Novedades en la genética de la ELA. Alberto García Redondo Unidad de E.L.A. Hospital Universitario 12 de Octubre U. 723 27 de abril de 2015 The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014) The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014) The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014) Genética en la ELA 27 de abril de 2015 Denominación ELA 1 Gen SOD1 Nº mutaciones 170 Localización cromosómica Proteína Herencia 21q22 Cu-Zn SOD citosólica AD / AR (D90A) Inicio Frecuencia Fenotipo predominante Características atípicas Adulto 20-25% ELA F 1-3% ELA E ELA clásica pero también ELA atípica con fenotipo variable Parestesia, implicación del sistema nervioso autónomo, problemas de incontinencia ELA 2 ALS2 10 ELA y ELP (13PEH) 2q33-35 Alsin (Elaína) AR Juvenil Aislado (Túnez y Kwait) ELA 3 No identificado - 18q21 - AD Adulto - SETX 9 ELA y AMP (86 AOA2) SPG11 2 ELA (125 PEH) ELA 6 ELA 7 ELA 4 ELA 5 ELA 8 ELA 9 9q34 Senataxina AD Juvenil Neurona motora superior predominantemente: Esclerosis Lateral Primaria o Paraparesia espástica hereditaria infantil (PEHI - SPG) ELA clásica No publicado Aislado ELA de progresión muy lenta Ligera afectación de músculos bulbares y respiratorios, ataxia. Algunas mutaciones conducen a Ataxia con Apraxia Oculomotora de tipo 2 (recesiva) También mutado en Paraplejía espástica hereditaria autosómico recesiva (PEH - SPG11) 15q15,1-21,1 Espataxina AR Juvenil Aislado ELA de progresión lenta con una amplia variedad de fenotipos clínicos FUS 66 ELA (2 EP y 2 DFT) 16q12,1-12,2 Proteína de unión a ARN FUS (Fusionada en Sarcoma) AD / AR Adulto 4-5% ELA F 0,5-0,8% ELA E ELA clásica, también con algunos fenotipos variados ELA-DFT y ELAParkinsonismo (temblor esencial) y DFT No identificado - 20ptel - AD Adulto - ELA clásica No publicado 20q13 Proteína de membrana vesicular asociada a la proteína B/C Adulto Aislado (Brasil y Cabo Verde) Fenotipo variable con ELA clásica, ELA Temblor esencial en atípica de progresión algunos pacientes, muy lenta y Atrofia algunas mutaciones Muscular Espinal de inicio tardío Aislado ELA clásica con mayor proporción de lo esperado de enfermedad de inicio bulbar VAPB ANG 3 26 ELA (6 EP y 2 PEH) 14q11 Angiogenina – Ribonucleasa 5 AD AD Adulto ELA-Parkinsonismo y ELA-DFT. Paraplejía espástica hereditaria (EPH – SPG) ELA 10 ELA 11 ELA 12 ELA 13 TARDBP 49 ELA (6 DFT) FIG4 (Factor Induced Gene 4) 9 ELA y ELP (19 CMT4J) OPTN 22 ELA (17 glaucoma) ATXN2 Expansión CAG (24 a 33 repeticiones – riesgo / 33 a 39 rep. – ELA) 1q36.22 Proteína de unión al sitio TAR del ADN - 43 (TDP-43) 6q21 Polifosfoinosítido fosfatasa, también conodida como fosfatidilinositol 3,5-bisfosfato 5fosfatasa or proteína 3 que contiene el dominio SAC (Sac3) 10p15-14 Optineurina AD AD AD / AR Riesgo Adulto Adulto Adulto ELA clásica ELA-DFT, ELAParkinsonismo, Corea Aislado ELA clásica y Esclerosis Lateral Primaria ELP, mutaciones recesivas causan enfermedad de nervio periférico CMT4J (Neuropatía periférica Charcot-Marie-Tooth autosómico recesiva tipo 4J) Aislado ELA clásica con algunos fenotipos de progresión muy lenta Gen también mutado en Glaucoma de Ángulo Abierto Primario y Ataxia ELA clásica Ataxia Espinocerebelosa (SCA2) 32 a 500 rep. También riesgo EP (22 a 35 rep.) y obesidad Miopatía por cuerpos de inclusión, Enfermedad de Paget y demencia 3-6% ELA F 12q24.3 Ataxina-2 Adulto 9p13.3 ATPasa de retículo endoplásmico en transición (TER ATPase) o también proteína que contiene