘﾝ
1950
ｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄﾗﾝｽｸﾘﾌﾟﾄﾐｸｽ・ﾌﾟﾛﾃｵﾐｸｽ
1990後半
Ｈ２受容体拮抗薬
β受容体遮断薬
ＮＳＡＩＤ
ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解読
薬剤標的分子・疾患関連
遺伝子を用いた創薬研究
1990 遺伝子治療
ﾋﾄｲﾝｽﾘﾝ
ｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ
20世紀～
2000
HMG-CoA
ＡＣＥ阻害薬
疾患のﾄｰﾀﾙ解析
1983
PCR法
1973 DNA組換え技術
生化学
分子生物学
生物医学
ﾒﾃﾞｨｼﾅﾙｹﾐｽﾄﾘｰ
医学・生物学・有機化学
5
Chronology of b-lactam Antibiotics
1930
penicillin
1929*/1940
1940
1950
1960
1970
benzylpenicillin
amoxicillin
1947
1966
1980
1990
2000
piperacillin
1980
Penicillin ampicillin
1952
methicillin
ceftriaxone
ceftazidime
1960
cephazolin 1983
1971
cefotaxime
cefmetazole
cefpirome
1993
cephalosporin C
1980
1948*
Injectable
cefotiam
Cephalosporin
1981
latamoxef
1982
cephalexin
cefdinir
1969
1991
cefcapene
cefixime 1997
Oral Cephalosporin
Year : Year of the First Launch
(*) : Discovery
1987
cefuroxime
1988
6
Chronology of Other Antibiotics
1930
1940
1950
1960
1970
1980
1990
2000
tetracycline
1984
Tetracycline
rifampicin
1968
sulfamethoxazole
vancomycin
/trimethoprim
Others 1959
1976
2000
norfloxacin levofloxacin
1984
chloramphenicol
linezolid
1993
ofloxacin gatifloxacin
1949
streptomycin
1949
1985
gentamycin
1966
tobramyin
1999
ciprofloxacin
1987
Aminoglycoside 1974
amikacin
Quinolone
1976
clarithromycin
erythromycin
1953
Macrolide
1990
azithromycin
1991
Year : Year of the First Launch
telithromycin
2001
7
Chronology of Cardiovascular Agents
1950
1960
1970
1980
Ca Antagonist nitrendipine
1990
2000
amlodipine
1971
1983
nifedipine
Angiotensin II Antagonist
1967
nicardipine
verapamil
1973
nilvadipine
candesartan
1962
1979
1990
diltiazem
losartan
1968
1986
non-peptide ARB
1979*
delapril
teprotide
1980
1965*/69
eprosartan
1989
valsartan
alacepril
1990
imidapril
1978
captopril 1982
cilazapril
1976
ACE Inhibitor
1980
enalapril
Year : Year of the First Patent Application
(*) : Discovery
1978
8
Chronology of Gastrointestinal Agents
1950
1960
1970
1980
1990
2000
roxatidine
burimamide
1979
1969
cimetidine
1972
famotidine
1979
ranitidine
1976
H2 Blocker
nizatidine
1980
pantoprazole
1983
H+ Pump Inhibitor
omeprazole
1978
lansoprazole
1984
rabeprazole
Year : Year of the First Patent Application
1986
9
Chronology of Cholesterol-lowering Agents
1960
