アルブミン尿を有する高血圧患者におけるレニン・アンジオテンシン系抑制薬投与を中心とした通常療法に対するエプレレノン併用の優位性を検証する臨床試験 EVALUATE （Eplerenone Versus conventional Agent to Lower blood pressure on Urinary Antiproteinuric Treatment Effect Trail）研究代表者：藤田敏郎 EVALUATE 試験の目的抗アルドステロン薬の抗アルブミン尿効果の検証アルブミン尿を呈するレニン・アンジオテンシン系(RAS) 抑制薬投与中の高血圧患者に抗アルドステロン薬エプレレノン50mg/日を投与し、プラセボを対照に、早朝第一尿における尿アルブミン/Cr比の変化を1次エンドポイントとして、エプレレノンの腎保護（抗アルブミン尿）作用を検討すること。 EVALUATE 対象患者外来通院中のレニン・アンジオテンシン系(RAS)抑制薬投与中のアルブミン尿を伴う高血圧患者。選択基準 (1) 外来血圧≧130/80 かつ＜180/100mmHg。 (2) 早朝第一尿(3日連続採尿の平均値)における尿アルブミン /Cr比≧30 かつ＜600 mg/g Cr。 (3) 観察期開始時に ACE阻害薬またはARBをすでに8週間以上服用していること。 (4) eGFR≧50 mL/min/1.73m2。 (5) 年齢≧20歳かつ＜80歳。 (6) 担当医師の文書および口頭による説明に基づき、書面による同意を得たこと。アルブミン尿の定義と選択条件 600mg/日 (600mg/gCr) 顕性アルブミン尿 300mg/日 (300mg/gCr) 選択条件微量アルブミン尿 30mg/日 (30mg/gCr) 正常アルブミン尿 0mg/日 (0mg/gCr) EVALUATE 除外基準 (1) 高血圧緊急症で非経口的降圧薬療法などが必要。 (2) 観察期開始時に 8週間以内に抗アルドステロン薬を服用。 (3) 副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤を服用中。あるいは非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を長期に（2週間以上）服用。 (4) 観察期の血清K≧5.0 mEq/L。 (5) 観察期の空腹時血糖≧126 mg/dLあるいは抗糖尿病薬服用中。 (6) 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスCの肝硬変に相当）。 (7) 重症心不全（NYHA心機能分類にてクラスⅢ以上）、重篤な不整脈（心室性・心房性期外収縮の頻発、持続性心室性頻拍、高度な頻脈を伴う心房性頻拍、高度な頻脈を伴う心房細動・粗動、高度な徐脈を伴う洞不全症候群、高度な徐脈を伴う房室ブロック）、狭心症、試験薬投与開始前6ヶ月未満に発症した心筋梗塞。 (8) 試験薬投与開始前6ヶ月未満に発症した脳血管障害。 (9) 妊娠または妊娠している可能性があるか、妊娠する意思がある。 (10) 抗アルドステロン薬、ARB、ACE阻害薬で重篤な副作用をきたしたことがある。 (11) K製剤、K保持性利尿薬、イトラコナゾール、リトナビル、又はネルフィナビル服用中。 (12) その他、医師が不適当とであると考えたもの。 EVALUATEプロトコール観察前期 8週間観察期 (8週間） 4週間 4週間治療期 (52週間) 4週間 4週間 20週間 24週間エプレレノン50mg/日追加投与 ACE阻害薬または ARB ACE阻害薬またはARB ACE阻害薬またはARB 同意説明プラセボ追加投与同意取得仮登録適格性確認割付登録試験薬開始早朝第一尿尿アルブミン/クレアチニン比 *観察前期以降はACE阻害薬またはARB以外の「降圧薬を調整し 130/80mmHgを目指す。 EVALUATE 予定症例数エプレレノン群170例プラセボ群170例合計340例研究期間 2009年4月1日～2013年3月31日（登録締切：2012年1月31日）試験薬のマスキングカプスゲル社の盲検化用カプセルDBcaps使用作業場所：東京大学付属病院薬剤部（クラス10,000 ） 2008年12月1日厚労省医薬食品局監視指導・麻薬対策課に相談、了承を得ている尿検査早朝第一尿にて測定尿アルブミン/クレアチニン比：観察期における連続3 回の測定の平均値をベースライン値として用いる尿中L-FABP、ナトリウム尿検査はすべて研究費にて負担（中央測定）→SRL 注意：早朝第一尿の尿アルブミン/Crは随時尿の半分程度になることが多い。尿定性で++でも早朝第一尿は600 mg/g Cr未満の方が多い患者スクリーニングとして研究費で早朝第一尿アルブミン測定が可能になりましたので、是非ご活用ください中止基準 (1) 過度の血圧低下（100/50mmHg以下）があるいは過度の血圧上昇 (2) 血清K値が5.5mEq/L以上 (3) 合併症の増悪のために試験の継続が困難 (4) 有害事象のために試験の継続が困難 (5) 併発疾患等により併用禁止薬の投与が必要 (6) 妊娠 (7) 試験参加の辞退、同意撤回の申し出等の患者さんの都合 (8) 除外基準に抵触 (9) コンプライアンスが不良（服薬率70％未満）で、服薬指導効果なし (10) 試験全体の中止 (11) その他の理由により、担当医師の判断試験薬中止時には52週目の試験終了時と同様の検査を可 EVALUATE試験における患者補償 EVALUATE試験＝高血圧患者を対象とした試験：医薬品適応範囲内医療費健康被害の補償（なし＝通常の保険治療） PMDA*の医薬品副作用救済基金に申請 *PMDA：医薬品医療機器総合機構なお、医師に賠償責任がある場合に備え、試験責任医師および試験分担医師は医師賠償責任保険に加入していただくまた、以下の可能性を考え臨床試験に関する損害保険に加入医薬品副作用被害救済制度の申請が受理されない場合試験実施計画作成上の瑕疵等賠償請求を受けた場合の弁護士費用などの対応費用 EVALUATE試験組織図研究推進部門杏林大学第一内科代表山田明スタディマネジメント部門東京大学腎臓・内分泌内科代表藤田敏郎シミック検査会社（SRL）東京大学臨床試験部薬剤部臨床試験データ管理学薬剤疫学講座関連NPO J-CRSU DSRU-J 各試験実施施設東京大学、帝京大学、日本大学板橋病院、香川大学、埼玉医科大学総合医療センター、東海大学、杏林大学、横浜市民総合医療センター、聖マリアンナ医科大学、北里大学、日本医科大学千葉北総病院、東京女子医科大学附属青山病院、横浜労災病院、徳島大学、さいたま市民医療センター、叶澤医院、杉浦内科、沢井医院、稲城市立病院、川崎市立井田病院、国際医療福祉大学三田病院、勝谷医院、叶沢医院、日本医科大学、東邦大医療センター大森病院、宮入内科、日本鋼管病院、獨協医科大学、慶應義塾大学、国立国際医療研究センター、東京医科大学、浮間中央病院、昭和大学、日野市立病院、筑波大学、高知大学、横浜市立大学、愛し野内科クリニック、池田内科皮膚科医院、きよせの森風間クリニック、なかの整形外科内科、おくど総合診療所、済生会山形済生病院、しらたきクリニック、井上医院、あらいクリニック、清水医院、かんの内科、小野内科診療所、梅澤医院、有隣病院、松翁会診療所、谷口内科、済生会二日市病院、大場内科クリニック、橋本医院、滝山病院など EVALUATE試験事務局メール：[email protected] 電話・ファックス：03-5800-9119 EVALUATE試験ホームページ http://evaluate.umin.jp/