2009年1月9日 安定狭心症 STABLE ANGINA PECTORIS （8で割って４余る班） 池本和希 小林慶通 友藤克博 細川望美 山下健太郎 岡田卓也 澤田友佳子 能勢拓 皆川陽子 吉川智也 川口保彦 空野すみれ 原田太郎 村上弘大 狭心症とは 虚血性心疾患の１つで、一過性の心筋虚 血。胸痛・胸部圧迫感が主症状。 冠動脈の閉鎖、著しい狭窄 により心筋が壊死 心筋梗塞 （狭心症は、この前駆病態として重要） 狭心症の原因 冠動脈血流量が不十分で、酸素供給量が 心筋細胞の酸素需要に追いつかなくなった ことによる。 冠状動脈の主要３管 分類① 発症の誘引による分類 ＜労作性狭心症＞ 労作によって心筋の酸素需要量が増加した時に起こる 古典的な狭心症。 主な原因は、粥状硬化のような冠動脈の器質的障害に よる、冠動脈狭窄。 粥状硬化による狭窄（閉塞すると心筋梗塞） 分類① 発症の誘引による分類 ＜労作性狭心症＞ 労作によって心筋の酸素需要量が増加した時に起こる 古典的な狭心症。 主な原因は、粥状硬化のような冠動脈の器質的障害に よる、冠動脈狭窄。 ＜安静時(異型)狭心症＞ 安静時でも発作が起こる狭心症。 主な原因はスパズム（冠動脈の局 所的な一過性れん縮）。 分類② 臨床経過による分類 ＜安定狭心症＞ 最近３週間の症状や発作が安定化している狭心症。 ＜不安定狭心症＞ 以下のどちらかを満たす狭心症。心筋梗塞へ移行 する危険性が高く、入院が必要。 ①最近3週間以内に初めて、もしくは６カ月以上ぶり に発症した狭心症 ②徐々に増悪した狭心症（発作の頻度・強さ・持続 時間・硝酸薬の有効性など） 狭心症の機序 狭窄 ｽﾊﾟｽﾞﾑ 狭心症の治療法 よって、治療法は以下の２つ。 ①虚血部の血流の改善 →心筋への酸素供給の増加 ②心筋仕事量の抑制 →心筋の酸素需要の減少 狭心症の治療薬 抗狭心症薬には、主に硝酸薬・Ca2+拮抗薬・β受 容体遮断薬、の３つのグループが属する 心筋への酸素供給の 増加※２ 心筋の酸素需要の 減少※１ 硝酸薬 ○ ○ Ca2+拮抗薬 ○ ○ β受容体遮断薬 × ○ ※１ 硝酸薬・Ca2+拮抗薬・β受容体遮断薬はすべて、末梢血管 抵抗低下、心拍出量の減少、またはその両方の作用によって、 心筋酸素需要を減少させる ※２ 異型狭心症において、硝酸薬とCa2+拮抗薬は、血管拡張 作用により冠動脈スパズムを寛解させて、心筋酸素供給を増大 させる 狭 心 症 の 治 療 薬 各 薬 物 の 有 効 度 狭心症の治療薬（用途による分類） ①狭心症発作時の服用 1)ニトロール錠 速効性がある 2)ミオコールスプレー （数分以内）が、 3)ニトログリセリン錠 持続時間は短い。 ②心筋梗塞発症などの予防 1)バファリン 血栓形成や動脈硬化 セロケンL錠 を抑制、プラークを 2) メバロチン錠 安定化させる。 ③労作性狭心症 ＜②の1)に組み合せる＞ 1)インデラル錠 ①と同じ成分の薬も多い 2)フランドル錠 が、 3)ニトロダームTTS 4)ヘルベッサー錠 速効性はなく、 5)シグマート錠 6)アダラートCR錠 持続時間が長い。 