1970
1980
1990
2000
clofibrate
1961
gemfibrozil
bezafibrate
1969
1982 (Launched)
lovastatin
1979
compactin
fluvastatin
1974
1982
pravastatin
1980
cerivastatin
1988
simvastatin
1980
HMG-CoA reductase inhibitor
Year : Year of the First Patent Application
10
Chronology of Anti-diabetic Drugs
1950
insulin
1923*
1960
tolbutamide
1956
1970
1980
1990
2000
troglitazone
1988
PPARc receptor
1990**
pioglitazone
1991
rosiglitazone
1991
Thiazolidinedione
Year : Year of the First Patent Application
(*) : First Patent Approved, (**) : Discovery
11
治療満足度と医薬品の貢献
100%
消化性潰瘍
治
療
に
対
す
る
薬
剤
の
貢
献
度
結核
90%
高脂血症
高血圧症
痛風
80%
喘息
アレルギー性鼻炎糖尿病
70%
狭心症
てんかん
心不全
うつ病
不安神経症
機能性胃腸症
慢性B型肝炎
関節リウマチ
白血病
60%
慢性C型肝炎
50%
不整脈
心筋梗塞
前立腺肥大症
緑内障
パーキンソン病
MRSA
IBD/炎症性腸疾患ネフローゼ症候群
前立腺癌
子宮内膜症
IBS/過敏性腸症候群
40%
SLE アトピー性皮膚炎
総合失調症
骨粗鬆症
脳梗塞
過活動膀胱症候群
COPD/慢性閉塞性肺疾患
乳癌
慢性糸球体腎炎
エイズ
乾癬
30%
脳出血(含くも膜下出血)
大腸癌胃癌
腹圧性尿失禁
じょくそう
多発性硬化症
変形性関節症
糖尿病性腎症慢性腎不全
20%
肝硬変
子宮癌
肺癌
肝癌
糖尿病性神経障害
血管性痴呆
10%
アルツハイマー病
加齢黄班変性
子宮筋腫
睡眠時無呼吸症候群
糖尿病性網膜症
0%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
出典：財団法人ＨＳ振興財団：平成17年度国内基盤技術調査報告書 2015年の医療ニーズの展望一部改変
60%
70%
80%
90%
12
100%
治療の満足度
治療満足度と医薬品の貢献
100%
消化性潰瘍
結核
90%
治
療
に
対
す
る
薬
剤
の
貢
献
度
高脂血症
高血圧症
痛風
80%
喘息
アレルギー性鼻炎糖尿病
狭心症
治療満足度が高い疾患
70%
てんかん
心不全
うつ病
不安神経症
機能性胃腸症
慢性B型肝炎
関節リウマチ
白血病
60%
慢性C型肝炎
50%
不整脈
心筋梗塞
前立腺肥大症
緑内障
パーキンソン病
MRSA
IBD/炎症性腸疾患ネフローゼ症候群
前立腺癌
子宮内膜症
IBS/過敏性腸症候群
40%
SLE アトピー性皮膚炎
総合失調症
骨粗鬆症
脳梗塞
過活動膀胱症候群
COPD/慢性閉塞性肺疾患
乳癌
慢性糸球体腎炎
エイズ
乾癬
30%
脳出血(含くも膜下出血)
大腸癌胃癌
腹圧性尿失禁
じょくそう
多発性硬化症
変形性関節症
糖尿病性腎症慢性腎不全
20%
肝硬変
子宮癌
肺癌
肝癌
糖尿病性神経障害
血管性痴呆
10%
アルツハイマー病
加齢黄班変性
子宮筋腫
睡眠時無呼吸症候群
糖尿病性網膜症
0%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
出典：財団法人ＨＳ振興財団：平成17年度国内基盤技術調査報告書 2015年の医療ニーズの展望一部改変
60%
70%
80%
90%
13
100%
治療の満足度
治療満足度が高い事例：消化性潰瘍治療薬の進歩
1956年
1968年
1982年
1991年
2000年
代
Ｈ２ブロッカー､ﾌﾟﾛﾄﾝﾎﾟﾝﾌﾟｲﾝﾋﾋﾞ
ﾀｰ
治
療
領
域
に
お
け
る
価
値
身体的、経済的負担を飛躍的に
軽減
手術療法から
薬物療法へ
酸分泌抑制
ﾐﾙｸ・ｱﾙｶﾘ
（Sippy）療法
胃粘膜防御因子の増強
酸抑制＆胃蠕動運動抑制効果抗コリン薬
H. pylori
除菌療法へ
再発率低下
H. pylori除菌
速効性
内視鏡所見改善
自覚症状改善
酸中和制酸
剤
年齢調整死亡率（人口10万対-基準人口：1985年モデル人口）
（厚生労働省人口動態調査）
総患者数（推計）（万人）（厚生労働省患者調査）
リサーチペーパーNo.20(医薬産業政策研究所 2004.7）をもとに加筆して作成
14
治療満足度と医薬品の貢献
100%
消化性潰瘍
治
療
に
対
す
る
薬
剤
の
貢
献
度
結核
90%
高脂血症
高血圧症
痛風
80%
喘息
アレルギー性鼻炎糖尿病
70%
狭心症
てんかん
心不全
うつ病
不安神経症
治療満足度が改善しつつある疾患
機能性胃腸症
慢性B型肝炎
関節リウマチ
慢性C型肝炎