valosina (VCP) AD Adulto Aislado ELA clásica ELA 14 (ELAMCI o ALS/IBM) VCP 4 ELA y 1 ELA-MCI (21 MCI, 1 EA, 1 autismo, y 1 miopatía) ELA 15 PFN1 3 17p13.2 Profilina-1 AD Adulto Aislado ELA clásica ELA-X UBQLN2 13 ELA (1 DFT) Xp11 Ubiquilina-2 Xd Adulto Aislado ELA clásica ELA-DFT ELA-DFT o ALS/FTD C9orf72 Expansión GGGGCC IVS1 (> 40 rep.) 9q21-22 C9ORF72 AD Adulto 30-40% ELAF 5-8% ELA E ELA clásica ELA-DFT, DFT y EP ELA-DFT CHMP2B 1 ELA y 2 AMP (6 DFT) 3p11.2 Proteína modificadora de cromatina 2B AD Adulto Aislado AMP DFT ELA-DFT GRN 6 ELA y 1 ELA-DFT (108 DFT y 6 EA) 17q21.32 Progranulina AD Adulto Aislado ELA clásica DFT Denominación ELA E Gen Nº mutaciones Localización cromosómica Proteína HNF 7 22q12.2 Cadena pesada de los neurofilamentos PRPH 3 12q12-q13 Periferina 14q11.2-q12 Enzima reparadora de ADN multifactorial (APEX nucleasa) APEX1 5 VEGFA 1 6p12 Factor de crecimiento del endotelio vascular A CHGB 1 20pter-p12 Cromogranina B Secretogranina 1 Herencia Riesgo Inicio Frecuencia Fenotipo predominante Adulto ELA clásica Adulto Aislado Enfermedad de neurona motora inferior (segunda NM) progresiva. ELA con demencia Aislado Enfermedad de neurona motora superior (primera NM) progresiva DCTN1 6 ELA (5 Perry) SPG4 5 ENMS (424 PEH – SPG) 2p24-p21 Espastina AD Adulto AMEB AR Expansión CAG (40 a 52 repeticiones) Xq21-22 Receptor de andrógenos Xr Adulto Atrofia muscular espinal y bulbar AME SMN 1 1 ELA (82 AME) 5q11,2-13,3 Survival Motor Neuron AR Infantil Atrofia muscular y espinal de inicio infantil y juvenil ENMI (LMND) ENMS (UMND) 2p13 Dinactina AD Características atípicas Síndrome Perry Genética en la ELA Genética en la ELA ELA 1 Superóxido dismutasa citosólica (153 aa) SOD1 20% ELA F (> 170 mutaciones) Herencia dominante excepto D90A SOD1 3% ELA E Penetrancia, actividad de SOD1, edad de comienzo, supervivencia, manifestaciones clínicas e histológicas. Genética en la ELA Genética en la ELA Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124:339–352 Genetics and neuropathology ALS Genética en la ELA ELA 10 (TARDBP – TDP 43) ELA F con herencia autosómica dominante, sin mutaciones en SOD1 y con depósitos de TDP 43. 414 aminoácidos. Motivos de reconocimiento de ARN (unión de hnRNP). Genética en la ELA ELA 6 (FUS/TLS) Fused in sarcoma / Translated in liposarcoma 526 aminoácidos. Motivos de reconocimiento de ARN (unión de hnRNP). Genética en la ELA Genética en la ELA Genética en la ELA 27 de abril de 2015 Estudios de GWAS en ELA Estudio europeo 2009 2323 ELA E / 9013 Controles 2532 ELA E / 5940 Controles 27 de abril de 2015 Estudios de GWAS en ELA Chromosome 9p21.2 27 de abril de 2015 Repeat-primer PCR 700-1600rep 27 de abril de 2015 COUNTRY USA / Canada Mayo Clinic Florida C 9orf72 + Finland C 9orf72 + USA Germany Italy C 9orf72 + Northern England C 9orf72 + Ireland C 9orf72 + Prospective longitudinal case-control study of cognitive and behavioural function C 9orf72 + Greece C 9orf72 + ALS 34 8 (23.5%) 402 112 113 (28.1%) 52 (46.4%) 198 41 29 102 (38.1%) 563 63 62 (11%) 27 (43%) 49 21 (11%) 20 (41%) 191 18 (86%) 10 146 5 (50%) 16 (10.95%) Italy C 9orf72 + Sardinia C 9orf72 + T O T AL IT AL Y C 9orf72 + Germany Canada (Vancouver) C 9orf72 + Belgium C 9orf72 + 27 de abril de 2015 FALS 231 23 (10%) 137 13 (9%) 120 45 (37.5%) 21 12 (57.1%) 141 9 (22%) 41 62 17 (27.4%) 15 7 (47%) SALS 195 8 (4.1%) 289 61 (21.0%) 500 35 (7%) 386 19 (5%) 136 11 (8.2%) 169 6 (3.6%) 122 6 (5%) Analysis of the C9orf72 Gene