7)アイトロール錠 狭心症の治療薬（用途による分類） ①狭心症発作時の服用 1)ニトロール錠 2)ミオコールスプレー 3)ニトログリセリン錠 ②心筋梗塞発症などの予防 1)バファリン セロケンL錠 2) メバロチン錠 ③労作性狭心症 ＜②の1)に組み合せる＞ 1)インデラル錠 2)フランドル錠 3)ニトロダームTTS 4)ヘルベッサー錠 5)シグマート錠 6)アダラートCR錠 7)アイトロール錠 系統別に分類 狭心症の治療薬（系統による分類） 硝酸薬 （ニトログリセリン） ①-2）ミオコールスプレー ①-3）ニトログリセリン錠 ③-3）ニトロダームTTS （二硝酸イソソルビド） ①-1）ニトロール錠 ③-2）フランドル錠 （一硝酸イソソルビド） ③-7）アイトロール錠 Ca2+拮抗薬 ③-4）ヘルベッサー錠 ③-6）アダラートCR錠 β受容体遮断薬 ②-1）セロケンL錠 ③-1）インデラル錠 Kチャネル開口薬 ③-5）シグマート錠 抗血小板薬 ②-1）バファリン 高脂血症治療薬 ②-2）メバロチン錠 これより、各系統の治療薬 についての解説に入ります。 狭心症の治療薬（硝酸薬） 硝酸薬 （ニトログリセリン） ①-2）ミオコールスプレー ①-3）ニトログリセリン錠 ③-3）ニトロダームTTS （二硝酸イソソルビド） ①-1）ニトロール錠 ③-2）フランドル錠 （一硝酸イソソルビド） ③-7）アイトロール錠 Ca2+拮抗薬 ③-4）ヘルベッサー錠 ③-6）アダラートCR錠 β受容体遮断薬 ②-1）セロケンL錠 ③-1）インデラル錠 Kチャネル開口薬 ③-5）シグマート錠 抗血小板薬 ②-1）バファリン 高脂血症治療薬 ②-2）メバロチン錠 硝酸薬の作用機序 ①静脈系拡張 末梢静脈内へ の血液貯留 血 管 拡 張 狭窄 ｽﾊﾟｽﾞﾑ 血圧低下 ↑ 末梢血管抵抗減少 ②動脈拡張系 冠動脈攣縮予防 ③冠動脈拡張 硝酸薬の作用機序 硝酸薬 - 硝酸薬の薬剤耐性 硝酸薬 - SH基の大量消費 硝酸薬投与によりSH基が枯渇すると 血管平滑筋は弛緩しにくくなる。 ●一定の血中濃度を維持する薬物→耐性の出現が早い ●作用時間が短い舌下錠→耐性が出現しにくい 薬剤耐性への対応法 硝酸薬による SH基の枯渇 SH基を外部 から補給する N-アセチルシステイン カプトプリル併用 硝酸薬の使用の 一時停止(8～10時間) リバウンド現象が起き、 狭心症発作が誘発される。 硝酸薬の副作用 血管拡張 神経圧迫による頭痛 過度の血圧低下 起立性低血圧 反射性頻脈 硝酸薬の禁忌 重篤な低血圧又は心原性ショックのある患 者 高度な貧血のある患者 ホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する シルデナフィルクエン酸塩（バイアグラ） 等を投与中の患者 頭部外傷又は脳出血のある患者 硝酸・亜硝酸エステル系薬剤に対して過敏 症の既往歴のある患者 硝酸薬の禁忌（シルデナフィル） 硝酸薬 cGMPはPDEⅤによって分解 される。シルデナフィルは PDEⅤの作用を抑制するので、 NOの作用が増大して過度の 血圧低下作用が表れる。 - 硝酸薬の各論 硝酸薬 （ニトログリセリン） ①-2）ミオコールスプレー ①-3）ニトログリセリン錠 ③-3）ニトロダームTTS （二硝酸イソソルビド） ①-1）ニトロール錠 ③-2）フランドル錠 （一硝酸イソソルビド） ③-7）アイトロール錠 硝酸薬主成分の違い ニトログリセリン 二硝酸イソソルビド 一硝酸イソソルビド 肝臓で初回通過効果を受ける （代謝が早い） ●狭心症発作時（即効性） 舌下噴霧・舌下頓用として 初回通過効果を避ける ●狭心症予防（持続性） 貼付剤・除放剤として 持続性を保つ 肝臓で初回通過効果を受けない （代謝が遅い） 素錠の経口剤として処方 硝酸薬（ニトログリセリン） ミオコールスプレー (発作寛解・予防) 用法：舌下噴霧 用量：一回噴霧 ニトログリセリン錠 ニトロダームTTS 