白血病
60%
50%
不整脈
心筋梗塞
前立腺肥大症
緑内障
パーキンソン病
MRSA
IBD/炎症性腸疾患ネフローゼ症候群
前立腺癌
子宮内膜症
IBS/過敏性腸症候群
40%
SLE アトピー性皮膚炎
総合失調症
骨粗鬆症
脳梗塞
過活動膀胱症候群
COPD/慢性閉塞性肺疾患
乳癌
慢性糸球体腎炎
エイズ
乾癬
30%
脳出血(含くも膜下出血)
大腸癌胃癌
腹圧性尿失禁
じょくそう
多発性硬化症
変形性関節症
糖尿病性腎症慢性腎不全
20%
肝硬変
子宮癌
肺癌
肝癌
糖尿病性神経障害
血管性痴呆
10%
アルツハイマー病
加齢黄班変性
子宮筋腫
睡眠時無呼吸症候群
糖尿病性網膜症
0%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
出典：財団法人ＨＳ振興財団：平成17年度国内基盤技術調査報告書 2015年の医療ニーズの展望一部改変
60%
70%
80%
90%
15
100%
治療の満足度
治療満足度が改善しつつある事例：慢性腎不全
透析患者、腎移植患者の生存率(1983〜1999)
100
(95%)
(90%)
90
(87%)
(83%)
(77%)
70
(85%)
(81%)
(88%)
(87%)
80
生
存
率
(92%)
(72%)
(76%)
(67%)
60
(52%)
(49%)
50
(36%)
40
30
20
10
0
(24%)
0-14歳(n=1229)
15-29歳(n=11841)
30-44歳(n=43595)
45-59歳(n=107921)
60-74歳(n=135949)
透析
(10%)
腎移植(n=1500,東京女子医大）
0
5
10
15
年
16
治療満足度が改善しつつある事例：小児アトピー性皮膚炎
タクロリムス軟膏による短期使用におけるQOLからみた有効性の検討
4歳以上QOL各スコアの推移
Q10
Q10
*
1.0
小児皮膚QOL質問票の概要
2.0
Q9
（原著：Finlayら，日本語版：大矢ら）
** Q2
Q3
3.0
Q8
Q4
Q7 *
*
Q6
Q5
Q1：症状（痒み）
Q2：感情
Q3：友人関係への影響
Q4：異なる服装の使用
Q5：外出・遊びへの影響
Q6：水泳・運動への影響
Q7：勉強・休日活動への影響
Q8：いじめ
Q9：睡眠への影響
Q10：治療のわずらわしさ
開始時(n=25)
1週後(n=19)
4週後(n=23)
スコアが低いほどQOLが良好
数値は平均値で表示
開始時と各時点の比較：Wilcoxon‘s signed-ranks test （*p<0.05, **p<0.01）
出典：近藤康人ほか藤田保健衛生大学小児
17
治療満足度と医薬品の貢献
治 100%
療
に
対 90%
す
る
薬 80%
剤
の
貢 70%
献
度 60%
消化性潰瘍
結核
高脂血症
高血圧症
痛風
喘息
アレルギー性鼻炎糖尿病
狭心症
てんかん
心不全
うつ病
不安神経症
機能性胃腸症
慢性B型肝炎
関節リウマチ
白血病
慢性C型肝炎
50%
不整脈
心筋梗塞
前立腺肥大症
緑内障
パーキンソン病
MRSA
IBD/炎症性腸疾患ネフローゼ症候群
前立腺癌
子宮内膜症
IBS/過敏性腸症候群
40%
SLE アトピー性皮膚炎
治療満足度に比し、
総合失調症
骨粗鬆症
脳梗塞
過活動膀胱症候群
COPD/慢性閉塞性肺疾患
乳癌薬剤貢献度が低い疾患
慢性糸球体腎炎
エイズ
乾癬
30%
脳出血(含くも膜下出血)
大腸癌胃癌
腹圧性尿失禁
じょくそう
多発性硬化症
変形性関節症
糖尿病性腎症慢性腎不全
子宮筋腫
20%
肝硬変
子宮癌
肺癌
肝癌
糖尿病性神経障害
血管性痴呆
10%
アルツハイマー病
加齢黄班変性
睡眠時無呼吸症候群
糖尿病性網膜症
治療満足度が低い疾患
0%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
出典：財団法人ＨＳ振興財団：平成17年度国内基盤技術調査報告書 2015年の医療ニーズの展望一部改変
60%
70%
80%
90%
100%
18
治療の満足度
治療満足度に比し薬剤貢献度が低い疾患（ex.癌）、治療満足度が低い疾患への挑戦
⇒
2005
低分子医薬
87%
創薬イノベーション
2015
2010
2020
2025
71%
60%
・ DDSによる経口製剤の増加
・既存薬のPGｘ未対応の補完
・ In silico と連携した化合物設計の実用化
薬物治療の中心的役割を担う
・抗体医薬の低分子医薬化
・核酸医薬の低分子医薬化
抗体医
薬
核酸医
薬
3%
・低コスト化
・低分子化、
アプタマー化
イノベーション加速へ
の取組みが重要
11%
20%
・低分子化による細胞内分子の標的化や
低コスト化実現による需要の拡大
・即時型アレルギー、糖尿病・肥満、
循環器疾患などへ適応
0%
1%
・核酸医薬の実用化
再生医薬
0%
1%
・細胞医療の実用化
・低分子再生薬の認知
ワクチン
1%
4~15% 薬物療法で一定の地位を確保
細胞医療と低分子再生薬の実用
3~5% 化が進む
5~7% 癌ワクチンから慢性疾患へ展開
4%
・癌ワクチンの実用化
