Tratamiento a largo plazo con una heparina de bajo

Med Clin (Barc). 2015;144(Supl 1):16-20
MEDICINA CLINICA
www.elsevier.es/medicinaclinica
Tratamiento a largo plazo con una heparina de bajo peso molecular subcutánea
comparado con un antagonista de la vitamina K: subanálisis de pacientes con cáncer
Antonio Romera-Villegasa, Xavier Martí Mestrea, Ramón Vila Colla y Esteve Colomé Nafríab
a
Servicio de Angiología y Cirugía Vascular, Hospital Universitari de Bellvitge, L´Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
Laboratorios LEO Pharma S.A., Barcelona, España
b
RESUMEN
Palabras clave:
Tromboembolia venosa
Largo plazo
Heparina de bajo peso molecular
Antagonistas de la vitamina K
Cáncer
Realizamos un subanálisis de los pacientes con cáncer incluidos en un ensayo clínico en el que se comparaba el tratamiento a largo plazo (6 meses) con una heparina de bajo peso molecular (HBPM) subcutánea o
con acenocumarol, para evaluar si las características del tumor tenían alguna influencia sobre la respuesta
clínica. En un ensayo aleatorizado y abierto se incluyó a 69 pacientes con cáncer y trombosis venosa profunda proximal sintomática de miembros inferiores. Se registraron las características del tumor y el tipo de
tratamiento. El criterio de valoración principal fue la incidencia a 12 meses de tromboembolia venosa (TEV)
sintomática recurrente. Se analizó a 61 pacientes (88,4%). En el momento de la inclusión, las características
y tratamiento del cáncer eran comparables entre ambos grupos. A lo largo del período de 12 meses, la TEV
recurrente fue significativamente mayor en los pacientes ancianos (71,5 ± 6,4 frente a 62,0 ± 15,1; p =
0,006). En el análisis de regresión logística no se encontró ninguna asociación entre la recurrencia de TEV y
la localización o la extensión del tumor. Sin embargo, el uso de quimioterapia trombogénica (p = 0,045) se
asoció de forma independiente a la recurrencia de la TEV y el tratamiento a largo plazo con tinzaparina estuvo cerca de ser un factor de protección (p = 0,15). En esta pequeña muestra se observó una asociación
entre la quimioterapia trombogénica y la TEV recurrente. La tendencia a una disminución de la recurrencia
de la TEV a los 12 meses en pacientes con cáncer del grupo de la HBPM podría atribuirse al efecto de la
dosis plena de HBPM.
© 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Long-term treatment with a low-molecular-weight heparin administered
subcutaneously compared with a vitamin K antagonist: subanalysis of patients
with cancer
ABSTRACT
Keywords:
Venous thromboembolism
Long term
Low-molecular-weight heparin
Vitamin K antagonists
Cancer
We performed a subanalysis of cancer patients enrolled in a clinical trial that compared long-term (6
months) treatment with a low-molecular-weight heparin (LMWH) administered subcutaneously or with
acenocoumarol. The subanalysis assessed whether the characteristics of the tumor had an influence on the
clinical response. A randomized open trial included 69 patients with cancer and symptomatic proximal
deep vein thrombosis of the lower limbs. The tumor characteristics and treatment type were recorded. The
main assessment criterion was the 12-month incidence of recurrent symptomatic venous thromboembolism
(VTE). Sixty-one patients (88.4%) were analyzed. At the time of inclusion, the cancer characteristics and
treatment were comparable between the 2 groups. Over the course of 12 months, the recurrent VTE was
significantly greater in the elderly patients (71.5±6.4 vs. 62.0±15.1; p=.006). The logistic regression analysis
showed no association between VTE recurrence and the location or extent of the tumor. However, the use
of thrombogenic chemotherapy (p=.045) was independently associated with VTE recurrence, and longterm treatment with tinzaparin was almost a protective factor (p=.15). In this small sample, we observed an
association between thrombogenic chemotherapy and recurrent VTE. The tendency towards a reduction in
VTE recurrence at 12 months in patients with cancer in the LMWH group could be attributed to the effect
of the full LMWH dosage.
