Daniel Curcio y Jorge Correa Enfermedad Neumocóccica en Personas Adultas: Foco en el Especialista en Medicina Interna Contenido Creado por Patrocinado por Copyright Infectología Institucional SRL®2014 - Producción: Infectología Instititucional SRL Santo Tomé 5329 4to 22. Ciudad Autónoma de Buenos Aires (C1408AYA) República Argentina e-mail: [email protected] Dirección y Coordinación Científica: Daniel Curcio, MD Coordinación Editorial: Mateo Curcio. Diseño de Tapa e Interior: Watermelon DG Foto S.pneumoniae By Photo Credit: CDC/Janice Carr Content Providers(s): CDC/Dr. Richard Facklam [Public domain], via Wikimedia Commons Prohibida la reproducción total o parcial por cualquier medio sin previa autorización por escrito de Infectología Institucional SRL. Las opiniones vertidas pertenecen exclusivamente al autor. Daniel Curcio y Jorge Correa Enfermedad Neumocóccica en Personas Adultas: Foco en el Especialista en Medicina Interna GENERALIDADES Marco epidemiológico general Streptococcus pneumoniae es un dipococo Gram-positivo responsable de enfermedades no invasivas (mucosas) tales como sinusitis, otitis media y neumonía adquirida en la comunidad (NAC), así como de enfermedades neumocóccicas invasivas (ENI) incluyendo meningitis, bacteriemia primaria (ej. endocarditis), NAC bacteriémica, artritis y empiema (Gráfico 1).(1) La ENI es menos frecuente que la neumonía neumocóccica no invasiva, pero la presencia del S.pneumoniae en líquidos estériles está asociada a una mayor tasa de letalidad. Aunque se han identificado más de 90 serotipos diferentes de este microorganismo a escala mundial, solo 20 serotipos son responsables de más del 70% de las NAC invasivas en todos los grupos de edad.(2) Acerca de los Autores Daniel Curcio Médico Especialista en Infectología y Bacteriología Clínica Coordinador de Infectología del Hospital Municipal Chivilcoy Buenos Aires, Argentina e-mail: [email protected] www.clinicalrec.com Jorge Correa Médico Especialista en Infectología Hospital Francisco J. Muñiz Buenos Aires, Argentina e-mail: [email protected] 3 Gráfico 1-Formas Clínicas más relevantes de la Enfermedad Neumocóccica Enfermedad Neumocóccica Invasiva Meningitis, otras No-Invasiva Bacteremia Neumonía Otitis Media Aguda Sinusitis La enfermedad neumocócica puede clasificarse como enfermedad invasiva y no-invasiva (también denominada enfermedad mucosa)1 Las formas no-invasivas de la enfermedad pueden transformarse en invasivas (cuando la nuemonía va acompañada de bacteriemia es considerada invasiva)2 1.WHO. Acute Respiratory Infections (Update September 2009). http://www.who.int/vaccine_research/diseases/ari/en/print.html. Accessed September 3, 2012 2.CDC. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 11th ed. 2009;217-230. La NAC, continúa siendo una de las infecciones más serias que afecta a pacientes ambulatorios y se asocia a una significativa morbilidad y mortalidad (2,3) especialmente niños menores, adultos ≥65 años y personas con alteración de su sistema inmune. Como resultado del deterioro gradual del sistema inmunológico (inmunosenescencia), la presencia de co-morbilidades y factores de riesgo, esta población es más susceptible que las personas más jóvenes a distintas enfermedades infecciosas (incluyendo la NAC), lo que resulta en cifras mayores de mortalidad que en adultos jóvenes. En los EEUU, la NAC es la sexta causa de muerte y se estima que el número aproximado de casos anuales es de 5.6 millones, requiriendo hospitalización al menos 1 millón de ellos.(3,4) En la mayoría de las regiones, S.pneumoniae aparece en los dos tercios de los casos de NAC en los cuales se aisló un agente etiológico.(5-9) Se ha estimado que el 17-41% de las NAC y 6-10% de las neumonías asociadas al cuidado de la salud (NACS) en los EEUU están causadas por S.pneumoniae (3,4) con una tasa de aislamiento creciente de este microorganismo cuando se utilizan métodos más invasivos para la obtención de muestras.(5) Probablemente, uno de los ejemplos más ilustrativos de los patógenos asociados con NAC es un meta-análisis publicado por Fine y cols.(10) En este estudio se analizaron 7079 adultos de EEUU y Europa que sufrieron NAC en quienes se identificó un agente etiológico. En general, S.pneumoniae fue el patógeno aislado más frecuentemente en la mayoría de los estudios (65%), seguido por H.influenzae y M. catarrhalis (2%). En Latinoamérica la prevalencia de S.pneumoniae como agente etiológico de NAC varía entre 24-40 % de acuerdo a las distintas series (11-13). Interesantemente, en más del 40% de los casos de NAC ningún patógeno es identificado, pero se estima que cerca de dos tercios de las NAC bacterianas son causada por neumococo.(5) En comparación con aquellos caso negativos para S. pneumoniae, las NAC por neumococo se asocian con peores resultados clínicos (mortalidad) probablemente como consecuencia de la mayor incidencia de bacteriemia, shock séptico, y necesidad de asistencia respiratoria mecánica.(6) Carga de enfermedad neumocóccica: Incidencia, mortalidad y costos asociados La NAC bacteriémica corresponde a la forma clínica de ENI más frecuentemente observada en adultos mayores (≈80%). Aunque esta forma de ENI representa menos del 10% de todas las NAC neumocóccicas, la tasa de letalidad es significativamente mayor en comparación con la la NAC no bacteriémica (25% vs <10% respectivamente).(12) Las estimaciones sugieren que aproximadamente 500,000 casos de NAC invasiva ocurren anualmente en los EEUU en los adultos de edad ≥50 años, causando cerca de 4 20,000 muertes.(8) En el año 1997, el Centro de Control de Enfermedades de EEUU (CDC, Atlanta), informaron datos de ENI basados en la vigilancia poblacional de 7 áreas metropolitanas (n=16,073,596 sujetos). El 29% de las ENI ocurrieron en personas ≥65 años. Asimismo, el 55% de las muertes ocurrieron en este grupo etario.(14,15) En la era moderna, la ENI no se observa a menudo en adultos jóvenes sanos en general. En la mayoría de los estudios, >90% de los pacientes que sufren esta enfermedad tienen 1 o más condiciones co-mórbidas y/o factores de riesgo asociados con la susceptibilidad a la infección por neumococo.(14,15) El mismo CDC publicó que a pesar de la reducción de las tasas generales de ENI entre las personas entre 18-49 años de edad y 50-64 años de edad (40% en 1998/1999 y 18% en 2007), la misma sigue siendo un importante causa de la enfermedad y la muerte en EEUU (5,000 muertes relacionadas con el ENI en personas de todas las edades en 2009).(15) La Nationwide Inpatient Sample (NIS) es una base de datos de EEUU con datos de cerca de 8 millones de hospitalizaciones anuales. Fueron analizadas (período 1997-2009), las hospitalizaciones por NAC de toda causa en niños <2 años de edad, de 2-4 años, y de 5-17 y en los adultos de 18-39 años, 40-64 años, 65-74, 75-84 años, y ≥85 años. Se calculó el promedio de tasas anuales de NAC durante tres períodos: i-1997-1999 (período previo a la introducción de la vacuna antineumocóccica (VAN) conjugada 7-valente (PCV-7), ii2001-2006 y iii-2007-2009 (períodos post-PCV-7). Durante el período 1997-2009, hubieron 17,892,085 hospitalizaciones por NAC, lo que representó el 4.1% de todas las hospitalizaciones en EEUU. En los distintos períodos de estudio, la tasa de NAC se incrementó proporcionalmente al grupo etario analizado (Gráfico 2).(16) Respecto de los resultados clínicos de la NAC, algunos autores utilizan como indicador primario la mortalidad hospitalaria, mientras que otros priorizan la mortalidad a mediano y/o largo plazo (30 días y 12 meses respectivamente). En el caso específico de Europa, Hospitalizaciones por NAC (cada 100.000 hab.) Gráfico 2-Hospitalizaciones por Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC) (EEUU, 1997-2009) 1997-1999 2001-2006 2007-2009 5697 6000 5209* 4396* 5000 4000 2758 3000 2000 1293 2615* 2398 1268*1208 1000 107 89* 99* 18-39 Yr 336 337* 370* 40-64 Yr 65-74 Yr 75-84 Yr >85 Yr Grupos Etarios Promedio anual de las tasas de hospitalización por NAC 1997-1999, 2001-2006 y 2007-2009. Los datos del año 2000 no son mostrados. * P<0.05 reducción de las hospitalizaciones comparando con el período pre-introducción de PCV-7 (1997-1999) ** P<0.05 aumento de las hospitalizaciones comparando con el período pre-introducción de PCV-7 (1997-1999) Modificado de la Ref.#16 5 los distintos estudio mostraron un rango de mortalidad hospitalaria de 6 a 26% debido a la diferencia en los criterios de inclusión y exclusión de los pacientes estudiados.(17-22) Mientras tanto, los estudios en Asia revelaron resultados más consistentes con la tasa de mortalidad a los 30 días de 7.3 a 8.6%.(23, 24) Un estudio japonés que incluyó a más de 1000 pacientes con NAC de toda causa, determinó que la mortalidad en pacientes con enfermedad moderada a severa continúa siendo alta (5-10% en los pacientes internados en sala general y 30-50% en aquellos enfermos que requirieron atención en la unidad de cuidados intensivos).(25) En Chile, Saldías y cols. evaluaron 659 adultos inmunocompetentes hospitalizados por NAC (media de edad 67.5 ± 18.8 [rango 16-101]) El 78% de los pacientes correspondieron a las categorías de riesgo elevado según Fine y cols.(10), (IV y V). Las prevalencias de mortalidad en el hospital, a los 30 días y a los 12 meses fueron 7.1%, 9.9%, y 21.9% respectivamente.(26) En el análisis multivariado, las variables asociadas a mayor riesgo de morir en el seguimiento a 30 días fueron: edad avanzada, enfermedad neurológica crónica, ausencia de escalofríos, taquipnea, derrame pleural, nitrógeno ureico sérico elevado, hipoalbuminemia y requerimiento de ventilación mecánica.(26) De los 612 pacientes que sobrevivieron a la hospitalización por neumonía, 97 fallecieron en el seguimiento a los 12 meses (15.8%). Los autores concluyen que las principales causa de muerte en el mediano y largo plazo en adultos mayores de 60 años hospitalizados por NAC son las enfermedades cardiovasculares e infecciones respiratorias. Por lo tanto, la identificación de la población de adultos mayores con riesgo elevado de complicaciones y muerte en el mediano plazo, podría permitir implementar medidas preventivas eficaces, como son los programas de vacunación, la evaluación del riesgo de broncoaspiración, el manejo óptimo de las co-morbilidades asociadas, la promoción del ejercicio físico y el apoyo nutricional.(26) Coincidentemente con Saldías y cols.(26), en Asia, Ma y cols.(27) demostraron en un grupo de 488 pacientes con NAC que la mortalidad hospitalaria y a los 30 días fue de 12.3% y 11.3% respectivamente, asociándose significativamente de acuerdo al análisis multivariado a la edad avanzada, la residencia en centros de cuidados crónicos, la severidad de la NAC y el pobre estado nutricional.