癌および免疫疾患で市場拡大
低コスト化により適応疾患が拡大
・感染症ワクチン製造継続
赤数字は、当該年度の医薬品売上高に対する各カテゴリーの売上高の割合。
19
出所：長谷川閑史 BioJapan2007
イノベーション強化に向けた環境整備の重点課題
基礎研究から臨床研究を通じた基盤整備
・大学／公的研究機関等での先端基礎研究
・橋渡し研究の充実、臨床研究・治験体制の改革
・人材の教育訓練・養成
研究開発
インフラ整備
成果の実用化に向けた
産学官連携の強化
新薬創出を
促進する環境
薬価制度
イノベーション評価
知的財産に
関する政策
新薬アクセス改善
・連携協議会の設置
（予算、重点課題を審議）
規制改革
承認審査制度
20
生命関連分野の研究開発基盤整備（基礎研究
医療機関
（含む大学病院、
ナショナルセンター）
臨床研究）
普及
（実用、情報提供）
企業
（含むベンチャー）
新たな発見
（臨床研究・
疫学研究）
製品化
患者
ﾄﾗﾝｽﾚｰｼｮﾅﾙﾘｻｰﾁ、
治験（新薬等の開発）
現象の解明
（臨床研究・疫学研究
⇔ 基礎研究）
新技術の開発
新しい科学の創造
（基礎研究）
医療上の新ニーズ
医療の現場
⇒ 共通のプラットフォーム
アカデミア
（大学、公的研究機関）
各プレーヤーが
主体となるべき役割を
高いレベルで
果たすことが必要
21
産学官連携の強化
官民対話
連携協議会の設置
産学官分担
研究体制改革
産学連携ｼｽﾃﾑ
ﾍﾞﾝﾁｬｰ育成
特許政策 etc
蛋白質や
抗体の調製
ゲノム
遺伝子
蛋白質
など
探索医療
センター
etc
産学官共同
治験実施体制
治験ビジネス
治療ガイドライン
臨床研究者
etc
審査体制
バイオ医薬品
着想
標的分子
の同定
前臨床開発
臨床治験
低分子医薬品
リード探索
と
最適化
市販後調査・
申 EBM/疫学的
請
臨床研究
トランスレーション研究
22
カナダでは、科学研究は社会的に、経済的に
役立つ方向に向けられるべきだという科学政
策が現に進んでいる。もちろん莫大な資金を必
要とする科学応用、ことに工業の分野では、相
応の統制や組織化が必要であろうし、現に多く
の努力が払われている。しかも、もしこの方法
を基礎科学の分野にまで持ち込めば、それは
そのまま科学の死を意味するであろう。基礎科
学とは、どんな種類の制限も極端に嫌う、真に
創造的な行為である。
23
（G・ヘルツベルグ博士／日本化学会機関紙「化学と工業 1989年1月号）
生命科学の進歩と医薬品（再掲）
～1950
将来
現在
1950～1990後半
遺伝子医療
再生医療
高くなるイノベーションの壁
ｼｽﾃﾑﾊﾞｲｵﾛｼﾞｰ
ﾌｧｰﾏｺｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄｷｼｺｹﾞﾐｸｽ
抗体医薬
核酸医薬
急速な疾病の克服
ｸﾛﾙﾌﾟﾛﾏｼﾞﾝ
ｱｽﾋﾟﾘﾝ
ﾍﾟﾆｼﾘﾝ
1950
ｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄﾗﾝｽｸﾘﾌﾟﾄﾐｸｽ・ﾌﾟﾛﾃｵﾐｸｽ
1990後半
Ｈ２受容体拮抗薬
β受容体遮断薬
ＮＳＡＩＤ
ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解読
薬剤標的分子・疾患関連
遺伝子を用いた創薬研究
1990 遺伝子治療
ﾋﾄｲﾝｽﾘﾝ
ｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ
20世紀～
2000
HMG-CoA
ＡＣＥ阻害薬
疾患のﾄｰﾀﾙ解析
1983
PCR法
1973 DNA組換え技術
生化学
分子生物学
生物医学
ﾒﾃﾞｨｼﾅﾙｹﾐｽﾄﾘｰ
医学・生物学・有機化学
24
創薬イノベーションの主体として製薬企業のＶＯＣＡＴＩＯＮ
2025 膵臓癌生存率50%超
現在
1990後半
2023 筋萎縮症
2021 統合失調症
2019 アトピー性皮膚炎・喘息
2019 関節リウマチ
2019 エイズ
2017 アルツハイ
2014 マー
副作用の少ない抗うつ剤
遺伝子医療
再生医療
疾患のﾄｰﾀﾙ解析
ｼｽﾃﾑﾊﾞｲｵﾛｼﾞｰ
抗体医薬
核酸医薬
ﾌｧｰﾏｺｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄｷｼｺｹﾞﾐｸｽ
2000
ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解読
生命科学／ｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄﾗﾝｽｸﾘﾌﾟﾄﾐｸｽ・ﾌﾟﾛﾃｵﾐｸｽ
薬剤標的分子・疾患関連
遺伝子を用いた創薬研究
25
医療の歴史と将来
1. 医療と医薬品産業
2. 個人的経験
（1）医薬品の研究開発
－タクロリムスの歴史－
（2）日本企業の国際化
－フジサワのケース－
3. 「これからの医療を考える」
26
タクロリムスの歴史（１）
1983. 5
免疫抑制剤のスクリーニング開始
1984. 3
FK506発見（活性培養液の発見）
1984.12
結晶化成功～構造決定へ