© 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (A. Romera-Villegas).
1577-1512/$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
A. Romera-Villegas et al / Med Clin (Barc). 2015;144(Supl 1):16-20
Introducción
La tromboembolia venosa (TEV) es una de las complicaciones más
frecuentes en los pacientes con cáncer y puede tener consecuencias
mortales. El riesgo de desarrollar TEV depende en gran medida del
tipo y la localización del cáncer, la actividad tumoral, la extensión de
la enfermedad y el tratamiento administrado1-3.
La combinación de 2 o más factores adquiridos de riesgo ejerce
una influencia mayor que la suma de los factores considerados por
separado4. Además, un primer episodio tromboembólico en pacientes con cáncer aumenta el riesgo de un segundo episodio, incluso en
pacientes que reciben tromboprofilaxis secundaria5.
La información acerca de las características y extensión del tumor
en pacientes con cáncer y TEV recurrente durante el período de anticoagulación es escasa6. En los distintos ensayos clínicos sobre la prevención secundaria de la TEV, los pacientes con cáncer constituyen
un grupo heterogéneo, sin una estratificación formal de las características tumorales o el estado clínico general. Algunas de esas variables pueden condicionar también la respuesta en enfermos con cáncer y TEV. Sin embargo, el gran número de pacientes incluidos en los
distintos estudios limita este posible sesgo7.
En un estudio clínico previo comparamos la eficacia de un tratamiento a largo plazo con heparina de bajo peso molecular (HBPM),
tinzaparina, en dosis plena frente a antagonistas de la vitamina K
(AVK) en pacientes que habían sufrido un primer episodio de trombosis venosa profunda (TVP) proximal8. Tras 1 año, el riesgo de TEV
recurrente en pacientes con cáncer aumentó aproximadamente 2,2
veces en comparación con la población sin cáncer8. Nuestro objetivo
en este subanálisis de pacientes con cáncer fue evaluar si las características del tumor tenían alguna influencia sobre la respuesta clínica.
17
nóstico se confirmó mediante un resultado altamente probable en la
gammagrafía pulmonar, una gammagrafía de perfusión anómala con
nueva TVP o una tomografía computarizada espiral que demostrara
un trombo en las arterias pulmonares.
Se registraron la localización del tumor y la histología relacionada, la extensión de la enfermedad, el tratamiento administrado y la
duración del tratamiento. Del subgrupo de 69 pacientes con cáncer
se analizó a 61 (88,4%), reclutados en el Hospital Universitari de
Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona). A causa de la implantación de un sistema electrónico de registro de historias clínicas en
el otro hospital, resultaba difícil recopilar datos adicionales en los
8 pacientes restantes.
Los tumores de cerebro, páncreas y estómago se consideraron de
muy alto riesgo de TEV, y los tumores de riñón, vejiga y pulmón y las
neoplasias malignas ginecológicas y hematológicas se consideraron
de alto riesgo.
Durante el período del estudio se registró el uso de los siguientes
antineoplásicos con potencial trombogénico: metotrexato, derivados
del platino, etopósido, gemzitabina, irinotecán, bevalizumab, talidomida/lenalidomida o tamoxifeno.
La comparabilidad basal se evaluó mediante la tabulación de las
características de los pacientes. Todos los datos del estudio se resumieron mediante los estadísticos descriptivos adecuados. Se utilizaron las siguientes pruebas para comparar los grupos de tratamiento
en el momento basal: la prueba de la χ2 y la prueba de regresión logística para las variables cualitativas; la prueba de la t para las variables continuas. El análisis se realizó utilizando el SPSS v.11, y el nivel
de significación estadística para todas las pruebas se estableció en el
nivel de 0,05 (bilateral).