(27) El aumento de la esperanza de vida en la mayoría de los países en Latinoamérica se ha traducido en el crecimiento de la población ≥50 años. Se estima que para el año 2050, las personas ≥65 años representarán el 22.5% de la población total de la Latinoamérica en comparación con 12,5% observada en 1970.(28) De acuerdo a estudios poblacionales realizados en Latinoamérica, la incidencia de la NAC en >50 años es aproximadamente 200-300/100,000 personas (29). Esta población no se comporta de manera uniforme, ya que si a la edad le agregamos otros factores de riesgo y co-morbilidades significativamente asociadas (Tabla 1), la carga de la enfermedad aumenta en forma exponencial.(30) En forma global, en la región, Argentina reporta 191,000 episodios de NAC por año (31), Chile 170.000 y Brasil 1.920.000, con una tasa de internación de 50 a 55%.(32) En forma más detallada, y de acuerdo al Sistema Nacional de Vigilancia en Salud, dependiente del Ministerios de Salud de la República Argentina, los casos de NAC (incluyendo todos los grupos etarios) en los últimos años fueron: 2009, 247,711 casos (6.17/1000 hab); 2010, 260,670 casos (6,43/100 hab); y 2011, 240,808 (5,94/1000 hab).(33) Nacinovich y cols.(34) han encuestado a 984,329 personas >65 años. La tasa de incidencia global de hospitalización por NAC durante los 5 meses de Junio a Octubre varió de 86, 124, 103 y 111/10,000 personas en los años 1995, 1996, 1997 y 1998, respectivamente. Esta tasa de hospitalización prácticamente se duplicó en la población que presenta alguna enfermedad concomitante: 155, 256, 209 y 237/10,000 en las 87,606, 93,598, 103,070 y 96,288 personas encuestadas. Lopardo y cols. (35) comunicaron los resultados preliminares de un estudio cuyo objetivo es determinar la carga de NAC en adultos >18 años en 3 ciudades del Cono Sur. En el período Enero 2012-Agosto 2013 la incidencia de NAC en >65 años en General Roca (Argentina), Rivera (Uruguay) y Concepción (Paraguay) fue de 6 Tabla 1-Enfermedad Neumocóccica: Estratificación de los Grupos de Riesgo Grupos Descripción En riesgo Enfermedad cardiovascular o respiratoria crónica; sindrome de Down, enfermedad hepática crónica, alcoholismo, tabaquismo, enfermedad neuromuscular, prematurez, asma, y diabetes - Asma - leve, moderado, severo - Diabetes -insulino-dependiente, no-insulino dependiente Alto riesgo Inmunodeficiencia, asplenia anatómica o funcional, implante coclear, sindrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, cáncer, tratamiento con inmunosupresores o terapia radiante. Modificado de Weycker D, Pelton S, Sheal K, et al. Excess Risk of Pneumococcal Disease in Persons with Asthma or Diabetes. ID Week. Infectious Diseases Society Meeting, (IDSA), 2012 34/1000 hab. (IC95% 15.5-52.5), 17.4/1000 hab.(IC95% 0-34.4), y 14/1000 hab. (IC95% 15.5-52.5), respectivamente. La incidencia global de NAC neumocóccica observada en Guatemala fue de 8.1/100,000 habitantes por año, con la tasa más baja entre los 18-39 años de edad (3.1/100, 000) y la más alta entre ≥ 65 años (36.5/100,000). La incidencia ajustada de la NAC neumocócica que requirió hospitalización fue 13/100,000 en general y 58.4/100,000 entre los sujetos≥ 65 años.(36) Más allá de estas cifras, es importante destacar que la documentación de enfermedad neumocóccica en Latinoamérica esta sub-registrada básicamente debido a la dificultad para poder realizar el aislamiento efectivo del S.pneumoniae. Son varios los factores que influyen en el bajo porcentaje de confirmación bacteriológica de enfermedad neumocóccica incluyendo la NAC (37): i-falta de toma de muestras microbiológicas previo al inicio del tratamiento antibiótico. En un estudio que incluyó a 43 unidades de cuidados intensivos de Latinoamérica; Curcio y cols.(38) demostraron que en el 30% de los pacientes no se habían tomado cultivos antes de iniciar el tratamiento empírico; ii-uso previo de antibióticos, lo cual disminuye significativamente el porcentaje de aislamiento de S.pneumoniae en las diferentes muestras clínicas; iii- alto porcentaje de obtención de muestras no representativas, principalmente las respiratorias que, en general, están contaminadas con flora de la vía aérea superior; iv-baja sensibilidad de las pruebas normalmente utilizadas especialmente en hospitales de recursos limitados (ej. exámenes directos y cultivos de muestras respiratorias, utilización de hemocultivos, etc.); v-dificultad para diferenciar colonización de infección, sobre todo en aquellos enfermos en los cuales el cuadro clínico no ha sido definido apropiadamente por el médico tratante.(39,40), vi-falta de monitoreo epidemiológico (loco-regional) en pacientes adultos y, vii-metodologías y criterios de inclusión y exclusión no-homogéneos en los estudios de vigilancia. En todo caso, estas limitaciones demuestran que las cifras de carga de enfermedad neumocóccica de la región son sólo la “punta del iceberg” del problema real. En EEUU, los costos médicos directos asociados a ENI fueron de USD 3,500- millones en 2004.(41) A partir del análisis de la base CAPO (Community-Acquired Pneumonia Organization), Giglio y cols.(42) determinaron el costo de la NAC de toda causa en adultos de Argentina. La NAC leve, es decir aquella que permite la asistencia del paciente en forma ambulatoria (bajo riesgo), se asoció a un costo promedio de USD 108,00, mientras que el valor promedio para las NAC que requirieron admisión en el hospital fue de USD 2,741.43, USD 3,708, y USD 4,066.63 para las NAC hospitalizadas en la sala general (moderado riesgo), en la unidad de cuidados intensivos (alto riesgo) y las NAC bacteriémicas, respectivamente.(42) Demostrando cuan diferentes son las realidades loco-regionales, Song y cols.(43) publicaron un estudio coreano en el cual 7 la carga económica asociada con ENI estratificada según el grupo de riesgo no reveló diferencias significativas en relación a los costos médicos directos (media de costo por caso USD 7,667 vs USD 7,037 vs USD 7,903; p=0,58 para los grupos de riesgo alto, moderado y bajo, respectivamente).(43) En un estudio reciente, Constenla D.(44) determinó la carga económica de la ENI en Latinoamérica y Caribe. El autor realizó una extensa revisión de la literatura y de las bases de datos públicas, asi como del contacto con expertos de cinco países de la región (Argentina, Brasil, Chile, Colombia y Uruguay) quienes respondieron preguntas específicas sobre el diagnóstico y el tratamiento de la NAC bacteriémica y meningitis en tres grupos etarios: 5-17 años, 18-64 años y ≥65 años. El costo médico directo total por tratamiento de NAC osciló entre USD 993 y USD 3,132 en los niños mayores, USD 1,274 a USD 3,247 en los adultos y USD 1,746 a USD 3,535 en los ancianos. En general, los costos de hospitalización representaron el 45 % de los costos totales del tratamiento. Estos datos reflejan la considerable carga económica que representa la ENI en la región.(44) Colonización y serotipos de neumococo El neumococo coloniza la nasofaringe (NF) en los seres humanos la cual actúa como reservorio y fuente de transmisión entre personas. No existe otro reservorio natural reconocido para este microorganismo, y en un momento dado, el 30% de los niños y el 5-10% de los adultos son portadores del mismo en su NF sin signos de enfermedad.(45) Goldblatt y cols.(45) estudiaron los hisopados NF de 121 niños (0-3 años) y sus respectivas familias. Fueron recolectados 3767 muestras de las cuales, 932 (25%) fueron positivas para S.pneumoniae. La prevalencia de portación en relación a la edad fue alta (52%) en individuos de 0–2 años de edad, 45% en sujetos de 3–4 años, 21% en el grupo 5–17 años y, 8% en personas >18 años.(45) Cloessner y cols.(46) identificaron 223 familias (n=669 participantes); 28% de los cuales (n=189) tuvieron hisopado NF positivo para neumococo. Los niños estuvieron colonizados con mayor frecuencia y más densamente que sus padres (53% vs 16%, [p <0.01]; 105.4 vs 104.6 UFC/ml, p <0.01). En este sentido, los padres que conviven con niños densamente colonizados tuvieron una mayor posibilidad de portar neumococo en sus NF (OR: 2.6, p <0.01).(46) Ueno y cols.(47) hallaron en 229 niños japoneses, una prevalencia de portación NF de neumococo de 22%. Esta cifra de portadores aumentó con la edad (19%, 23%, 28% en los grupos etarios <1 año, 1-2 años y 3-6 años, respectivamente), aunque sin significación estadística. El análisis multivariado mostró una asociación estadísticamente significativa entre portación y asistencia a guardería (OR 3.11 [IC95% 1.00-9,65] p=0.049) y la presencia de hermanos mayores (OR 2.64 [IC95% 1.32 a 5.27] p= 0.006). La obtención del hisopado durante el verano se correlacionó con menor portación que durante el invierno (OR 0.36 [IC95% 0.14-0.90] p=0,028).(47) Cuando, en un individuo los neumococos colonizantes se extienden desde la NF hacia el tejido circundante o invaden el torrente sanguíneo, causan enfermedad mucosa o invasiva, según el caso, tal como se lo detalló con anterioridad (Gráfico 1). Aunque la duración prolongada de la colonización neumocóccica es común, > 70% de las infecciones son causadas por serotipos que se encuentran en la NF desde menos de un mes antes del inicio de la enfermedad.(48) Sin embargo, es muy dificultoso establecer la relación temporal entre adquisición NF de neumococo y posterior desarrollo de enfermedad debido a que los serotipos de neumococos difieren en su capacidad de colonización y por lo tanto de ser portados, así como su invasividad.(48) Por ejemplo, los serotipos 1, 5, 7, y 12 (los llamados “tipos invasivos”) son raramente asilados como colonizantes al momento de producir ENI, presumiblemente debido a que su tiempo de portación es muy corto.(49) Distintos autores han publicado que determinados serotipos individuales se asocian a diferentes formas y resultados clínicos.(50) En este sentido, un grupo de serotipos, 8 incluyendo el 1, 5, y 7F, han sido identificados en la literatura como serotipos que tienen bajo potencial de colonización NF pero alta invasividad, asociándose frecuentemente a bacteremia con baja tasa de letalidad. Un segundo grupo de serotipos (3, 6A, 6B, 8, 19F y 23F) están asociados a colonización NF y rara vez causan bacteriemia, actuando como patógenos oportunistas o microorganismos con bajo potencial de enfermedad invasiva y elevada mortalidad.(50) Alpkvist y cols.(51) determinaron en pacientes adultos con NAC, que una alta densidad de la colonización NF con serotipos de alta invasividad se correlacionó con la severidad de la NAC medida por Pneumonia Severity Index y, probablemente podría servir como un marcador subrogante de la gravedad de la enfermedad.(51) Deloria Knoll y cols.