1985. 4
千葉大学(落合先生）と共同研究開始
1986. 8
国際移植学会（ヘルシンキ）でFK506
前臨床データ発表
1987. 6
欧州移植学会（ヨーテボリ）でFK506シンポジ
ウム
27
タクロリムスの発見
つくば山
藤沢薬品つくば研究所
28
タクロリムスの発見
なぜ成功したか？
▲
微生物からの薬物探索技術が蓄積されていた
▲
急速に進歩した免疫学の知見をいち早く応用した
29
フジサワにおける微生物スクリーニングの歴史 (1960-1980)
30
フジサワにおける微生物スクリーニングの歴史 (1981-2000)
CH3
OH
H3C
O
HO
H2N
O
O
NH
O
HO
OH
H
N
N
H
N
N O
OH
HN
O
NH N
OO
OH
CH3
OH O
OH
HO
OSO 3Na
O
FK463
(1994)
31
antifungal
強みとしての醗酵
32
MLR (Mixed Lymphocyte Reaction)
spleen cell
BALB/c
(H-2 d)
spleen cell
X ray
responder
2
C57BL/6
(H-2 b)
stimulator
screening
samples
33
34
タクロリムス
HO
H3CO
31
CH3
O
CH3
O
OH
37
36
N
O
O
OH
O
H3C
19
CH3
O
CH3
15
12
結晶体
13
OCH3
OCH3
35
FK５０６とｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝのin vitroにおける免疫抑制効果
ＩＣ50 （nM）
ＦＫ５０６ｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝ
テスト項目
動物種
混合リンパ球反応
ヒト
０.２
１４
細胞傷害性Ｔ細胞増殖
マウス
０.３
２４
ＩＬ-２産生
ヒト
０.０６８
７
ＩＬ-３産生
マウス
０.３
３２
ＩＦＮ-γ産生
ヒト
０.０５
０.２
ＩＬ-２受容体発現
ヒト
０.１４
９.９
骨髄細胞ｺﾛﾆｰ形成
マウス
１４００
８００
36
タクロリムスに関連する受賞
国内
農芸化学技術賞
：1995年4月
日本薬学会技術賞
：1997年3月
日本生物工学会技術賞
：1997年9月
中日産業技術賞
：2000年1月
大河内記念賞
：2001年2月
文部科学大臣発明奨励賞
：2003年11月
海外
プリ・ガリエン賞（英）
：1996年1月
37
タクロリムスの歴史（２）
1988. 9
1989. 2
1989.10
1989.10
1990. 5
1990. 6
1990.7
1990.9
1990.8
1991．8
1991.12
1992.2
Prof. Starzl, FK506 non-commercial IND 申請
FK506肝移植患者へ初めて投与－rescue成功
以後、PittsburghでFK506の臨床研究開始
NY Times, FK506トップ記事に掲載
欧州移植学会(バルセロナ)
日本で最初にFK506が人に投与
日本で肝移植治験開始
日本で腎移植治験開始
日本で骨髄移植治験開始
米欧で肝移植開始
第１回FK506国際会議（Pittsburgh）
日本で肝移植申請
腎移植治験米で開始（欧州は同年9月）
38
タクロリムスの評価（当時）
Wonder Drug (Prof. Thomas Starzl)
Fujitoxin (Sir Roy Calne)
39
タクロリムス：臓器移植における治験開始にあたって
条件
１．対象はlife-threatening patients
２．FK506の有効性が未だ分からない
３．FK506の安全性が未だ分からない
４．至適投与量が不明
５．既存薬として有効性の確認されたCyAがある
Rescue試験で先ずFK506の有効性を確認することが必要
１．対象は既存薬無効で再移植しか道は無い
２．最初は併用、後、既存薬を漸減
３．救命のために多目のFK506を投与→安全性が問題
40
FK506開発におけるPittsburgh大学の意義
1. 藤沢による治験の確度の高い水先案内人
positive POC studyの利用→効率開発
compassionate useの要求増加→コスト負担
2. 藤沢による治験のacademicな支え
－研究者
－ Health authority
3. スピード開発→innovative therapyの早期提供→
迅速な患者救済
41
42
タクロリムスの歴史（３）
1991年12月日本で肝移植申請
1992年2月
腎移植治験米で開始（欧州は同年9月）
1993年4月
日本で肝移植承認（6月発売）
1994年4月
米国で肝移植承認（6月発売）
1994年10月英国で発売
1997年4月
米国腎移植適応取得
2003年
発売国67カ国へ
43
プログラフ：画期性加算の取得
1992年新算定方式を導入後現在まで、画期性加算を
認定されたのは4製品のみ
→内、2製品はフジサワ創製
1993年
プログラフ
10％強加算（+市場性を加算約１％）
2002年
注射用抗真菌剤ファンガード