硝酸薬（ニトログリセリン） ミオコールスプレー (発作寛解・予防) 用法：舌下噴霧 用量：一回噴霧 ニトログリセリン錠 (発作寛解・予防) 用法：舌下頓用 用量：一回一錠 ニトロダームTTS 硝酸薬（ニトログリセリン） ミオコールスプレー (発作寛解・予防) 用法：舌下噴霧 用量：一回噴霧 ニトログリセリン錠 (発作寛解・予防) 用法：舌下頓用 用量：一回一錠 ニトロダームTTS (発作予防) 用法：貼付剤 用量：一日一、二枚 硝酸薬（ニトログリセリン） ミオコールスプレー (発作寛解・予防) 用法：舌下噴霧 用量：一回噴霧 ニトログリセリン錠 (発作寛解・予防) 用法：舌下頓用 用量：一回一錠 ニトロダームTTS (発作予防) 用法：貼付剤 用量：一日一、二枚 硝酸薬（二硝酸イソソルビド） ニトロール錠 (発作寛解) 用法：舌下頓用 用量：一回一錠 フランドル錠 硝酸薬（二硝酸イソソルビド） ニトロール錠 (発作寛解) 用法：舌下頓用 用量：一回一錠 フランドル錠 (発作予防) 用法：徐放剤 用量：一回一錠を一日二回 硝酸薬（一硝酸イソソルビド） アイトロール錠 (発作予防) 用法：素錠 用量：一回一錠を一日二回 硝酸薬の持続時間 （ニトログリセリン） ①-2）ミオコールスプレー 0 12 （h） 0,5 1 0.5/1m~20/30m 舌下噴霧 ①-3）ニトログリセリン錠 1/2m~10/30m 舌下頓用 ③-3）ニトロダームTTS 貼付剤 （二硝酸イソソルビド） ①-1）ニトロール錠 1h~8h 2/3m~1/2h 舌下頓用 ③-2）フランドル錠 30m~12h 徐放剤 （一硝酸イソソルビド） ③-7）アイトロール錠 素錠 30m~10/12h 狭心症の治療薬（Ca2+拮抗薬） 硝酸薬 （ニトログリセリン） ①-2）ミオコールスプレー ①-3）ニトログリセリン錠 ③-3）ニトロダームTTS （二硝酸イソソルビド） ①-1）ニトロール錠 ③-2）フランドル錠 （一硝酸イソソルビド） ③-7）アイトロール錠 Ca2+拮抗薬 ③-4）ヘルベッサー錠 ③-6）アダラートCR錠 β受容体遮断薬 ②-1）セロケンL錠 ③-1）インデラル錠 Kチャネル開口薬 ③-5）シグマート錠 抗血小板薬 ②-1）バファリン 高脂血症治療薬 ②-2）メバロチン錠 Ca2+拮抗薬の作用機序 Ca2+拮抗薬は、L型Ca2+チャネルのα１サ ブユニットに特異的結合部位をもつ 図１．血管のL型カルシ ウムチャネルの構造と Ca2+拮抗薬の結合部位 Ca2+拮抗薬の作用機序 ほとんどの平滑筋 や心筋において、 筋肉の緊張および 収縮反応は、細胞 外からのCa2+流入に 依存しているので、 Ca2+拮抗薬により弛 緩する。 Ca + 2 拮 抗 薬 の 作 用 機 序 Ca2+拮抗薬の平滑筋に対する作用 血管平滑筋においては、静脈よりも動脈の方が Ca2+拮抗薬に対する感受性が高い 〔A〕細動脈の拡張は、心臓の後負荷を減少させる ⇒心筋酸素消費量の減少 （労作性狭心症に有効） 〔B〕Ca2+拮抗薬による冠動脈抵抗の減少も証明され ている ⇒血流が改善し、心筋への酸素供給の増加 （異型狭心症に有効） Ca2+拮抗薬の平滑筋に対する作用 動脈の血 管 拡 張 狭窄 ｽﾊﾟｽﾞﾑ 血圧低下 ↑ 抹消血管抵抗減少 [Ａ]細動脈の拡張 冠動脈攣縮予防 [Ｂ]冠動脈拡張 Ca2+拮抗薬の心筋に対する作用 心筋細胞機能は、細胞外Ca2+の流入に高度に 依存しているので、心筋細胞はCa2+拮抗薬に よる影響を受けやすい 