Resultados
Pacientes y método
El diseño y los resultados del estudio ya se han publicado anteriormente8. En resumen, se aleatorizó a 241 pacientes consecutivos
con un primer episodio de trombosis venosa proximal aguda de los
miembros inferiores, documentado mediante ecografía de compresión, a recibir tratamiento abierto con uno de los 2 esquemas antitrombóticos siguientes, administrados durante 6 meses: HBPM subcutánea (tinzaparina) frente al tratamiento inicial con tinzaparina
subcutánea seguida de AVK. El protocolo recibió la aprobación del
comité de ética y de las autoridades reguladoras. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes.
Las mediciones del criterio de valoración principal fueron el número de primeros episodios de TVP sintomática o embolia pulmonar,
documentados objetivamente, a 6 meses y a 1 año. Se diagnosticó
TEV recurrente al confirmar mediante ecografía la pérdida de la compresibilidad previa de un segmento o segmentos venosos proximales. En pacientes con sospecha clínica de embolia pulmonar, el diag-
En el estudio se incluyó a 69 pacientes con cáncer. Dos pacientes
de cada grupo murieron a causa del cáncer durante el período de
seguimiento. El resto de los pacientes aleatorizados finalizó los 12
meses de tratamiento del protocolo. Sufrieron TEV recurrente sintomática 2 pacientes que recibieron HBPM (5,5%) y 3 pacientes que
recibieron HBPM seguida de acenocumarol (9,1%) durante el intervalo de tratamiento de 6 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%,
–15,9 a 8,8; p = 0,58). Al cabo de 1 año, 2 pacientes del grupo de
HBPM (5,5%) y 7 pacientes del grupo de HBPM seguida de acenocumarol (21,2%) presentaron nuevos episodios de TEV sintomática (IC
del 95%, –31,5 a 0,17; p = 0,06). Un paciente del grupo AVK sufrió 2
TEV recurrentes y para el análisis anual se tuvo en cuenta únicamente el primer episodio.
Se observaron diferencias en la resolución completa del coágulo
tras 6 meses (11 [33,3%] frente a 23 [63,9%]; p = 0,016) y 12 meses (16
[51,6%] frente a 31 [91,2%]; p = 0,001) entre los grupos de AVK y
HBPM, respectivamente (tabla 1). Tras la finalización del tratamien-
Tabla 1
Cambios ultrasonográficos entre los grupos de tratamiento a los 6 y a los 12 meses
1 añob
6 meses
Tinzaparina (n = 36)
Recanalización del tromboa
Grado de oclusión
AVK (n = 33)
Tinzaparina (n = 34)
AVK (n = 31)
Completo
23 (63,9%)
11 (33,3%)
31 (91,2%)
16 (51,6%)
Incompleto
13 (36,1%)
22 (66,7%)
3 (8,8%)
15 (48,4%)
Ocluido
0 (0%)
3 (9,1%)
0 (0%)
1 (3,2%)
Grave
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
2 (5,5%)
9 (27,3%)
0 (0%)
4 (12,9%)
Leve
11 (30,5%)
10 (30,3%)
3 (8,8%)
10 (32,3%)
Recanalización total
23 (63,9%)
11 (33,3%)
31 (91,2%)
16 (51,6%)
Moderado
AVK: antagonistas de la vitamina K.
La regresión del trombo fue más frecuente en el grupo tratado con HBPM que con el grupo AVK a los 6 y 12 meses, respectivamente (test exacto de Fisher, p < 0,001).
Cuatro pacientes murieron antes de la evaluación ultrasonográfica.