（ミカファンギン） 30％加算
44
プログラフ新規移植患者への使用率推移（米国）
肝移植
%
腎移植
腎臓/膵臓同時移植
Q
/4
02
Q
/1
02
Q
/1
01
Q
/1
00
Q
/1
99
Q
/1
98
Q
/1
97
96
/1
Q
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
45
FK506研究から
Chemical Genetics構想までの流れ
ハーバード大 Dr.Schreiber
アフィニティーカラム
FK506
ＦＫ５０６結合蛋白質
ＦＫＢＰの発見
46
FK506（ﾀｸﾛﾘﾑｽ）の発見は「ゲノム」からは困難
47
医療の歴史と将来
1. 医療と医薬品産業
2. 個人的経験
（1）医薬品の研究開発
－タクロリムスの歴史－
（2）日本企業の国際化
－フジサワのケース－
3. 「これからの医療を考える」
48
Fujisawa Case
1st Stage (before 1980) Low Risk - Low Return
Export Business, Open of Rep. Office
2nd Stage (1980-) Medium Risk-Medium Return
JV, Minority Participation
3rd Stage (1990-)
High Risk-High Return
Full-fledged Subsidiary (R&D, Production, Marketing & Sales)
49
Fujisawa Case:1980
USA
FPC（NY)
(’77設立.6名）
Europe
Asia
London Office
台湾藤沢
(’78設立.4名）
(’62設立.30名）
50
Fujisawa Case:1985
USA
Europe
Asia
FSK(50%)
Klinge Pharma(28%)
台湾藤沢
(’81設立．’85売$20M)
(’83,’85売DM100M)
ｿｳﾙ事務所
Lyphomed(26%)
London Office(4名）
(’83設立.3名）
(’85参加.’85売$60M)
CRC-Europe（’85設立.3名）
PMP (Chemical)
（’81設立.’85売＆10M）
FPC(2名）
51
Fujisawa Case:1991
USA
Europe
Asia
Fujisawa USA
Fujisawa GmbH (1991)
台湾藤沢
(’90設立．’91売$310M)
Klinge Pharma (80%)
韓国藤沢
PMP(Chemical)
(売上DM150M)
(’89設立．19名）
(売上$20M)
Fujisawa Ireland(’90設立)
Fujisawa Holland
(’87設立.金融)
London Office
CRC-Europe
ｴﾃﾞｨﾝﾊﾞﾗ研究所
（’89設立．5名）
52
Fujisawa Case:1999
USA
Europe
Asia
Fujisawa Healthcare
Fujisawa GmbH (+販社)
(’98設立．’99売$390M)
(売上DM210M）
(売上$30M)
FRIA(R&D)
Klinge Pharma (91%)
韓国藤沢
(20名)
(売上$300M)
(売上\0.2B)
PMP (Chemical)
Fujisawa Ireland(200名)
(売上$30M)
Fujisawa Holland(金融)
香港藤沢
北京事務所
London Office
（’93設立．3名）
台湾藤沢
CRC-Europe
ｴﾃﾞｨﾝﾊﾞﾗ研究所（20名）
53
Lyphomed Story
1981
1985
Lyphomed Starts Business
First Equity Participation (22.5%)
followed by three major share-ups
1987- ‘88 GMP Problems
1989
TOB
1990
Integrated into Fujisawa USA
1991- ‘94 “FDA Problems”
1997
Divestiture of Generic Business
54
Generic Products Problem
1988/7
The Dingle Subcommittee
1989
Quad Pharmaceutical
1991/2
Investigation of Lyphomed
1991/3
House Energy & Commerce/Oversight Subcommittee
1991/11
FDA 483
1992/2
The Independence Report
1992/3
FDA Fraud Policy (AIP)
1993/8
Corrective Action Plan
1993-94
Assay Validation Task Force, Product/Process
Validation Task Force
1993/11
GMP Inspection (Grand Island Plant)