〔A〕Ca2＋チャネルの再活性化遅延 ⇒洞房結節のペースメーカー活動、房室結節伝導 速度 が、抑制または遮断される 〔B〕心筋細胞へのCa2＋の流入抑制 ⇒心筋収縮力と心拍出量は、Ca2+拮抗薬で減少する ⇒心筋酸素需要の減少 Ca2+拮抗薬の心筋に対する作用 [Ａ]心拍数⇩ [Ｂ]心筋収縮力⇩ 心拍出量⇩ 狭窄 ｽﾊﾟｽﾞﾑ Ca2+拮抗薬の各論 化学構造によって３種類に分類される 代表薬 DHP（dihydropyridine） ジヒドロピリジン系 商品名 ニフェジピン ③-6）アダ （nifedipine） ラートCR錠 PAA（phenylalkylamine） ベラパミル ワソラン錠 フェニルアルキルアミン系 （verapamil） BTZ（benzothiazepine） ベンゾチアゼピン系 ジルチアゼム ③-4）ヘル （diltiazem） ベッサー錠 各Ca2+拮抗薬による効果 血管拡張 （末梢細動 脈・冠動脈） 心筋収縮の 抑制 自動能の抑制 （洞房結節） 興奮伝導の 抑制 （房室結節） ニフェジピン 5 1 1 0 ベラパミル 4 4 5 5 ジルチアゼム 3 2 5 4 ジルチアゼム(商品名ヘルベッサー) ベラパミルとジルチアゼムは、心拍数が 高いとき、心臓抑制作用を出しやすい。 チャネルが閉口状態にあるときよりも、開口 または不活化状態にあるときに、より強い遮 断効果を発揮する。 ジルチアゼムの作用 [Ａ]心拍数⇩ [Ｂ]心筋収縮力⇩ 心拍出量⇩ 狭窄 ｽﾊﾟｽﾞﾑ 血圧低下 ↑ 抹消血管抵抗減少 [Ａ]細動脈の拡張 冠動脈攣縮予防 [Ｂ]冠動脈拡張 ジルチアゼムの副作用 血管拡張 顔面紅潮・低血圧・めまい 心筋抑制 徐脈 稀に完全房室ブロック、 高度徐脈、うっ血性心不全 ジルチアゼムの禁忌 重篤なうっ血性心不全、2度以上の房室ブ ロック、洞不全症候群のある患者 妊婦及びその可能性のある者 本剤に対し、過敏症の既往歴のある患者 ニフェジピン（商品名アダラートCR錠） ニフェジピンは、心筋抑制作用を起 こしにくく、血管選択性が高い。 ニフェジピンの結合が膜電位依存性に起こ り、心筋より血管の方が膜電位が浅く脱分極 状態にあることが重要な機序となっている。 外層部のゲル層が侵食される に従ってニフェジピンがほぼ一 定速度で放出される。 外層部からの放出完了に引き 続き、内核錠から速い速度で ニフェジピンが放出される。 → 1日1回の服用 ニフェジピンの作用 動脈の血 管 拡 張 狭窄 ｽﾊﾟｽﾞﾑ 血圧低下（降圧作用） ↑ 抹消血管抵抗減少 細動脈の拡張 冠動脈攣縮予防 冠動脈拡張 ニフェジピンの副作用 血管拡張 顔面紅潮、熱感、頭痛 低血圧、めまい、浮腫 動悸 歯肉肥厚 ニフェジピンの禁忌 心原性ショックのある患者 妊婦及びその可能性のある者 本剤に対し、過敏症の既往歴のある患者 グレープフルーツジュースとともに 摂取してはならない。 狭心症治療薬（β受容体遮断薬） 硝酸薬 （ニトログリセリン） ①-2）ミオコールスプレー ①-3）ニトログリセリン錠 ③-3）ニトロダームTTS （二硝酸イソソルビド） ①-1）ニトロール錠 ③-2）フランドル錠 （一硝酸イソソルビド） ③-7）アイトロール錠 Ca2+拮抗薬 ③-4）ヘルベッサー錠 ③-6）アダラートCR錠 β受容体遮断薬 ②-1）セロケンL錠 ③-1）インデラル錠 Kチャネル開口薬 ③-5）シグマート錠 抗血小板薬 ②-1）バファリン 高脂血症治療薬 ②-2）メバロチン錠 交感神経受容体 心臓 β1受容体 