(52) han estimado dentro del marco del The Agedd Study, la proporción de los serotipos de neumococo más importante en las distintas regiones geográficas. Mediante una revisión sistemática de 77 estudios de 53 países, que incluyó casi 73,000 aislamientos en sujetos ≥5 años y adultos, se determinó que el 70% de la ENI se explica por 9 serotipos en África, 12 en América del Norte, 12 en Europa, 13 en Oceanía, 14 en América Latina y el Caribe y 16 en Asia. El serotipo 1 y 14 fueron el más común en todas las regiones. Seis serotipos (3, 6B, 7F, 14, 19F, 23F) estuvieron entre los primeros 13 en todas las regiones; 11 serotipos (1, 3, 4, 5, 6B, 8, 9V, 14, 19A, 19F, 23F) cubrieron los primeros 5 en orden de frecuencia en todas las regiones. Las cobertura de serotipos considerando vacuna polisacárida 23 valente y vacuna conjugada 13 valente fue 72-87% y 60-75%, respectivamente.(52) Sherwin y cols.(53) han estudiado en 710 sujetos ≥50 años con neumonía (78% NAC y 22% NACS) los serotipos de neumococo implicados utilizando la metodología cromatográfica de UAD (urine antigen detection). Este ensayo detecta serotipos de S.pneumoniae 1, 3, 4, 5, 6A/ C, 6B, 7F/D, 9V/A, 14, 18 (C/A, B, F), 19A, 19F, y 23F. S.pneumoniae fue confirmado en 98 pacientes (13,8 %). Los serotipos fueron determinados en 78/98 sujetos (79.5%). El serotipo 3 fue independientemente asociado con choque séptico y aumento de la mortalidad, los serotipos 1, 3, 7F, y 19A con derrame pleural para-neumónico y los serotipos 1 y 3 con empiema. Factores de Riesgo. Conceptos generales La presentación clínica de la NAC es muy variable, desde formas leves que pueden tratarse en el domicilio hasta cuadros de mayor gravedad que requieren hospitalización e incluso a otros de evolución tórpida que necesitan admisión en la unidad de cuidados intensivos. Un dato interesante respecto de los resultados clínicos de los pacientes con NAC es que, a pesar de los avances en la terapéutica antibiótica ocurrido en los últimos años, tanto en términos cuali como cuantitativos, la mortalidad promedio de esta patología Gráfico 3-Mortalidad en Pacientes Hospitalizados por Enfermedad Neumocócica Invasiva Poblaciones Mixtas de Pacientes en Diferentes Escenarios y Países 1952–1962 13%* Mortalidad1 (n = 1,130) 1966–1995 12.3%* Mortalidad2 (n = 4,432) 1995–1997 1999–2001 12%* Mortalidad3 (n = 5,837) 12.1%* Mortalidad4 (n = 730)* * Tasa de mortalidad a 90 días en unidades de cuidados intensivos vs pacientes internados en sala gral, con un promedio de tasa del 12% Austrian R, Gold J. Ann Intern Med. 1964;60:759-776. Fine MJ et al. JAMA. 1996;274:134-141. Feikin DR et al. Am J Pub Health. 2000;90:223-229. Restrepo MI et al. Chest. 2008;133:610-617 9 no ha variado significativamente desde la década del ´50 hasta nuestros días (Gráfico 3), sugiriendo que existen factores inherentes al huésped y al microorganismo que condicionan este tipo de evolución clínica independientemente del tratamiento antimicrobiano. La incidencia de NAC comienza a incrementarse a partir de los 50 años de edad y afecta con mayor frecuencia a individuos con determinados factores de riesgo (ej.: tabaquismo y alcoholismo) y co-morbilidades.(ej.: enfermedad cardiovacular y respiratoria crónica, inmunosupresión)(Tabla 1). Datos poblacionales de EEUU indican que >50% de los casos de ENI en adultos de 1864 años se producen en personas con enfermedades crónicas, en quienes está indicada la VAN.(54,55) Además, las personas con estas condiciones tienen un riesgo entre 2 y 8 veces mayor de morir de ENI, al compararlos con aquellos sin tales condiciones.(54) Otros datos de EEUU publicados por Huang y cols.(57) mostraron que de más de 400,000 hospitalizaciones por NAC en el año 2004, 60% ocurrieron en pacientes ≥65años.(56) En Brasil, datos del Ministerio de Salud, demostraron que la incidencia de NAC aumenta en forma proporcional a la edad: 50-59 años, 299/100,000 habitantes (hab); 60-69 años, 524/100,000 hab; 70-79 años, 1193/100,000 hab; y en ≥80 años 2895/100,000 hab.(57) En este sentido, Wroe y cols.(54) proyectaron mediante la utilización de un modelo simulado, el incremento de las hospitalizaciones por NAC anuales estimado en 96% (de 401,000 a 790, 000) para el año 2040 en relación con 2004. Esta estimación obedece al aumento poblacional del 38% en el mismo período, fundamentalmente de los grupos de mayor edad, y que serán los que experimenten las mayores tasas de enfermedad neumocóccica (>50 años).(54) En ausencia de intervención, el costo total de la NAC se incrementará por $ 2.5 mil millones al año, y la demanda de servicios sanitarios especialmente la capacidad de hospitalización, se duplicará en las próximas décadas.(54) Analizando específicamente los factores de riesgo y comorbilidades; Kyaw y cols.(4) documentaron la incidencia de ENI en adultos entre 18 y 64 años, que tenían factores de riesgo y/o comorbilidades, en relación con pacientes sanos. Las tasas de incidencia de ENI (casos/personas) fueron 8.8/100,000 para personas sanas; 51.4/100 000 en los adultos con diabetes (DBT), 62.9/100 000 en personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), 93.7/100000 en adultos con enfermedad cardíaca crónica y 100/100,000 Gráfico 4-Incidencia de Enfermedad Neumocóccica Invasiva en Adultos (18-64 años) en Relación a los Factores de Riesgo y Co-morbilidades 200 180 Riesgo 20 veces mayor 160 140 120 100 Riesgo 3-7 veces mayor 80 60 40 20 0 Sanos ECV Diabetes EPOC ERC EHC Alcoholismo HIV/SIDA ECV=enfermedad cardiovascular; EPOC=enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ERC=enfermedad renal crónica; EHC=enfermedad hepática crónica Modificado de Ref.#4 10 Cáncer en personas alcohólicas. El riesgo de ENI en adultos con alteración del sistema inmune, como el HIV/ SIDA, cáncer o hematológico (no sólidos), fue considerablemente más alto (Gráfico 4), (422.9/100,000; 300/100,000 y 503.1/100,000, respetivamente). Estas cifras determinan en este grupo poblacional un riesgo relativo ajustado de padecer ENI en relación con la población sana, 3.4 veces mayor en personas con DBT, 5.6 en pacientes EPOC y entre 20 y 50 veces mayor en pacientes con HIV/SIDA o cáncer.(4) En base a estos datos, la presencia o no de estos factores de riesgo y condiciones co-mórbidas permiten clasificar a las personas en individuos “en riesgo” (ej. diabéticos, alcohólicos) o individuos en “alto riesgo” (ej. cáncer hematológico) de padecer una ENI. RELACIÓN ENTRE CO-MORBILIDADES Y FACTORES DE RIESGO ESPECÍFICOS Y ENFERMEDAD NEUMOCÓCCICA. Enfermedad cardiovascular Existen suficientes datos que sostienen la evidencia de la relación directa entre infección respiratoria aguda y riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular. En efecto, los pacientes con NAC, presentan un estado de inflamación sistémico que se asocia con un riesgo incrementado de eventos cardiovasculares no sólo durante la infección aguda, sino también después de la recuperación clínica inicial, lo que podría aumentar su riesgo a más largo plazo. La NAC agrava y/o precipita a la enfermedad cardiovascular por múltiples mecanismos (hipoxia, deterioro de la contractilidad miocárdica, alteración de la conducción eléctrica, inestabilidad de la placa ateromatosa, vasoconstricción pulmonar y sistémica, trombogénesis).(55) Un estudio de Corrales-Medina y cols.(56) incluyó 2287 pacientes de la cohorte Pneumonia Patient Outcomes Team (PORT) (1343 [58.7%] hospitalizados y 944 [41.3%] ambulatorios). En forma global, la incidencia de complicaciones cardíacas ocurrieron en 358 pacientes hospitalizados (26.7%) y 20 pacientes ambulatorios (2.1%). Insuficiencia cardíaca (nuevo episodio o recurrencia), arrittmias (nuevo episodio o recurrencia) e infarto agudo de miocardio (IAM) fueron los eventos cardíacos primarios más frecuentemente observados en 239 (66.8%), 79 (22.1%), y 13 (3.6%) de los pacientes hospitalizados y 13 (65%), 7 (35%), y 0 de los pacientes ambulatorios, respectivamente. Los valores basales del score de gravedad de NAC utilizado (PSI, Pneumonia Severity Index) fueron significativamente más altos en los pacientes que desarrollaron complicaciones cardíacas comparados con los pacientes que no tuvieron este tipo de eventos (114±35 vs 63±37; p <0.01). En este sentido, la incidencia de complicaciones cardíacas se asoció significativamente a la clase de gravedad de la NAC acorde al PSI. (1.2% para los pacientes PSI Clase I hasta 47.7% para para los pacientes PSI Clase V, p<0.01).(55) En el mismo sentido, Ramírez y cols.(55) han demostrado una correlación significativa entre los valores de PSI y el riesgo de IAM en veteranos hospitalizados con NAC. Griffin y cols.(57) demostraron a través de un estudio de cohorte retrospectivo que el 12% de más de 3,000 pacientes con NAC presentaron un evento cardiovascular durante su hospitalización.(57) En el mismo sentido, Viasus y cols.(58) determinaron prospectivamente los factores de riesgo y el pronóstico de complicaciones cardiovasculares en pacientes con NAC. De 3,921 pacientes con NAC, 315 (8%) tuvieron uno o más episodios cardíacos agudos durante la hospitalización (n=199 arritmias cardíacas, n=118 insuficiencia cardíaca congestiva [en ambos casos eventos nuevos o empeoramiento de uno previo] y n=30 IAM). En el análisis multivariado, los factores asociados con estos eventos fueron: edad ≥65 años, enfermedad cardíaca crónica, enfermedad renal crónica, taquicardia, shock séptico, neumonía multilobar, hipoalbuminemia, y la neumonía neumocóccica. La capacidad discriminativa de estas variables para predecir eventos cardíacos agudos tuvo 11 un área bajo la curva ROC de 0.73 (IC95%: 0.70 a 0.76). En coincidencia con el estudio de Corrales-Medina y cols.(56), las complicaciones cardiovasculares ocurrieron en el 2.8% de los pacientes clasificados como NAC de bajo riesgo, 9.7% en aquellos de riesgo intermedio y 21.2% en los de alto riesgo (p <0.001).(58) En conclusión; y más allá de la relación proporcional entre gravedad de la NAC y riesgo de complicaciones cardíacas; es importante destacar que estas no sólo se observan en pacientes de las clases de PSI de alto riesgo (IV-V), sino también, en pacientes con NAC considerados de riesgo bajo (PSI clase I-III). Por consiguiente, estimar adecuadamente la probabilidad que un paciente con NAC desarrolle complicaciones cardíacas requiere de herramientas pronósticas más sensibles que los scores que evalúan la gravedad de la NAC (ej. PSI) Los niveles de determinados biomarcadores “cardíacos” han demostrado recientemente tener valor predictivo de probables complicaciones cardíacas en pacientes con NAC (PCR, troponina sérica, péptido natriurético, entre otros).(59) Diabetes Los sujetos diabéticos tienen un riesgo incrementado de padecer NAC por diversas causas: incremento del riesgo de aspiraciones, hiperglucemia, alteración del sistema inmune y de la funcionalidad respiratoria, microangiopatía pulmonar y co-morbilidades coexistentes.