1994/6
GMP Inspection (Melrose Park Plant)
1994/7
Removal from AIP
55
Major Requirements of FDA
Application Integrity Policy
a) Voluntary withdrawal of fraudulent applications
b) Voluntary recall of products covered by fraudulent applications
c) Full cooperation with FDA during the Validity Assessment
d) Identification of all individuals who were or may have been
involved or associated with the fraudulent acts
e) Conduct a credible internal review of all approved and pending
ANDAs to supplement FDA’s own independent comprehensive
investigation
f)
Submit a written Corrective Action Operating Plan to FDA,
describing Fujisawa’s commitment and procedures to preclude
further instances of violation, including a comprehensive ethics
training program for all employees
56
Corrective Actions Implemented By Fujisawa USA, Inc.
in order to Rehabilitate the Company
GMP Improvement Initiatives
A. Management
FUSA hired new Vice Presidents of:
Manufacturing, Q.A. Regulatory Affairs Operations
All of these individuals have extensive experience in their
respective areas in the pharma. Industry
In addition, they have also made changes to improve the
management and structure in each of their respective
organizations
57
Corrective Actions Implemented By Fujisawa USA, Inc.
in order to Rehabilitate the Company
GMP Improvement Initiatives
B. Assay Validations
FUSA completed a major effort to validated all assays for active
products
A total of 129 products at Melrose park and 153 products at
Grand Island Were completed
The cost of this effort was approximately $1.0 million
C. Product/ Process Validations
A total of 136 products codes at Melrose Park ad 98 product
codes at Grand Island were validated
In addition, the Company completed 152 protocols validating
equipment, processes and computer, software at both facilities
58
The cost for this effort was in excess of 3.3 million
Corrective Actions Implemented By Fujisawa USA, Inc.
in order to Rehabilitate the Company
GMP Improvement Initiatives
D. Stability Programs
FUSA made a number of organization changes in the stability area. Stability
program SOPs have been reviewed and revised to assure consistency
between al sites and compliance with FDA guidelines.