気管支 β2受容体 インデラル錠30mg(アストラゼネカ) 主成分：プロプラノロール塩酸塩 作用：非選択的β受容体ブロッカー 効能：本態性高血圧症（軽～中等症） 労作性狭心症（予防） 不整脈 作用機序 β1受容体ブロック →心臓拍動抑制 →心拍数減少、血圧低下、心筋収縮力低 下 →心臓のO2需要量低下 β2受容体にも作用するので気管支にも影 響あり 副作用 心臓抑制 心不全・心ブロック・高度の徐脈 β2ブロック 喘息発作の誘発 禁忌・注意 心不全・喘息症状のある患者 糖尿病患者 血糖降下剤の副作用（低血糖）を増強 低血糖時の兆候（頻脈、振戦、発汗など）を マスク 異型狭心症患者ではスパズムを悪化させ る ←α＞β2 セロケンＬ錠(アストラゼネカ) 主成分：メトプロロール酒石酸塩 作用：選択的β1ブロッカー 効能：本態性高血圧症（軽～中等症） 狭心症 頻脈性不整脈 作用機序 β1受容体ブロック →心臓拍動抑制 →心拍数減少、血圧低下、心筋収縮力低 下 →心臓のO2需要量低下 副作用 心臓抑制 心不全・心ブロック・高度の徐脈 喘息発作の誘発 禁忌・注意 心不全・喘息症状のある患者 糖尿病患者 低血糖時の兆候（頻脈など）をマスク β受容体遮断薬まとめ プロプラノロー メトプロロール ル （セロケンL 錠） （インデラル 錠） 作用 β1β2ブロック β1ブロック 対喘息患者 要注意 比較的安全 対糖尿病患者 低血糖増強 頻脈をマスク 頻脈・振戦・発 汗をマスク 狭心症治療薬（Kチャネル開口薬） 硝酸薬 （ニトログリセリン） ①-2）ミオコールスプレー ①-3）ニトログリセリン錠 ③-3）ニトロダームTTS （二硝酸イソソルビド） ①-1）ニトロール錠 ③-2）フランドル錠 （一硝酸イソソルビド） ③-7）アイトロール錠 Ca2+拮抗薬 ③-4）ヘルベッサー錠 ③-6）アダラートCR錠 β受容体遮断薬 ②-1）セロケンL錠 ③-1）インデラル錠 Kチャネル開口薬 ③-5）シグマート錠 抗血小板薬 ②-1）バファリン 高脂血症治療薬 ②-2）メバロチン錠 シグマート錠（中外） 主成分：ニコランジル 作用：冠動脈拡張作用 冠血流量増加作用 冠血管れん縮緩解作用 効能：狭心症 作用機序 ＮＫハイブリッド Ｎ：硝酸薬の作用 →NOを介したcGMP増強 →血管拡張、血流量増加 Ｋ：Ｋ＋チャネル開口作用 →KATPチャネルを開口し過分極を起こす →Ca2＋流入抑制 →血管拡張、血流量増加、れん縮緩解 心筋酸素供給の増加 副作用 肝機能障害・黄疸 血小板減少症 口内・舌・肛門・消化管の潰瘍 禁忌 ホスホジエステラーゼ5阻害作用を有する薬 剤との併用不可 →勃起障害治療薬：シルデナフィル（バイア グラ）、バルデナフィル（レビトラ）、タダラ フィル（シアリス） NO グアニル酸シクラーゼ 活性型グアニル酸シクラーゼ GTP cGMP 分解 ホスホジエステラーゼ5 →急激な降圧の可能性 注意 飲酒を控える →めまい・頭痛の副作用を強める 高齢者・妊婦・乳幼児への投与 狭心症治療薬（抗血小板薬） 硝酸薬 （ニトログリセリン） ①-2）ミオコールスプレー ①-3）ニトログリセリン錠 ③-3）ニトロダームTTS （二硝酸イソソルビド） ①-1）ニトロール錠 ③-2）フランドル錠 （一硝酸イソソルビド） ③-7）アイトロール錠 Ca2+拮抗薬 ③-4）ヘルベッサー錠 ③-6）アダラートCR錠 β受容体遮断薬 ②-1）セロケンL錠 ③-1）インデラル錠 Kチャネル開口薬 ③-5）シグマート錠 抗血小板薬 ②-1）バファリン 