(60-62) Determinadas funciones del sistema inmune como la función de los leucocitos polimorfonucleares (ie. adherencia leucocitaria, quimiotaxis y fagocitosis) y la acción bactericida del suero se encuentran alteradas en los pacientes con DBT.(60-62) En el período 1998‐2009, Muhammad y cols.(63) analizaron 35,925 casos of ENI en pacientes ≥18 años enrolados en la base de datos Active Bacterial Core surveillance (CDC, EEUU).(59) La DBT fue documentada como factor de riesgo en el 35% de los individuos >50 años con ENI. Asimismo, los autores detallan el efecto “multiplicador” de factores de riesgo atribuibles a la DBT ya que esta enfermedad frecuentemente se combina a otras co-morbilidades asociadas a ENI como la enfermedad renal crónica y enfermedades cardiovasculares.(63) Este concepto es conocido como “multi-morbilidad” el cual se define como la presencia de ≥2 co-morbilidades en un mismo sujeto.(64) De hecho, Weycker y cols.(65) demostraron a partir de análisis de 2 bases de datos (>25 millones de personas ≥5 años, 2007-2010) que las personas diabéticas entre 50-64 años tienen 2.3 veces más probabilidades de padecer NAC que las personas no-diabéticas (2.1 y 4.6 para pacientes insulino-dependientes y no-insulino dependientes respectivamente).(65) En relación al concepto de “multi-morbilidad”, en esta serie la presencia concomitante de de DBT y enfermedad cardiovascular fue hallada en 31.7% y 40.0% de los sujetos de 50-64 años y ≥65 años respectivamente.(65) McAlister y cols.(66) han demostrado en un estudio prospectivo que incluyó a más de 2,400 pacientes con diagnóstico de NAC, que valores elevados de glucemia al ingreso hospitalario se asociaron a un riesgo aumentado de mortalidad y de complicaciones hospitalarias. Los sujetos con NAC y glucemia >11mmol/L tuvieron un mayor riesgo de muerte y de complicaciones durante la hospitalización que aquellos con glucemia ≤11mmol/L (13% vs 9%, p=0.03 y 29% vs 22%, p=0.01, respectivamente).(66) Incluso después de ajustar por factores de severidad de la NAC, la hiperglucemia al ingreso se mantuvo significativamente asociada con resultados adversos posteriores: por cada aumento de 1 mmol/L, el riesgo de complicaciones en el hospital aumentó 3% (rango 0.2-6 %).(66) Un dato a destacar de este trabajo es que, el punto corte considerado para la glucemia (11mmol/L) es menor al establecido como factor de riesgo en el Pneumonia Severity Index (14 mmol/l ).(10) Kornum y cols.(60), han estudiado el impacto de la DBT tipo 2 en el aumento del riesgo 12 de muerte y complicaciones por NAC y el valor pronóstico de la hiperglucemia al ingreso hospitalario. En total, 2.931 de la cohorte de 29.900 sujetos con NAC presentaron DBT tipo 2 (9.8 %). La mortalidad entre los pacientes diabéticos fue mayor que entre el resto de los pacientes: 19.9% vs 15.1% después de 30 días (RR 1.16, IC95%: 1.07-1.27) y 27.0% vs 21.6% después de 90 días (RR 1.10, IC95%: 1.2-1.18) , respectivamente. Adicionalmente, la hiperglucemia al ingreso (≥14 mmol/L) fue un predictor de muerte después de 30 días entre los pacientes con DBT y más aún entre las personas sin DBT diagnosticada (RR 1.46, IC95%: 1.1-2.12 vs RR 1.91, IC95% 1.40-2.6, respectivamente.(60) Hirata y cols.(67) han examinado mediante un estudio observacional la asociación entre hiperglucemia y mortalidad en pacientes con NAC, pero no solo al ingreso hospitalario sino también durante el período de hospitalización. Se evaluaron los 1.499 pacientes con NAC de los cuales 185 (12.3%) tenían DBT. Catorce (7.6%) de los pacientes diabéticos murieron dentro de los 30 días del ingreso. De acuerdo con el análisis univariado, la mortalidad a 30 días se asoció significativamente con la puntuación A-DROP (score que mide la severidad de la NAC) (p < 0.0001), el nivel de glucemia en la admisión (p = 0.01) y el nivel medio de glucosa plasmática durante la hospitalización (p< 0.0001). Incluso después de ajustar por factores relacionados con la gravedad de la NAC (análisis multivariado), el nivel medio de glucemia durante la hospitalización se mantuvo significativamente asociado con la mortalidad a los 30 días (OR 1.02, IC95: 1.01-1.04, p=0.004).(67) Castellanos y cols.(68) estudiaron el riesgo de complicaciones por NAC en adultos ≥65 años, (requerimiento de oxígeno, requerimiento de mayor espectro antimicrobiano, hospitalización en unidades de cuidados intensivos, necesidad de asistencia respiratoria mecánica, sepsis o muerte). Las tasas de complicaciones fueron de 16.7% en sujetos normoglucémicos (≤100 mg/dl [5,6 mmol/L]), 27.5 % en el grupo de "leve hiperglucemia”, (101-125 mg/dl [5.7 a 6.9 mmol/l] ) el 28.6% en el grupo de "hiperglucemia severa” (≥126 mg/dl [7 mmol/L]), y un 25.5% en los pacientes con DBT conocida. En comparación con los sujetos normoglucémicos, aquellos con hiperglucemia leve y severa tuvieron tasas de complicaciones significativamente mayores (p=0.05 y p=0.03, respectivamente). La mortalidad hospitalaria fue similar entre los grupos. En contrario, la duración de la estancia hospitalaria fue mayor (p=0.05) entre los hiperglucémicos leves (rango 8.414.3 días) frente a las normoglucémicos (rango 6.2-6.5 días).(70) Estos hallazgos no fueron observados en los pacientes más jóvenes (<65 años), entre los cuales, el riesgo de complicaciones por NAC, la media de días de estadía hospitalaria y aún la mortalidad global, no fue mayor en pacientes hiperglucémicos comparados con los pacientes nor moglucémicos.(68) En el mismo sentido, Godar y cols.(69) han demostraron en un estudio retrospectivo observacional que los niveles de glucemia al ingreso estaban in dependientemente asociados al número de días de internación por NAC. Aquellos pacientes con glucemias al ingreso >140mg/dl (n=370/969, 38.2%) tuvieron internaciones más largas que los sujetos normoglucémicos (entre <90 o >140 mg/dl).(69) Lepper y cols.(70) han publicado un interesante estudio que incluyó pacientes con NAC sin DBT conocida en el cual hallaron que niveles de glucemia al ingreso >6 mmol/L fueron predictores de mortalidad entre los 28 y 90 días.(10) Este es el primer estudio que demostró un aumento significativo del riesgo de muerte para valores de glucemia >6mmol/L.(70) Es importante destacar que este trabajo, a diferencia de otros, no permitió establecer una relación causal entre la hiperglucemia al ingreso hospitalario y la mortalidad. Tampoco estableció si la corrección de la glucemia en pacientes con NAC es relevante en términos de resultados clínicos (Gráfico 5) .(70) En síntesis, numerosos estudios han demostrado la relación entre hiperglucemia en la admisión hospitalaria por NAC y la evolución desfavorable de estos enfermos. Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos con diseños adecuados para definir el valor de 13 Gráfico 5-Relación entre hiperglicemia y mortalidad en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad 30 <4 mmol/L 4-5 mmol/L 25 6-10 mmol/L 11-13.99 mmol/L P<0.001 >14 mmol/L 20 15 10 5 0 20 40 60 80 100 30 P<0.001 25 20 15 10 5 0 20 40 60 80 100 La incidencia acumulada de mortalidad (%) (ejes verticales) dentro de los 90 días en los participantes con neumonía adquirida en la comunidad estratificada por niveles de glucosa sérica al ingreso. Gráfico de arriba, pacientes con diabetes (n = 6016). Gráfico de abajo, pacientes sin diabetes (n = 5141). Tomado de Ref.#65. glucemia óptimo y determinar las intervenciones terapéuticas adecuadas para reducir la mortalidad en pacientes diabéticos con NAC. Respecto de la prevalencia de vacunación en este grupo de pacientes Eldakroury y cols. demostraron que solo el 58% de los diabéticos habían recibido VAN siguiendo con las recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA).(71) Enfermedad Respiratoria Crónica 14 Gráfico 6-Incidencia de Enfermedad Neumocóccica Invasiva en Adultos Sanos versus Pacientes con Enfermedad Pulmonar Crónica. 250 233.4 Enfermedad Pulmonar Crónica Saludable IPD/100.000 persons 200 150 100 71.2 50 0 18-34 35-49 50-64 65-79 >80 Edad- Años Adaptado de Ref.#4 La EPOC es una causa importante de morbilidad crónica y de mortalidad y representa una carga económica y social sustancial en todo el mundo.(72) Kyaw y cols.(4) demostraron que la incidencia de ENI en adultos mayores con y sin EPOC fue de 233.4/100,000 personas y 71.2/100,000 personas, respectivamente (Gráfico 6).(4) En un estudio de Rello y cols.(73), 176 pacientes con EPOC fueron comparados con 252 pacientes sin EPOC. En pacientes con EPOC, la necesidad de ventilación mecánica y la mortalidad en la unidad de cuidados intensivos fueron mayores que en los pacientes sin EPOC (OR 1.58 [IC95:1.01-1.43] y OR 2.78 [IC95%: 1.63-4.74], respectivamente).(73) Las proporciones de adultos ≥70 años, fumadores y con enfermedad cardiaca crónica fueron mayores en los pacientes con EPOC. Interesantemente, la mortalidad en los pacientes con EPOC se asoció significativamente con la presencia de NAC bilateral (OR 2.32 [IC95%: 1.18-4.53] ) y shock (OR 3.53 [IC95%: 1.31-9,71]).(61) Similarmente; en un estudio de Restrepo y cols.(74), entre 744 pacientes hospitalizados con NAC, 215 tuvieron diagnóstico EPOC (29%). La mortalidad no ajustada a los 30 y 90 días fue menor para los pacientes sin EPOC que los pacientes con EPOC (8.7% vs 10.6% [p=0.4]; y, 11.7% vs 18.6% [p=0,013], respectivamente).(62) La puntuación media de Pneumonia Severity Index fue significativamente mayor en los pacientes con EPOC que en los pacientes con NAC sin EPOC (105 ± 32 vs 87 ± 34, p=0.05).(74) Está bien establecido que el tratamiento combinado con corticoides inhalados y agonistas β2 de acción prolongada disminuye el riesgo de exacerbación y mejora la calidad de vida en pacientes con EPOC severa.(75) Sin embargo, un tema de preocupación con el uso de tal combinación es el potencial aumento del riesgo de NAC en estos enfermos. Un estudio observacional que incluyó a más de 175,000 pacientes con EPOC identificó una significativa asociación entre la dosis de corticoides inhalado y el aumento de la incidencia de ingresos hospitalarios por NAC y mortalidad.(76) El RR ajustado de hospitalización por NAC asociada con el uso actual de los corticoides inhalados fue de 1.70 (IC95%: 1.63-1.77) y 1.53 (IC95%: 1.30-1.80) para la hospitalización por NAC y la muerte dentro de los 30 días, respectivamente.(76) La tasa de hospitalización por NAC fue mayor en aquellos pacientes que recibieron las dosis más altas de corticoides inhalados 15 (ie. fluticasona >1000 microg/día; RR 2.25, IC 95%: 2.07-2.44).(76) Estos resultados son coincidentes con otros provenientes de ensayos clínicos en los cuales, la utilización de fluticasona (sola o en combinación con salmeterol) ha sido relacionada con el aumento de la incidencia de NAC en comparación con los regímenes de broncodilatadores utilizados como alternativa.