A common computer software program was purchased for each
manufacturing site as well as Pharmaceutical Sciences and validated.
An SOP for conducting investigations and communicating issues was
developed and issued. An SOP for handling out of specification results
(based on Barr decision) was developed and issues Temperature and
humidity storage conditions were standardized for all locations.
A new stability storage chamber and retention sample room were built in
Grand Island ($110,000). The testing requirements for reconstitution time
and particulate matter were standardized and stability sampling
requirements were standardized.
59
Corrective Actions Implemented By Fujisawa USA, Inc.
in order to Rehabilitate the Company
GMP Improvement Initiatives
E. Facility and Process Capital Investments
FUSA invested approximately $1.4 million from 1992-1994 to
improve our facilities at Grand Island and Melrose Park.
F. Summary
In total from 1992-1994, FUSA has directly invested
approximately $12 million as part of completing its GMP
rehabilitation with the FDA.
60
製薬業界の変動～米国～
85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 0 01
0
91合併
00 買収 Pfizer
Pharmacia
GD Searle
Kabi
Pharmacia
93 合併
Erbamont
85 買収
Upjohn
Merck & Co
84 51%買収
Johnson &
Johnson
61 買収
Janssen
Pfizer
Merck & Co
04
100%子会社化
Centocor
Banyu
99 買収
Bristol-Myers
Squibb
Johnson &
Johnson
DuPont 医薬品部門
89 合併
01
Bristol-Myers Squibb
American Home Products
03 買収
Warner-Lambert
95 合併
Pharmacia & Upjohn
Pharmacia
00合併
Monsanto
Monsanto
Banyu
02 03 04
買収
Bristol-Myers Squibb
94 買収
02 社名変更
American Home Products
American Cyanamid
BASF(Knoll)
96
買収
北陸製薬
01
Wyeth
Abbott
Abbott
02
医薬品事業 BASFから買収
買収
61
製薬業界の変動～欧州～
85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04
Glaxo
Glaxo Wellcome
95合併
SK Beckman
89合併
Glaxo SmithKline
Wellcome
00 合併
SmithKline Beecham
Beecham
93 医薬品事業部門分離独立
ICI
Zeneca
Rhone-Poulenc
Rhone-Poulenc Rorer
90 買収
W.H.Rorer
Hoechst
68
Astra
acquisition of a
majority holding
Marion
Roussel-Uclaf
89
Merrell Dow
Ciba
Ciba-Geigy
95買収
Fisons
Sandoz
90 資本参加
Roche
Genentech
Aventis
04買収
Marion Merrell Dow
Sanofi SI
Synthelabo
Ciba-Geigy
70合併
99 合併
Hoechst
95 買収
94 Sanofi
Prescription drug部門 Sterling
JR Geigy
AstraZeneca
99 合併
94買収
Syntex
96 合併
sanofiｰ
aventis
Sanofi-Synthelabo
99合併
Novartis
97 買収
Boehringer Mannheim
Novartis
02 買収
Chugai
Roche
62
製薬業界の変動～日本～
90
91
92
93
94
吉冨製薬
95
96
97
98
98 合併
吉冨製薬
99
00
01
03
04
05
00年社名変更
ウェルファイド
0１年10月合併
ミドリ十字
三菱ウェルファーマ
三菱化学
東京田辺製薬
03
三菱東京製薬
99合併医薬事業を分社化
山之内製薬
藤沢薬品
大日本製薬
05年4月合併
アステラス製薬
05年10月合併
大日本住友
住友製薬
三共
第一製薬
05年10月合併
第一三共
63
64
65
66
67
医療の歴史と将来
1. 医療と医薬品産業
2. 個人的経験
（1）医薬品の研究開発
－タクロリムスの歴史－
（2）日本企業の国際化
－フジサワのケース－
3. 「これからの医療を考える」
68
生命の歴史
50-40億年 40-30億年
（1017秒）
地球誕生
1000-500万年
現
在
（1014秒）
生命誕生
（Luca）
ヒトの祖先
誕生
チンパンジー
と分かれる
（1％の差）
5000万の
生物種
60億のヒト
（3億ﾄﾝのﾊﾞｲｵﾏ
ｽ）
生体寿命と
生理寿命の接近
69
これからの医療
ヒト（人類／各個人）は何のために生きるか？
どのように死んでいくのか？
70

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