a
b
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18
Tabla 3
Recurrencia de tromboembolia venosa (TEV) en relación con las características del
cáncer por grupo de tratamiento
Tabla 2
Características basales
Característica
Pacientes con cáncer
Característica
Acenocumarol (n = 29)
Tinzaparina (n = 32)
n (%)
n (%)
65,3 ± 15,2
61,4 ± 14,0
0,3
17 (58,6)
17 (53,1)
0,8
Iliofemoral
9 (31,0)
3 (9,4)
0,06
Cerebro
0/1 (0)
Femoropoplítea
15 (51,7)
25 (78,1)
Mama
1/5 (20)
1/6 (16,7)
Poplítea
5 (17,3)
4 (12,5)
Pulmón
2/2 (100)
0/2 (0)
< 48 h
9 (31,0)
11 (34,4)
3-7 días
15 (51,7)
Edad (años ± DE)
Sexo (M, %)
p
Acenocumarol
(n = 29)
TEV/número
de pacientes (%)
5 (17,3)
0/3 (0)
0/4 (0)
1/6 (16,7)
19 (59,4)
Ginecológicoa
0/2 (0)
0/3 (0)
2 (6,3)
Hematológicob
0/2 (0)
0/3 (0)
3/11 (27,3)
0/6 (0)
Genitourinario
1 (3,4)
3 (9,4)
Mama
5 (17,3)
6 (18,7)
Pulmón
2 (6,9)
2 (6,3)
Gastrointestinal
1 (3,4)
3 (9,4)
Colorrectal
4 (13,8)
6 (18,7)
Ginecológico
2 (6,9)
3 (9,4)
Hematológico
2 (6,9)
3 (9,4)
Genitourinario
11 (38,0)
6 (18,7)
Desconocido
22 (68,8)
8 (27,6)
9 (28,1)
2 (6,9)
Escamoso
Leucemia
Linfoma
Otros
11 (34,4)
0 (0)
1 (3,1)
1 (3,45)
0,79
1 (3,45)
2 (6,3)
9 (28,1)
3/16 (18,8)
1
3/11 (27,3)
0/9 (0)
2
0/2 (0)
0/6 (0)
0,65
2/17 (11,8)
Localizado
5/19 (26,3)
Metastásico
1/8 (12,5)
2/9 (22,2)
Desconocido
0/2
0/1
Adenocarcinoma
0,66
0,39
0,63
0/22 (0)
0,1
4/12 (33,3)
0,57
2/17 (11,8)
Escamoso
0/0 (0)
0/1 (0)
Leucemia
0/1 (0)
0/1 (0)
Linfoma
0/1 (0)
0/2 (0)
2/14 (14,3)
0/9 (0)
Otros
0,8
Quimioterapia con
riesgo de TEV
1 (3,1)
15 (51,7)
0
Histología
1 (3,1)
12 (41,4)
0/1 (0)
Extensión
Histología
Adenocarcinoma
0,83
Grado de riesgo de TEV
del tumor
0 (0)
19 (65,5)
c
Desconocido
0,69
Extensión
Metastásico
0/3 (0)
0/1 (0)
Cerebro
1 (3,4)
0,18
Colorrectal
0,4
Localización tumoral
Localizado
p
TEV/número
de pacientes (%)
Gastrointestinal
Tiempo de evolución
Desconocido
Tinzaparina
(n = 32)
Localización tumoral
Estado al inicio
> 7 días
p
Tratamiento del cáncer
Sí
3/10 (30)
No
3/19 (15,8)
0,63
2/11 (18,2)
0,14
0/21 (0)
a
Durante el período del
estudio
22 (75,9)
24 (75,0)
0,94
Quimioterapia con
riesgo de TEV
10 (34,5)
11 (34,4)
0,99
Útero (2); ovario (1); desconocido (2).
b
Linfoma (3); leucemia (2).
c
Vejiga (5); próstata (10); riñón (1); testículo (1).
DE: desviación estándar; TEV: tromboembolia venosa.
to, entre los pacientes tratados con AVK se observó una tendencia a
la recurrencia de TEV en 4 pacientes con recanalización incompleta
(18,2%) y en 1 paciente con resolución completa del trombo (9,1%)
(p = 0,14). No se observó ningún episodio TEV tras el tratamiento
entre los pacientes tratados con tinzaparina.
Se obtuvieron datos del tumor en 61 (88,4%) pacientes incluidos
en el subanálisis que recibieron tratamiento con HBPM subcutánea
(32 pacientes) o HBPM seguida de acenocumarol (29 pacientes). Los
grupos eran comparables al inicio del estudio (tabla 2).