in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis in Spain and Different Populations Worldwide 27 de abril de 2015 Bilbao San Sebastián Santiago Pamplona Burgos n=936 sALS 781 fALS 155 Barcelona Zaragoza Madrid Valencia Alicante Sevilla ELAE 3.2% ELA Controles Porcentaje ELAF 27.1% 67 (7.2%) Número de repeticiones 27 de abril de 2015 27 de abril de 2015 Casos con ELA esporádica: C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro cognitivo C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 % accidentes de tráfico y cáncer en los padres 27 de abril de 2015 Casos con ELA esporádica: C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro cognitivo C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 % accidentes de tráfico y cáncer en los padres 27 de abril de 2015 Casos con ELA esporádica: C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro cognitivo C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 % accidentes de tráfico y cáncer en los padres 27 de abril de 2015 Genética en la ELA ELA aparentemente esporádica ELA Familiar 90-95 % 5-10 % SOD1 TDP-43 FUS Desconocido C9orf72 Turner MR. et al. www.thelancet.com/neurology Vol 12 March 2013 Controversies and priorities in ALS ELA familiar ELA familiar Factores que se deben considerar cuando se registra un árbol genealógico Falsos negativos debidos a: - Ausencia de información en generaciones previas El paciente es el primero en su familia que desarrolla la enfermedad y no informa al centro cuando se diagnostica un nuevo familiar Pérdida de diagnóstico de algún familiar debido a otra enfermedad Familiares que fallecen anteriormente al inicio de los síntomas debido a otras causas Baja penetrancia genética y pequeño tamaño familiar que dan lugar a la apariencia de enfermedad esporádica Falsos positivos debidos a: - Pacientes que sobreestiman el diagnóstico de ELA en sus familiares sin haber sido confirmado Posible sobreestimación de ELA en los certificados de defunción Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: 157–159 Proposed criteria for FALS ELA familiar ELA familiar Criterios propuestos para la esclerosis lateral amiotrófica familiar ELAF definida Historia: Genética: Paciente con ELA con al menos 2 familiares con ELA en primer o segundo grado Paciente con ELA con al menos un familiar con ELA cosegregación genética positiva ELAF probable Historia: Paciente con ELA con un familiar de primer o segundo grado con ELA ELAF posible Historia: Genética: Neurodegeneración: Paciente con ELA con un familiar lejano con ELA (que no sea de primer o segundo grado) Paciente con ELA esporádica sin historia familiar, pero positivo para un gen de ELAF Paciente con ELA con un miembro de la familia confirmado con demencia frontotemporal Nota: en todas las familias se registra el tamaño del árbol y la relación entre los individuos afectos. Familiares de primer grado: padres, hijos y hermanos Familiares de segundo grado: abuelos, tíos, sobrinos y nietos Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: 157–159 Proposed criteria for FALS % de familias ELA familiar Nº miembros afectos Definida Probable-A Probable-B Posible Esporádica (Sólo padres) Amelia Conte et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:1201–1203 Classification of FALS by family history Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124:339–352 Genetics and neuropathology ALS DLFT-ENM DLFT-ENM Atrofia frontotemporal DLFT DLFT Degeneración lobular frontotemporal CHMP2B TAU