(77) Es importante destacar que Sin y cols.(78) determinaron mediante un meta-análisis que incluyó pacientes con EPOC, que el uso de budesonida no se asoció con un mayor riesgo de NAC.(78) En este sentido, Janson y cols.(79) compararon en un estudio restrospectivo observacional, pacientes con EPOC que recibieron fluticasona/salmeterol vs budesonida/ formoterol. La tasa de NAC y de admisiones hospitalarias fueron mayores en pacientes tratados con fluticasona/salmeterol: RR 1.73 (IC95%: 1.57-1.90; P<0.001) y 1.74 (IC95%:1.56-1.94; p<0.001), respectivamente. Si bien la mortalidad relacionada con NAC fue mayor en el grupo que recibió fluticasona/salmeterol(RR 1.76, IC95%:1.222.53; p=0.003), la mortalidad de toda causa no difirió entre ambos grupos de tratamiento (RR 1.08, IC95%: 0.93-1.14; p=0.59).(79) En conclusión, respecto del riesgo de NAC en los pacientes EPOC, existe una diferencia intra-clase entre las distintas combinaciones fijas de corticoides inhalados. De acuerdo con los datos de la Global Initiative for Asthma, un programa iniciado con el National Heart, Lung, and Blood Institute (EEUU), el NIH (EEUU) y la OMS, la incidencia de asma en Latinoamérica sobre la población global es de ≈3-13% con una mortalidad global cada 100,000 sujetos asmáticos de ≈2-15%. (Tabla 2).(80) Juhn y cols.(81) realizaron un estudio retrospectivo que incluyo 174 pacientes con ENI y demostraron que la presencia de asma se asoció a un riesgo incrementado 2.4 veces de padecer este tipo de infecciones (95%IC:0.9-6.6; p=0.09). Nuorti y cols.(82) demostraron en un estudio de casos y controles (>200 pacientes) que la incidencia de ENI se asoció significativamente con el tabaquismo tanto activo como pasivo (OR 4.1; IC95%: 2.4 -7.3 y OR 2.5; IC95%: 1.2 -5.1, respectivamente).(76) Un dato clínicamente relevante de este estudio es que la incidencia de ENI entre personas no-fumadoras y ex-fumadoras mostró diferencias no significativas hasta luego de >10 años de la cesación tabáquica (reducción de incidencia de 14%/año).(82) Un total de 1336 pacientes con NAC confirmada fueron comparados con sujetos controles por Almirall y cols.(83) en España. El tabaquismo, el asma, la bronquitis crónica, la necesidad de oxigenoterapia y/o de uso de inhaladores, la convivencia con niños y los cambios frecuentes de temperatura en el ambiente laboral, fueron factores de riesgo Tabla 2-Asma: Incidencia y Mortalidad en Latinoamérica (Global Initiative for Asthma) Incidencia (% de la población general) Perú Costa Rica Brazil Paraguay Uruguay Panamá Ecuador Colombia Argentina Chile México ND: no determinado 13% 11,9% 11,4% 9,7% 9,5% 8,8% 8,2% 7,40% 5,5% 5,1% 3,3% Adaptado de Ref.#80 16 Mortalidad (cada 100,000 asmáticos) ND 3,9% 1,8% ND 2,1% ND 2,3% 10,1% 5,8% 3,5% 14,5% significativamente asociados con NAC. Enfermedad Renal Crónica Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) poseen un alto riesgo de sufrir com plicaciones infecciosas de forma similar a los pacientes con otros tipos de defectos inmunológicos adquiridos o aquellos que reciben tratamientos inmunosupresores. Dentro de este panorama, las infecciones pulmonares son particularmente comunes en los pacientes con ECR, (30% de los casos) y la mortalidad por NAC es 10 veces mayor en este grupo que en la población general.(84,85) En el mismo sentido, Chen y cols.(86) demostraron que la mortalidad asociada a la la infección pulmonar en pacientes con ERC es 14 a 16 veces mayor que en los sujetos no-ERC.(86) James y cols.(85) estudiaron la incidencia y el impacto clínico de la NAC una cohorte poblacional de más de 35,000 personas con una tasa estimada de filtrado glomerular (TeFG) menor a 60 mL/min/1.73m2 no sometidas a diálisis (Calgary, Canadá).(85) La hospitalización por NAC fue significativamente mayor en los pacientes añosos, con una incidencia de 1.06 hospitalizaciones/ 1,000 personas-año en los más jóvenes (18-54 años) y de 25.35 hospitalizaciones/1,000 personas-año en las personas añosas (>75 años), con una TeFG de 104 mL/min/1.73 m2.(85) Los efectos sobre la prevalencia de hospitalización por NAC fueron significativamente modificados por la edad. Para participantes con TeFG ≥105 mL/min/1.73 m2, las tasas se incrementaron de 4.68 hospitalizaciones/1,000 personasaño en individuos de 18-54 años a 79.79 hospitalizaciones/1,000 personas-año en aquellos ≥75 años (P <0.001).(85) Las tasas para participantes con TeFG <30 mL/min/1.73 m2 fueron de 40.55 hospitalizaciones/1,000 personas-años en individuos de 18 a 54 años y Gráfico 6-Incidencia de Neumonía Adquirida en la Comunidad en Sujetos con Enfermedad Renal Crónica. (%) 50 40 30 P=0.048 P=0.471 20 10 Sujetos >65 años (n=24) Sujetos >65 años (n=28) Modificado de Ref.#78. 17 Sexo Masculino Sexo Femenino (n=42) (n=10) de 100.53 hospitalizations/1,000 personas-años en el grupo de ≥75 años (P <0.001).(85) Luego de ajustar el grupo de 18-54 años por edad, sexo, nivel socio-económico, etnia, y co-morbilidades; el riesgo de hospitalización comparado con aquellos con una TeFG de 60 to 104 mL/min/1.73 m2, fue 3 veces mayor en aquellos con una TeFG de 45 to 59 mL/ min/1.73 m2 y 15 veces mayor en los individuos con una TeFG <30 mL/min/1.73 m2.(87) El riesgo de hospitalización para participantes de 55-64 años se incrementó 5 veces en aquellos individuos con una TeFG <30 mL/min/1.73 m2; mientras que en los estratos más añosos (65-74 y ≥75 años) el riesgo se incrementó modestamente con las sucesivas disminuciones de la TeFG, sugiriendo la significativa influencia de la edad en este grupo, más allá de la presencia o no de la co-morbilidad.(85) La mortalidad dentro de los 30 días de la hospitalización fue de 1.15 muertes/1,000 personas-años en el grupo 18-64 años and 21.57 muertes/1,000 personas-años en aquellos ≥65 años. Con la disminución de la TeFG de 60-104 a <30 mL/min/1.73 m2, la tasa de mortalidad por NAC se incrementó de 0.17 a 8.55 muertes/1,000 personas-años en participantes de 18-64 años y de 2.80 a 33.64 muertes/1,000 personas-años en aquellos ≥65 años.(85) El número de pacientes con DBT aumentó significativamente a nivel global en las últimas décadas, y la nefropatía diabética se ha convertido en la principal razón para iniciar diálisis en este grupo de pacientes.(87) En este sentido Mizuno y cols.(88) han publicado un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó pacientes japoneses (≥18 años, diabéticos) con enfermedad renal terminal y una TeFG ≤15 mL/min/1.73 m2. Los autores dividieron a los pacientes en los grupos de diálisis tardíos y tempranos, definidos por las cifras de inicio de diálisis ≥7 mL/min/1.73 m2 y <7 mL/min/1.73 m2, respectivamente. Se evaluaron 52 pacientes, 33 en diálisis tardía y 19 en diálisis precoz. Interesantemente, se determinó que los pacientes de edad avanzada tuvieron un mayor riesgo de diálisis temprana (OR 4.59, p=0.030). Los sujetos de sexo masculino también mostraron un mayor riesgo de diálisis temprana, pero esta asociación no fue significativa (OR 8.45, p=0.080). Por otra parte, los pacientes ≥65 años con enfermedad renal terminal tuvieron un mayor riesgo de desarrollar NAC (Gráfico 7).(88) Gilbertson y cols.(89) describieron la tasa de VAN y su asociación con determinados resultados clínicos en una cohorte de más de 118,000 pacientes con ERC.(89) Durante el período de 2 años 2003-2005, 21% de la cohorte había recibido VAN. El análisis no ajustado por factores de riesgo mostró que recibir vacuna contra neumococo se asoció con una disminución del riesgo de muerte (HR 0.96, IC95%: 0.92-1.0, p= 0.044). Similarmente, luego de ajustar el análisis por las características del paciente, la presencia de co-morbilidades y la recepción de la vacuna antigripal, la VAN se asoció con una reducción estadísticamente significativa de riesgo de mortalidad (HR 0.94, IC95%: 0.900.98, p=0.005).(89) En conclusión, los riesgos de hospitalización y muerte por NAC están incrementados en los pacientes con ERC y son mayores aún en los individuos añosos y aquellos con bajas TeFG. Alcoholismo El consumo excesivo de alcohol afecta al sistema inmune tanto a nivel sistémico como local, lo cual se traduce en un incremento de las infecciones pulmonares en este grupo de pacientes.(90) Varios autores han determinado que la NAC es más frecuente y se asocia con peores resultados clínicos en los pacientes alcohólicos. En 2000, Watari y cols.(91) hallaron que la cirrosis hepática (como un marcador subrogante de abuso crónico de alcohol) se correlacionó con un aumento significativo la mortalidad al alta hospitalaria y dentro de los 30 días en 231 pacientes con NAC.(57) En el mismo sentido, Marik y 18 cols.(92) determinaron en 148 pacientes con shock séptico secundario a NAC que las infecciones más graves se asociaron significativamente con un historial de abuso de alcohol.(92) Desde el punto de vista fisiopatológico, existen múltiples mecanismos que, solos o combinados, pueden explicar la relación entre el abuso de alcohol y el desarrollo de NAC. Clasicamente se los pueden agrupar en tres categorías: 1) aumento de la colonización orofaríngea con bacterias patógenas/potencialmente patógenas; 2) aumento de la frecuencia de aspiraciones como resultado de la disminución del nivel de conciencia y del reflejo tusígeno, y 3) alteración de la integridad del sistema inmune del huésped. La mayoría de los casos de NAC son consecuencia directa de la aspiración del contenido vías respiratorias superiores. A partir de la boca, una de los componentes más importantes de la defensa del huésped es la saliva, que contiene numerosas moléculas antimicrobianas, incluyendo la inmunoglobulina A secretora (IgA). El consumo crónico de alcohol provoca sialosis, un trastorno caracterizado por afectación del parénquima de las glándulas salivales, lo que disminuye la producción de saliva. Esto determina reducción de los niveles de inmunoglobulina A secretora y predisposición a la gingivitis por ausencia de los amortiguadores de ácidos. Estas condiciones favorecen la colonización e incrementa el número de unidades formadoras de colonia de bacterias que pueden producir NAC. El riesgo incrementado del paciente alcohólico completa esta secuencia fisiopatológica.(93) En relación al sistema inmune propiamente dicho, se ha demostrado que los macrófagos alveolares están gravemente dañados en las personas alcohólicas, principalmente en términos de su capacidad fagocítica.(94) Además, la ingestión crónica de alcohol interfiere con la capacidad de los macrófagos alveolares para liberar citocinas, quimiocinas, y otros factores esenciales que contribuyen a la adaptación de la respuesta inmune a nivel pulmonar.