Se encontró una alta recurrencia, estadísticamente significativa,
en los pacientes mayores de 65 años (71,5 ± 6,4 frente a 62,0 ± 15,1;
p = 0,006). La tabla 3 muestra la recurrencia de TEV en relación con
las características del cáncer por grupo de tratamiento. No hubo una
mayor recurrencia de TEV en los 17 (29,3%) pacientes con metástasis
(3 [17,6%] frente a 5 [12,2%]; p = 0,58) o en los 28 (45,9%) con tumores
en localizaciones consideradas de alto riesgo de TEV (3 [10,7%] frente
a 5 [15,2%]; p = 0,69). Se produjo recurrencia de TEV en 3 (25%) de los
12 pacientes con tumores sólidos y metástasis. Cuarenta y seis
(75,4%) pacientes estaban recibiendo algún tratamiento antineoplásico durante el período del estudio y 21 (34,4%) recibieron quimioterapia considerada de alto riesgo de TEV. En el último grupo, la recurrencia de TEV fue de 5 (23,8%) frente a 3 (7,5%) en los que no
recibieron quimioterapia trombogénica (p = 0,11).
Teniendo en cuenta la suma de los factores oncológicos arriba
mencionados, la recurrencia de TEV en los 35 (57,4%) pacientes con 0
o 1 factores de riesgo fue de 4 (11,4%), y de 4 (15,4%) en los 26 (42,6 %)
pacientes con más de 1 factor de riesgo (p = 0,67). En un análisis de
regresión logística, la localización, la extensión y el grado de riesgo
A. Romera-Villegas et al / Med Clin (Barc). 2015;144(Supl 1):16-20
del tumor no se asociaron con recurrencia de TEV y no entraron en el
modelo; el uso de quimioterapia trombogénica (p = 0,045) y la edad
superior a 65 años (p = 0,049) se asociaron de forma independiente
con recurrencia de TEV, y el uso de tinzaparina (p = 0,15) estuvo cerca de ser un factor de protección frente a la recurrencia de TEV
(tabla 4).
Tabla 4
Modelo de regresión logística que muestra la posibilidad de tromboembolia venosa
(TEV) recurrente en pacientes oncológicos con factores de riesgo de TEV
Características del paciente
OR de TEV
IC del 95%
p
0,49
10,2-102,3
0,049
Quimioterapia (con riesgo de TEV)
6,2
1,05-36,8
0,045
AVK frente a tinzaparina
0,25
0,04-1,7
0,15
Edad (mayor de 65 años)
AVK: antagonistas de la vitamina K; IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio.
Discusión
Se admite, desde hace tiempo, que los pacientes con cáncer tienen un elevado riesgo de TEV. Además, la mayoría de estos pacientes
recibe quimioterapia o tratamiento hormonal, que son factores que
pueden desencadenar TEV9. Se desconoce si los factores que aumentan el riesgo de un primer episodio de trombosis contribuyen también a aumentar el riesgo de trombosis recurrente10.
En este estudio se pretendía describir las características del
subgrupo de pacientes con cáncer. Por desgracia, no pudimos evaluar
a toda la población con cáncer; sin embargo, el 88% de la muestra
puede considerarse representativa del estudio. Además, la frecuencia
de TVP recurrente fue similar en la muestra estudiada (8 casos
[13,1%]) y la muestra no incluida (1 caso en el grupo de AVK [12,5%]).
Debido al bajo número de pacientes con cáncer, la relación entre
la localización del tumor y la respuesta del paciente se determinó por
grupos de neoplasias y el riesgo de TEV asociado. No se observó una
relación entre la localización del tumor y la recurrencia de TEV, aunque este resultado debe considerarse con prudencia, ya que el tamaño de la presente muestra no permite detectar correctamente una
diferencia. En la bibliografía publicada son escasas las descripciones
de las características de las neoplasias malignas en pacientes con
cáncer6. En un estudio previo se encontraron aumentos comparables
del riesgo de TEV recurrente en distintos subgrupos de localización
del cáncer, a excepción de las pacientes con cáncer de mama5. Sin
embargo, no podemos ignorar el hecho de que en más del 50% de los
pacientes del presente estudio, la localización del cáncer se consideraba de bajo riesgo de TEV, lo cual reduce la posibilidad de observar
diferencias de recurrencia.