MAPT GRN UPS TMEM106B DLFT-ELA DLFT-ELA ELAac, ELAac, ELAvc ELAvc ELA ELA Enfermedad de neurona motora VCP TDP-43 C9orf72 TARDBP UBQLN2 FUS FUS OPTN SOD1 SOD1 ANG ATXN2 VAPB Esclerosis lateral amiotrófica Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 817–828 The molecular FTLD-ALS spectrum Espectro ELA - DLFT Categorías diagnósticas del espectro ELA-DLFT Principales características clínicas DLFT vcDFT Desinhibición, apatía, ausencia de interés emocional, hiperoralidad, comportamiento ANFP DS DLFT-EMN DLFT-ELA ELAac ELAvc ELA estereotípico y disfunción ejecutiva. Dificultades en el lenguaje, agramatismo con una comprensión relativamente reservada. Defectos de comprensión, errores de designación con lenguaje fluido. DLFT con alteraciones menores del sistema motor Confluencia de criterios diagnósticos tanto para DFT como para ELA ELA con una alteración cognitiva leve ELA con una alteración de tipo comportamental leve Debilidad muscular, hiperreflexia, espasticidad, atrofia y fasciculaciones DLFT: Degeneración lobular frontotemporal vcDFT: variante comportamental DLFT PNFA: afasia no fluente progresiva DS: demencia semántica EMN: enfermedad de neurona motora ELAac: ELA con una leve alteración cognitiva ELAvc: ELA con un leve deterioro comportamental Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 817–828 The molecular FTLD-ALS spectrum Esclerosis Lateral Amiotrófica. E.L.A. La ciencia del siglo XXI 27 de abril de 2015 Secuenciación exómica Primer estudio que relaciona un gen con una enfermedad de tipo monogénico sin el uso varias muestras procedentes del mismo árbol genealógico en la historia científica. 27 de abril de 2015 Neuron 84, 324-331, October 22, 2014 Nuevo gen TUBA4A (niveles de formación de la red de microtúbulos mediante transfección de TUBA4A mutados – NMPs y HEK293) 27 de abril de 2015 Nuevo gen TUBA4A (Formación de dímeros de αβtubulina) (incorporación de TUBA4A en astroglía primaria) 27 de abril de 2015 Nuevo gen TUBA4A (estabilidad de la red microtubular – NMPs transfectadas con TUBA4A) 27 de abril de 2015 27 de abril de 2015 Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA U. 723 27 de abril de 2015 Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA Unidad clínica: Jesús Esteban Pérez Pilar Cordero Vázquez Pedro Daniel Benavides Mañas Laboratorio: Alberto García Redondo Gabriela Atencia Cibreiro Alexandra Juárez Rufián Colaboradores: Alberto Villarejo Galende Sara Llamas Velasco Verónica Puertas Martín María del Carmen Herrero Manso U. 723 27 de abril de 2015 Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA Unidad clínica: Jesús Esteban Pérez Pilar Cordero Vázquez Pedro Daniel Benavides Mañas Laboratorio: Alberto García Redondo Gabriela Atencia Cibreiro Alexandra Juárez Rufián Otros colaboradores externos: Jordi Clarimón (Hospital Santa Creu i Sant Pau, Barcelona) John Landers (Worcester, MA) Colaboradores: Alberto Villarejo Galende Sara Llamas Velasco Verónica Puertas Martín María del Carmen Herrero Manso U. 723 27 de abril de 2015 Ian Blair (Sidney, Australia) Vincenzo Silani Nicola Ticozi (Milán, Italia) Universidad de Zaragoza - LAGENBIO IP: Rosario Osta Colaboradores: Ana Cristina Calvo Amaya Rando Janne Toivonen Samanta Gasco Raquel Manzano Sara Oliván Mª Jesús Muñoz Pilar Zaragoza 27 de abril de 2015 Esclerosis Lateral Amiotrófica 27 de abril de 2015 Alberto García Redondo Hospital Universitario 12 de Octubre
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