(95) Otro mediador de la disfunción macrofágica en el paciente alcohólico es la deficiencia de zinc, elemento esencial para el metabolismo normal de las proteínas, la función de más de 300 metalo-enzimas, y el funcionamiento del sistema inmunológico, (incluyendo la actividad de los macrófagos alveolares). La combinación del abuso de alcohol y desnutrición, sumada a la evidencia experimental que el alcoholismo disminuye significativamente la expresión de la proteína transportadora de zinc a nivel del epitelio intestinal serían las causas principales de este déficit. La alteración de la función macrofágica; sumada a la reducción de la actividad AN del surfactante pulmonar observada en este grupo de pacientes predispone a la bacteriemia y el desarrollo de ENI.(96,97) de Roux y cols.(90) han llevado a cabo un estudio prospectivo que evaluó 1347 con NAC; 128 (10%) alcohólicos, 54 (4%) ex-alcohólicos y 1165 (86%) no alcohólicos. Las principales conclusiones del estudio fueron las siguientes: i-los pacientes alcohólicos o ex-alcohólicos o tuvieron un aumento del riesgo de adquirir una infección neumocóccica en comparación con los pacientes no alcohólicos; ii-si bien las tasas de resistencia del S.pneumoniae a los antibióticos y la presencia de bacteriemia no fue diferente desde el punto de vista estadístico entre los grupos, y los pacientes alcohólicos presentaron formas más graves de NAC (mayor necesidad de ingreso a UCI, (OR,1.9; IC95% 1.23.2; p=0.01).(90) En el mismo sentido, Fernandez-Sola y cols.(98) evidenciaron que los pacientes con NAC fueron admitidos más frecuentemente en la UCI, requiriendo más días de ventilación mecánica, de tratamiento antibiótico parenteral y de estancia hospitalaria.(98) Un dato interesante del estudio de Roux y cols. es que, incluso cuando los pacientes interrumpieron el consumo de alcohol (al menos 1 año) el riesgo incrementado de adquirir una infección neumocócica en relación a los pacientes no alcohólicos se mantuvo. Como una posible explicación, se ha demostrado en modelos animales que las alteraciones de la inmunidad local se mantienen en este grupo de pacientes aún en el período de abstinencia alcohólica.(99) Se necesitan más estudios para dilucidar la modificación a largo plazo de la respuesta inflamatoria y la susceptibilidad a la infección neumocóccica en los pacientes con ex-alcohólicos. 19 VACUNACION ANTINEUMOCOCCICA En la actualidad contamos con dos tipos de vacunas AN: la vacuna polisacárida y las vacunas conjugadas. -Vacuna polisacárida 23-valente Desde principios de 1980, la vacuna polisacárida 23-valente (PPSV23) está disponible en el mercado. Contiene antígenos polisacáridos capsulares purificados de 23 serotipos de S. pneumoniae (1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F), De acuerdo a las recomendaciones del ACIP (Comité Asesor de Prácticas en Inmunizaciones, dependiente del Centro de Control de Enfermedades [CDC; EEUU]) PPSV23 está indicada para prevención de la ENI entre todos los adultos ≥65 años, y personas con co-morbilidades y factores de riesgo (incluyendo enfermedad cardiovascular, respiratoria y renal crónica, DBT, tabaquismo, e inmunosupresión entre otras ) a partir de los 2 años de edad.(100) Sin embargo, la evidencia respecto del rol de PPSV23 en la prevención de enfermedad neumocóccica es controvertida. La falta de consistencia entre los resultados reportados por los estudios observacionales y los ensayos clínicos aleatorizados es una de las causas principales de la controversia en este sentido. A pesar de los múltiples estudios realizados por casi 30 años con la vacuna polisacárida, los resultados difieren si se considera la metodología utilizada (Tabla 3). En EEUU, cerca del 70% de los ancianos han sido vacunados con la PPSV23. Globalmente, esto condujo a una reducción de la ENI en adultos, pero no en pacientes inmunocomprometidos (grupo de sujetos con alto riesgo de padecer enfermedad neumocóccica), y fracasó en la reducción del número de NAC no bacteriémica.(101) En base a estos datos, algunos autores han advertido que las recomendaciones a favor de la vacunación sistemática con PPSV23 deben ser revisadas a la luz de los conocimientos actuales.(101) Esta situación se ha visto fomentada por aquellos que sugieren que la realización de ensayos clínicos randomizados (ECR) con esta vacuna es impracticable y que los estudios observacionales son suficientes como evidencia.(102) La efectividad clínica de PPSV23 fue analizada exhaustivamente por distintos grupos de autores. De hecho, 2 de los meta análisis más impotrantes publicados (uno de la base de datos Cochrane [103] y otro encargado por la Organización Mundial de la Salud [104]) informaron conclusiones contradictorias (a favor y en contra de la eficacia de la vacuna, respectivamente). La revisión sistemática de la base de datos Cochrane sobre la efectividad de PPSV23 incluyó 15 ECR (n=48,656 adultos) y 7 estudios no-aleatorizados (n = 62,294 adultos). Es importante aclarar que todos estos estudios se realizaron en países Europeos y focalizaron en vacunas con menos serotipos (PPSV23, PPSV12, PPSV13, PPSV14, y PPSV17). En los estudios aleatorizados la eficacia de la vacuna fue 74% (95%IC: 56-85) para prevención de ENI, mientras que para NAC de toda causa fue 29% (IC95%:3-48). Dos detalles importantes relacionados con este estudio es que la heterogenicidad de la muestra no permite llegar a una conclusión definitiva, y determinar el impacto de la vacunación sobre la mortalidad. Una debilidad mayor de estos hallazgos es que los pacientes en que se observaron los efectos benéficos de PPSV23 fueron jóvenes sanos; mientras que los datos de individuos >50 años, con factores de riesgo y/o comorbilidades son escasos y en su mayoría desfavorables (-56% [95%IC: -6.94 – 65] y 3% [IC95%: -1.46–35] de efectividad para ENI y NAC de toda causa en este grupo, respectivamente). Respecto de los ECR el rango de eficacia de PPSV23 fue de 26-70% en adultos sanos y 52% en sujetos no inmunocomprometidos con enfermedades crónicas.(103) En el segundo meta-análisis citado, Huss y cols.(104) incluyeron 22 ensayos clínicos de los cuales, en 13 (59%) se reclutaron pacientes añosos y/o adultos con enfermedades crónicas 20 Tabla 3-Vacuna Anti-neumocóccica Polisacárica: Efectividad (Meta-análisis) Referencia ENI Neumonía neumocóccica Ref. 1 sin FR 73% (OR 0.27, [0.13-0.49]) con FR ND sin FR con FR 42% -15% (OR 0.58, [0.47-0.72]) (OR 1.15, [0.36-3.74]) Ref. 2 ND ND 71% 42% (OR 0.29, [0.20-0.42]) (OR 0.27, [0.18-1.00]) Ref. 3 63% (OR 0.37, [0.07-1.91]) ND 19% -27% (OR 0.81, [0.49-1.33]) (OR 1.27, [0.65-2.49]) Ref. 4 Ref. 5 Ref. 6 65% 20% 16% -20% (OR 0.35, [0.08-1.49]) (OR 0.80, [0.22-2.88]) (OR 0.84, [0.47-1.50]) (OR 1.20, [0.75-1.92]) 49% (OR 0.51, [0.21-1.23]) -3% (OR 1.03, [0.86-1.25]) ND -4% (OR 1.04, [0.78-1.38]) ENI=enfermedad neumocóccica invasiva; FR=factores de riesgo para enfermedad neumocóccica 1-Hutchison B, et al. Can Fam Physician 1999; 45: 2381-93; 2-Cornu C, et al. Vaccine 2001; 19: 4780-90. 3-Watson L, et al.Vaccine 2002;20: 2166-73; 4-Melegaro A, et al.Eur J Epidemiol 2004; 19:353-63. 5-Conaty S, et al.Vaccine 2004; 22; 3214-24; 6-Huss A, et al.Can Med Assoc J 2009; 180: 48-58 y/o historia de NAC y en 8 (36%) se utilizó la vacuna PPSV23. Considerando todos los ECR, el RR para presunta NAC neumocóccica y NAC de toda causa fue de 0.64 (95%IC: 0.43–0.96) y 0.73 (95%IC:0.56–0.94) respectivamente, con un nivel significativo de heterogenicidad entre los estudios analizados. En el mismo sentido, el RR para mortalidad de toda causa fue 0.97 (95%IC:0.87–1.09), con una moderada heterogenicidad entre estudios. Sin embargo, cuando fueron considerados sólo los estudios con alta calidad metodológica (ECR), los autores evidenciaron un escaso efecto protector de la PPSV23 (RR 1.20, 95%IC: 0.75–1.92 para presunta NAC neumocóccica y 1.19, 95%IC 0.95– 1.49 para NAC de toda causa). Resultados similares fueron observados cuando fueron analizados por separado los estudios que incluyeron pacientes añosos y/o adultos con enfermedades crónicas y/o historia de NAC (RR 1.04, 95%IC: 0.78–1.38, para presunta NAC neumocóccica; 0.89, 95% IC: 0.69–1.14, para NAC de toda causa; y 1.00, 95%IC 0.87–1.14 para mortalidad de toda causa).(104) Existen varios factores que contribuyen a la dificultad para evaluar la eficacia de esta vacuna a partir de la evidencia científica publicada: (i) la baja frecuencia del resultado clínico más frecuentemente medido (ENI) (ii) la falta de precisión y criterios diagnósticos uniformes para NAC (heterogenicidad diagnóstica), (iii) la variabilidad de la eficacia de la vacuna en relación a la edad, factores de riesgo y co-morbilidades asociadas un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad neumocóccica (heterogenicidad poblacional) y, (iv) la mayoría de los estudios son europeos y norteamericanos, y no incluyen población latinoamericana. Puig-Barberàa y cols.(105) realizaron una revisión sistemática y meta-análisis con el fin de estimar la efectividad de la vacuna neumocóccica para evitar enfermedad por S.pneumoniae en ancianos (≥65 años). Ocho estudios cumplieron los criterios de inclusión para la estimación de la eficacia de PPSV23 en la prevención NAC neumocóccica, la cual fue del 14% (IC95%, –19-76%)(riesgo relativo [RR] 0,86 [IC95%, 0.24-2.99]). La efectividad de la vacuna frente a ENI fue del 32% (IC95%, –18 a 61%) (RR 0,68 [IC95%: 21 0.39-1.18]).(105) Mooney et al.(106) demostraron que la vacunación con PPSV23 fue eficaz en la prevención de ENI en adultos mayores. La efectividad global fue 61.7% (IC95%: 45.173.2). Las reducciones en la tasa de incidencia de ENI en sujetos ≥75 años fueron 58.8% (IC95%: 41.6-80.8) y 70.0% (IC95%: 55.1-87.8) en varones y mujeres respectivamente. En el grupo etario de 65-74 años, la reducción fue del 74.8% (IC95%: 50.8-106.3) y 60.3% (IC95%: 39.3-88.4), en varones y mujeres respectivamente. Interesantemente y a pesar de estos resultados, los autores no hallaron un efecto protector significativo de la PPSV23 sobre la mortalidad.(106) Wright y cols.(107) demostraron en sujetos ≥65 años que la eficacia global de PPSV23 para la prevención de ENI fue 28.5% (IC95%:17.4%56.5%). Estos resultados son coincidentes con los publicados por Andrews y cols.(108) en el mismo grupo etario (24% [IC95%:10%-36%]) y apoyan la conclusión que PPSV23 es moderadamente eficaz en la prevención ENI en ≥65 años. Ochoa-Gondar y cols.(109), han publicado los resultados finales del CAPAMIS, un estudio de cohorte con base poblacional cuyo objetivo fue evaluar la efectividad clínica de la PPSV23 en la prevención de la CAP y su mortalidad (neumocóccica y de toda causa) en 27,204 sujetos ≥ 60 años al final de 3 años de seguimiento.