高脂血症治療薬 ②-2）メバロチン錠 バファリン81mg錠（ライオン） 主成分：アスピリン ダイアルミネート 作用：抗血小板薬 効能：狭心症（慢性安定狭心症、不安定 狭心症）・心筋梗塞・虚血性脳血管障害 における血栓・塞栓形成の抑制、川崎病 補足（ダイアルミネート） バファリンはダイアルミネートで層状 コーティングされている（バファリン・ダイ アルミネート錠） COX-１が阻害され胃粘膜保護作用が低下する ため、胃酸を中和する制酸剤として働く ダイアルミネート アスピリン 作用機序 細胞膜 細胞膜 ホスホリパーゼA2 アラキドン酸（多量） アラキドン酸（少量） COX1 COX2 PGG2 5-リポキシゲナーゼ アセチルサリチル酸 PGH2 PGI2 PGE2 胃粘膜保護 TXA2 血小板凝集 PG LT TX HETE 炎症反応 副作用 胃腸管障害 アナフィラキシー・ショック 出血 喘息発作の誘発 禁忌 消化性潰瘍のある患者 出血傾向のある患者 アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮 痛剤等による喘息発作の誘発）又はその 既往歴のある患者 高脂血症 高脂血症：血中の脂質が過剰 ↓ 血栓⇒粥状硬化症 ↓ 虚血性心疾患（冠動脈疾患） 狭心症治療薬（高脂血症治療薬） 硝酸薬 （ニトログリセリン） ①-2）ミオコールスプレー ①-3）ニトログリセリン錠 ③-3）ニトロダームTTS （二硝酸イソソルビド） ①-1）ニトロール錠 ③-2）フランドル錠 （一硝酸イソソルビド） ③-7）アイトロール錠 Ca2+拮抗薬 ③-4）ヘルベッサー錠 ③-6）アダラートCR錠 β受容体遮断薬 ②-1）セロケンL錠 ③-1）インデラル錠 Kチャネル開口薬 ③-5）シグマート錠 抗血小板薬 ②-1）バファリン 高脂血症治療薬 ②-2）メバロチン錠 メバロチン錠（三共） 主成分：ブラバスタチンナトリウム 作用：コレステロール低下薬 効能：高脂血症 家族性高コレステロール血症 コレステロール合成 アセチルCoA ↓ アセトアセチルCoA ↓ 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA(HMG-CoA) ↓ HMG-CoA reductase メバロン酸 ↓ イソペンテニルピロリン酸 ↓ ファルネシルピロリン酸 ↓ スクワレン ↓ ユビキノン コレステロール ドリコール 作用機序 アセチルCoA ↓ アセトアセチルCoA ↓ 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA(HMG-CoA) HMG-CoA reductase プラバスタチン ↓ メバロン酸 ↓ イソペンテニルピロリン酸 ↓ ファルネシルピロリン酸 ↓ スクワレン ↓ ユビキノン コレステロール ドリコール 副作用 横紋筋融解症（飲み合わせ） 肝臓の重い症状 重い過敏症 血小板減少症 禁忌・注意 妊娠中は適さない 肝臓・腎臓が悪い患者は慎重に 補足（横紋筋融解症） 病態：骨格筋細胞の壊死 症状：四肢の脱力、筋肉痛、赤色尿 発症機序：未確定（ユビキノン減少、イオ ン膜透過性障害） 合併症：腎不全（流出ミオグロビンが尿細管に 負荷） 呼吸困難（呼吸筋の障害） Thank you! オーガナイザー：山下健太郎 スライド担当：原田太郎・川口保彦
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