No observamos ninguna relación entre metástasis y recurrencia
de TEV en el 19,7% de los pacientes que presentaban tumores sólidos
metastásicos, tal vez debido a la baja representación de la enfermedad metastásica en nuestro estudio y a la falta de potencia para detectar diferencias. No obstante, en la bibliografía se ha descrito una
asociación entre la extensión del cáncer en el momento basal y los
riesgos posteriores de TEV5,6,10. Además, el análisis a posteriori del
ensayo CLOT indica que la metástasis es un predictor independiente
de recurrencia de TEV en la TEV asociada al cáncer10.
En nuestro estudio observamos que la recurrencia de TEV aumentaba con la edad del paciente. Este hecho está de acuerdo con
los datos publicados para la población general. Sin embargo, la bibliografía señala que los pacientes con cáncer más jóvenes parecen
tener un riesgo más alto de TEV recurrente6, posiblemente porque
reciben una quimioterapia más intensa. Por desgracia, no se pudo
registrar el estado funcional de Karnofsky, que se ha identificado
como un factor independiente de riesgo de TEV11. Observamos una
19
tendencia a un mayor riesgo de recurrencia de TEV en pacientes
que recibieron la quimioterapia considerada trombogénica. Una limitación del estudio es el tamaño de la muestra, pero los resultados
son acordes con lo publicado en la bibliografía. Se ha demostrado
claramente que la quimioterapia y el tratamiento hormonal contribuyen al aumento del riesgo de trombosis en pacientes con cáncer11. Un extenso estudio de cohortes ha demostrado que, aunque el
cáncer por sí solo se asocia a un incremento de 4,1 veces del riesgo
de trombosis, la adición de quimioterapia eleva el riesgo hasta 6,5
veces12. Teniendo en cuenta la elevada incidencia de TEV recurrente
observada en los pacientes que reciben quimioterapia y reconociendo su impacto en términos de costes hospitalarios, morbilidad
y mortalidad, debe tomarse en consideración la prolongación de la
tromboprofilaxis.
La tasa de recanalización venosa puede indicar un desequilibrio
entre la propagación del trombo y la fibrinolisis, y la presencia de
una TVP residual tras la anticoagulación puede reflejar un estado
protrombótico sistémico prolongado o un descenso de la activación
fibrinolítica que podría favorecer un mayor riesgo de recurrencia de
TEV13.
La trombosis residual parece aumentar el riesgo de TEV recurrente en pacientes con cáncer, pero no es predictivo en pacientes sin
cáncer13,14. Dos estudios en pacientes con cáncer mostraron una asociación significativa con recurrencia en los pacientes con trombosis
residual del 24,7% (43/174), mientras que los pacientes sin trombosis
residual tuvieron menor recurrencia (5,6%) (8/142)13. Aunque nuestro
estudio no muestra diferencias significativas debido al escaso tamaño de la muestra, se observó una tendencia a una mayor recurrencia
posterior a la finalización del tratamiento en los pacientes con trombosis residual.
En resumen, nuestros resultados demuestran que los factores de
riesgo de TEV debidos a las características del cáncer eran comparables entre los grupos. Este estudio tiene varias limitaciones y los resultados deben interpretarse con cautela. En primer lugar, este estudio está relacionado con un análisis a posteriori, los pacientes con
cáncer no se aleatorizaron por separado y el subgrupo de pacientes
con cáncer era pequeño. A pesar de que era un análisis de subgrupo,
la tendencia a la reducción de la recurrencia de TEV observada a 1
año se debe al tratamiento prolongado con tinzaparina.
Conflicto de intereses
E. Colomé Nafría es empleado de Laboratorios LEO Pharma S.A.
El resto de los autores declara no tener ningún conflicto de intereses.
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