(109) La cohorte incluyó 18,223 individuos que habían recibido VAN previo al estudio y 2,390 individuos que recibieron VAN después del inicio del mismo. No pudo evidenciarse un efecto protector de PPSV23 en la población global para NAC neumocóccica bacteriémica (HR 0.58, IC95%: 0.17-2.03) y no bacteriémica y para NAC de toda causa (HR 1.14, IC 95%: 0.76-1.72). PPSV23 tampoco mostró eficacia en la prevención de NAC de toda causa (HR 0.98, IC 95%: 0.81-1.17). Solo en el análisis estratificado de los sujetos vacunados después del inicio del estudio (n=2,390), PPSV23 se asoció significativamente con una reducción de NAC neumocóccica (HR, 0.09, IC 95%: 0.02-0.48; p=0.004) y una disminución numérica pero estadísticamente no significativa del el riesgo de NAC de toda causa (HR, 0.53, IC 95%: 0.26-1.08, p= 0.079).(109) El análisis multivariado ajustado demostró PPSV23 no se asoció con una reducción en el riesgo de muerte por NAC. La tasa de mortalidad por todas las causas fue de 32.4/1,000 personas-año en todo el período de estudio (28.4/1,000 personas-año entre los vacunados vs 34.9/1,000 personas-año entre los sujetos no vacunados; p<0.001). El porcentaje de mortalidad por NAC a 30 días fue de 13.3% (12.1% y 13.9% entre los vacunados y no vacunados respectivamente; p= 0.532).(109) Varias revisiones sistemáticas y meta-análisis de estudios con distintos diseños metodológicos han llegado a la conclusión de que la vacunación con PPSV23 tiene una eficacia limitada en la prevención de NAC en adultos mayores. La recomendación de administrar PPSV23 se basa en los resultados de estudios observacionales con diferentes niveles de rigor metodológico y resultados contradictorios. En base a esta evidencia, en el año 2008, la Organización Mundial de la Salud (OMS) sostuvo la necesidad de generar otro tipo de vacunas que incluyan los serotipos de neumococo que causan enfermedades graves en niños y adultos más frecuentemente.(110) En síntesis, los meta-análisis sobre efectividad de vacuna polisacárida demuestran en general (Tabla 3): i-aceptable efecto protector contra ENI en el adulto mayor SIN factores de riesgo, ii-escasa protección contra ENI en el adulto mayor CON factores de riesgo, iiieficacia controvertida en NAC neumocóccica no bacteriémica. -Respuesta inmune a las vacunas polisacáridas Los polisacáridos planos incluidos en la vacuna PPSV23 están conformados por 22 secuencias muy repetitivas que ante la primera interacción con los linfocitos B (zona marginal de ganglios linfáticos y bazo) conduce a una activación parcial de éstos. Este tipo de respuesta inmune se denomina T-independiente y se caracteriza por el limitado procesamiento antigénico y restricción genética lo que se traduce en: i-baja conmutación (“switch”) isotípica; ii-producción (limitada) de anticuerpos de baja afinidad (IgM>IgG e IgA); iii-depleción del pool total de linfocitos B; iv-ausencia de linfocitos B de memoria; y v-falta de impacto en la inmunidad de mucosas; esto es, no ejerce efecto sobre el portador nasofaríngeo (“efecto rebaño” negativo).(111-113) La depleción de la población de linfocitos B y la ausencia de memoria inmunológica condicionan que, ante revacunaciones con vacunas polisacáridas, la respuesta sea de menor intensidad y generalmente más lenta. Este fenómeno se conoce como “hiporrespuesta” y es característicos de las re-vacunaciones con este tipo de vacunas.(111-113) La repercusión clínica de la hiporrespuesta con PPSV23 no ha sido establecida.(111-113) El marcador subrrogado de eficacia en vacunas es la medición de anticuerpos la cual puede realizarse de dos maneras: i-medición de los niveles “cuantitativos” de anticuerpos (ej. ELISA), y ii-medición de la actividad opsonofagocítica de los anticuerpos (niveles OPA [opsonophagocytosis assay]) (114,115), lo que constituye uno de los principales mecanismos de defensa del organismo frente al neumococo. A continuación se resumen los hallazgos de dos estudios que incluyeron pacientes añosos con factores de riesgo determinaron los niveles cuantitativos y cualitativos (OPA) inducidos por la vacuna PPSV23. La vacunación con PPSV23 en adultos ≥65 años muestra menor eficacia protectora. La eficacia de la vacuna frente a ENI se ve reducida con la edad en forma significativa.(114,115) La primovacunación con PPSV23 en adultos ≥60 años muestra respuestas más bajas en sujetos añosos y con un número mayor de co-morbilidades.(114,115) En este sentido, en un importante estudio de casos y controles, Shapiro y cols.(114) mostraron que los beneficios de PPSV23 disminuyen con la edad y con el tiempo después de la vacunación. Luego de la vacunación , los niveles de anticuerpos en los adultos sanos ≥50 años alcanzan un pico a los 1-2 meses, a partir de los cuales se objetiva un declive a los 1-2 años, llegando a niveles muy bajos entre los 5-10 años.(115,116) Es importante destacar que no se ha establecido el nivel protectivo de anticuerpos para PPSV23.(117) La causa de este fenómeno se debería a la generación de una respuesta inmune IgM débil y corta, sumada a la falta de conmutación a anticuerpos de tipo IgG.(115,117) Esto puede explicarse por la aparente incapacidad de los adultos mayores para montar una respuesta inmune completa y competente a PPSV23.(118) Como se ha detallado anteriormente los sujetos inmunocomprometidos son los que se encuentran en alto riesgo de sufrir enfermedad neumocóccica. Estos pacientes tienen una capacidad limitada de responder apropiadamente a nuevos estímulos antigénicos, especialmente a polisacáridos.(115) Aquellos pacientes que reciben fármacos inmunosupresores así como aquellos que han recibido un órgano sólido o de médula ósea no responden bien a la vacunación con PPSV23 motivo por el cual, la recomendación es que estos enfermos sean vacunados antes del trasplante o de iniciar la terapia inmunosupresora.(119) Los pacientes con enfermedad por HIV tienen una respuesta alterada a PPSV23. Aquellos con elevada carga viral y bajo recuentos de linfocitos T CD4+ responden mal o en absoluto a PPSV23; una vez instaurado el tratamiento antirretroviral de alta eficacia , la respuesta inmune es en parte restaurada, pero sin llegar al nivel de aquella observada en los sujetos HIV no-reactivos.(120) -Vacuna conjugada 13 valente La vacuna PCV13 (Prevenar 13®, Pfizer) es la sucesora de la PCV7 (Prevenar®, Pfizer). La PCV13 contiene 13 serotipos de polisacáridos capsulares neumocóccicos; que, al 23 igual que en PCV7, se encuentran conjugados individualmente con la proteína diftérica transportadora CRM197 lo cual le confiere a esta vacuna (a diferencia de la PPVS23) la posibilidad de generar una respuesta inmune T dependiente con inducción de memoria inmunológica. Además de los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F incluidos en la PCV7, PCV13 también incluye los serotipos 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A.(121) La conjugación del polisacárido plano con la proteína trasportadora CRM197 permite que el complejo sea reconocido por el sistema inmune como un antígeno protéico y, de ese modo, inducir la mencionada respuesta T-dependiente (activación total del linfocito B) que se caracteriza por: i-altos niveles de conmutación (“switch”) isotípica; ii-producción elevada de anticuerpos de alta afinidad (IgG e IgA); iii-expansión clonal del pool de linfocitos B; iv-generación de linfocitos B de memoria; y v-impacto en la inmunidad de mucosas (IgA); lo que se traduce en reducción de la portación nasofaríngea (“efecto rebaño” positivo).(111-115) La VAN conjugada 7-valente (PCV7) ha tenido un alto impacto en aquellos países en donde ha sido licenciada. Su uso rutinario en los lactantes y niños de corta edad resultó en una reducción significativa de otitis media, NAC y ENI producida por los serotipos vacunales.(122,123) Uno de los resultados más sorprendentes obtenido a partir de la inmunización pediátrica con PCV7 lo constituye el efecto indirecto observado en la población adulta no vacunada a partir de la reducción de la portación nasofaríngea en niños (el ya mencionado “efecto rebaño”). Dentro de los 3 años de introducción de la vacuna el Centers for Disease Control and Prevention (CDC; Atlanta, EEUU) ha reportado una reducción significativa de la incidencia de ENI en pacientes adultos, sugiriendo que se previenen 2 casos en adultos por cada niño vacunado.(123) Pilishvili y cols.(124) han publicado recientemente que la incidencia de ENI global y la producida por los serotipos contenidos en la PCV7 decreció para todos los grupos etarios en un 45% y 94%, respectivamente.(124) Sin embargo, incluso después de los efectos indirectos de la vacunación pediátrica, la incidencia de ENI producida por los serotipos incluidos en la vacuna PCV7 se mantuvo elevada en las personas infectadas por el HIV de 18-64 años (64/100,000 personas).(125) Por otra parte, en EEUU, solo el 50% de los casos de ENI en adultos inmunocomprometidos en 2010 fueron causados por los serotipos incluidos en la vacuna PCV13; otro 21% fueron causadas por los serotipos contenidos sólo en PPSV23 (CDC, datos no publicados, 2011). PCV13 ha sido aprobada en más de 70 países para la inmunización activa para la prevención de la NAC y la ENI en adultos de ≥50 años de edad causada por S. pneumoniae serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F -Agencia Regulatoria Europea de Medicamentos (EMA) (Octubre 2011); Food and Drug Administration (FDA) (Diciembre 2011); Administración Nacional de Alimentos, Medicamentos y Tecnología Médica (ANMAT) (Enero 2012)-. La aprobación de PCV13 se fundamentó en los resultados obtenido en dos estudios aleatorizados y multicéntricos de inmunogenicidad realizados en EEUU y Europa. En estos ensayos clínicos se incluyeron individuos adultos sanos y adultos inmunocompetentes (≥50 años) con afecciones subyacentes estables, y distintos factores de riesgo para infección neumocóccica los cuales recibieron una sola dosis de PCV13 o PPSV23. La unidad de medida utilizada fueron los títulos geométricos medios (TGM) de anticuerpos con actividad opsono-fagocítica (OPA) determinados por la técnica de ELISA para cada serotipo al mes de haber recibido la vacuna. En grupo de adultos de 60-64 años y >70 años, PCV13 indujo una respuesta inmune con TGM/OPA comparables o superiores a las respuesta provocadas por PPSV23.(126) Los TGM/OPA inducidos por PCV13 en adultos de 50-59 años fueron comparables para los 13 serotipos con aquellos generados por la administración de PCV13 en adultos de 60-64 años (Tabla 5).(126) Interesantemente, sujetos ≥50 años con co-morbilidades y factores de riesgo para enfermedad neumocóccica (renales, cardiovasculares, respiratorias, hepáticas 24 Tabla 4-Resultados de los Estudios de Inmunogenicidad PCV13 vs PPVS23 Pacientes 60-64 años no vacunados previamente con PPSV23 (PCV13 vs PPSV23) TGM/OPA generados por PCV13 en relación a PPV23 • no inferiores en 12 serotipos en común. • superiores en 8 de los 12 serotipos en común Pacientes no vacunados previamente con PPSV23 (50-59 años vs 60-64 años, PCV13 ambos grupos) TGM/OPA generados por PCV13 en el grupo 50-59 años en relación al grupo 60-64 años • no inferiores en 13 serotipos en común. • superiores en 8 de los 13 serotipos en común Pacientes >70 años vacunados previamente con PPSV23 (≥5años) (PCV13 vs PPSV23) TGM/OPA generados por PCV13 en relación a PPV23 • no inferiores en 12 serotipos en común. • superiores en 10 de los 12 serotipos en común Pacientes 60 a 64 años no vacunados con PPSV23 (PPSV23 seguido de PCV13 un año después vs solo PCV13). TGM/OPA generados por PPSV23PCV13 en relación a PCV13 • TGM/OPA generados por PPSV23PCV13 fueron inferiores a los inducidos por PCV13 sola. PCV13=vacuna conjugada 13-valente PPVS23=vacuna polisacárida 23 valente TGM/OPA=títulos geométricos medios de anticuerpos con actividad opsonofagocítica y DBT) tuvieron niveles de OPA como respuesta a PCV13 similares a los pacientes sin condiciones de riesgo (tanto aquellas personas que habían recibido previamente PPSV23 como aquellos vírgenes para esta vacuna).(127) Finalmente, en los estudios de administración secuencial, los individuos que recibieron PPSV23 como dosis inicial tuvieron menores TGM/OPA a la subsiguiente administración de una dosis de PCV13 1 año más tarde que los que habían recibido PCV13 como la dosis inicial.(127) Los datos sobre la inmunogenicidad de PCV13 en adultos inmunocomprometidos no están disponibles. Los estudios demostraron que para los 12 serotipos comunes, PCV13 indujo niveles de anticuerpos comparables o superiores que aquellos inducidos por PPSV23. El ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) recomienda para los adultos de ≥19 años inmunocomprometidos, con asplenia funcional o anatómica, fístula de líquido cefalorraquídeo o implantes cocleares, y que no han recibido previamente PCV13 o PPSV23, administrar una dosis de PCV13 seguida de una dosis de PPSV23 8 semanas después, con el fin de ampliar la cobertura de serotipos. Una segunda dosis de PPSV23, 5 años después de la primera dosis es recomendada en este grupo de individuos de alto riesgo.(128) En agosto de 2014 el ACIP recomendó la utilización rutinaria de PCV13 en adultos ≥65 años. Los adultos ≥65 años que no hayan recibido previamente la vacuna anti-neumocóccica o cuya historia de vacunación se desconoce deben recibir una dosis de PCV13 primero, seguido de una dosis de PPSV23 con un intervalo de 6-12 meses entre ambas, mientras que aquellos ≥65 años no hayan recibido previamente PCV13 y que han recibido previamente una o más dosis de PPSV23 deben recibir una dosis de PCV13 con un intervalo mínimo de un año entre ambas.(Morbidity and Mortality Weekly Report. Use of 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine and 23-Valent Pneumococcal Polysaccharide Vaccine Among Adults Aged ≥65 Years: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). 2014;63:822-25) La Tabla 5 resume las indicaciones de vacunación AN de acuerdo al Consenso de Vacunación en al Paciente Adulto de la Asociación Panamericana de Infectología (API). El perfil seguridad de PCV13 se evaluó en aproximadamente 6.000 adultos ≥50 años no vacunados y vacunados previamente con PPSV23. La incidencia general de eventos adversos graves reportados dentro de primer mes de la dosis inicial fue <2% para ambas vacunas, sin diferencias significativas entre los dos grupos. Las reacciones adversas 25 Tabla 5-Recomendaciones de Vacunación Anti-neumocóccica en el Paciente Adulto (Asociación Panamericana de Infectología [API]; 2012) Cualquier adulto que desee evitar las enfermedades neumocócicas puede vacunarse. La vacunación contra el neumococo es especialmente indicada en adultos de cualquier edad condiciones de riesgo: • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. • Tabaquismo. • Enfermedad cardiovascular crónica. • Diabetes • Alcoholismo y las enfermedades hepáticas crónicas • Insuficiencia renal crónica y el síndrome nefrótico. • Trasplantes de órganos hematopoyéticos o sólidos. • Colocación de implantes cocleares • Fístula de líquido cefalorraquídeo. • Inmunosupresión, incluyendo a las personas que viven con HIV y aquellas que reciben tratamiento inmunosupresor. • Asplenia anatómica o funcional El grupo de consenso de API aconseja la inmunización de los adultos mayores y los inmunosuprimidos con vacuna AN conjugada. Cuando se considere apropiada la utilización de ambas, para evitar el fenómeno de hiporrespuesta aparentemente inducido por PPSV23, la vacuna AN conjugada debe aplicarse primero. notificadas con PCV13 fueron: dolor, enrojecimiento y edema en el sitio de la inyección, limitación del movimiento del brazo inyectado, fatiga, y cefalea.(126) -Vacunación Antineumocóccica y el Especialista en Medicina Interna El paciente con comorbilidades y/o factores de riesgo para enfermedad neumocóccica es asistido, en general, por varios especialistas.(129,130) En un estudio sobre casi 3000 sujetos ≥65años en un hospital general de mediana complejidad, se determinó que la media de especialistas vistados por estos pacientes durante el último año fue de 4.5.(Curcio y cols. datos propios no publicados) El especialista en medicina interna concentra, en muchos de los casos, este grupo heterogéneo de pacientes. Teniendo en cuenta el rol de los diferentes factores de riesgo en la ENI y la NAC, ya sea como co-morbilidades primarias y/o como “multiplicadoras” de otras condiciones subyacentes (enfermedad cardiovascular, enfermedad inmunológica y tratamientos inmunosupresores, entre otras), es necesario la invalorable tarea de los médicos internos así como de su interacción sinérgica con los diferentes profesionales con el fin de aumentar las tasas de vacunación AN. Rider y cols.(131) analizaron los datos auto-reportados de prácticas preventivas de los adultos con DBT incluidos en la National Health and Nutrition Examination Survey and the Behavioral Risk Factor Surveillance System de EEUU. Las prevalencias de VAN en el período 1999-2010 fueron 42.1%, 48.3% y 49.0% en 1999-2002, 2003-2006 y 2007-2010 respectivamente.(131) Diversos autores sugieren que una proporción de los pacientes en hemodiálisis no generan una respuesta sérica adecuada (132,133 y por lo tanto, carecen de niveles detectables de anticuerpos 3-5 años después de administración de la VAN con PPSV23.(114,115) Pourfarziani y cols.(133) evaluaron que la respuesta inicial a PPSV23 (niveles de anticuerpos IgG específicos) fue adecuada; en pacientes en hemodiálisis y trasplantados de riñón. Sin embargo, en los pacientes de hemodiálisis en particular, los niveles de anticuerpos en suero habían disminuyeron drásticamente al año post-vacunación. En este sentido, Mahmoodi y cols.(132) determinaron que la respuesta a la VAN en pacientes con enfermedad renal crónica comparados con controles sanos es significativamente más atenuada en términos de concentración de anticuerpos medidos ≥4 semanas postvacunación. Como consecuencia de estos datos, algunos centros de diálisis promueven la 26 Tabla 6-Vacunación en el Paciente Adulto: Rol Central de la Interacción Médico-Paciente Actitud frente a la Vacunación Paciente Médico Tasa de Vacunación Positiva Negativa/Indiferente Positiva Positiva Positiva Negativa/Indiferente 90% 70% 8% Centers for Disease Control and Prevention (CDC).MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1988;37:657-661 Bovier, et al. Vaccine 2001; 19:4760-4767 Zimmerman, et al. 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Los médicos refirieron recomendar las vacunas antigripal y VAN al 87.9 % y 83.4 % de los pacientes, respectivamente; sin embargo; sólo el 27% de los pacientes recibieron la vacuna contra influenza y el 9.8 % la VAN en forma efectiva. Un año después del entrenamiento educativo, las prevalencias de vacunación aumentaron al 63.3% y 40.7%, respectivamente. Interesantemente, el análisis por modelo de regresión logística reveló que las variables significativamente asociadas a una baja probabilidad de indicar VAN fueron la edad avanzada (≥65 años), el diagnóstico de DBT de larga data y la presencia de enfermedad cardiovascular concomitante. En síntesis, una mayor concientización de los médicos, en este caso basada en la educación, puede ayudar a mejorar las tasas de vacunación, sin embargo, en este grupo de profesionales analizados los pacientes diabéticos con condiciones de salud más graves tuvieron menos probabilidades de haber sido vacunados. Estos resultados enfatizan la necesidad de programas fuertemente estructurales y sistemáticos que permitan aumentar las tasas de vacunación en los pacientes con la diabetes.(135) Las encuestas entre adultos >50 años arrojan como resultado que las personas no reciben vacunas porque no saben que deben ser inmunizados (130); sin embargo, la mayoría indicaron que era altamente probable que sigan las recomendaciones de su médico sobre la inmunización, lo cual pone el foco en el rol del médico en este punto particular como piedra angular para incrementar las tasas de vacunación en la población. En cierta medida; su posición frente a la indicación es clave y su compromiso indelegable; sobre todo en nuestra región (Latinoamérica), donde el paciente reconoce, valora y demanda liderazgo del profesional al que le confía uno de sus bienes más preciados: la salud. En términos de la relación médico-paciente y la vacunación varios estudios han demostrado que; cuando el paciente tiene una actitud positiva ante la misma (se quiere vacunar) y el médico lo acompaña en este sentido (quiere vacunar al paciente), el porcentaje de pacientes inmunizados efectivamente es muy alto (~90%). Cuando el paciente tiene una actitud negativa o indiferente hacia la vacunación pero el médico mantiene la actitud positiva hacia la misma; el porcentaje de vacunación se reduce pero mantiene cifras aceptables (~70%). Cuando sucede lo contrario, es decir, el paciente es que tiene una actitud positiva hacia la inmunización, pero el médico no; ya sea por desconocimiento u alguna otra razón, menos del 10% de los pacientes son inmunizados (Tabla 6). Estos resultados demuestran que el médico es la piedra angular en el proceso de vacunación ya que es la persona que, mediante su consejo; científicamente fundamentado, puede 27 derribar la mayoría de las barreras del paciente en relación a la vacunación (pre-conceptos y miedos).(136,137) Claves • La NAC es una de las principales causas de morbi-mortalidad en todo el mundo en sujetos adultos; especialmente aquellos con factores de riesgo que incrementan la posibilidad de infección por S.pneumoniae el principal agente etiológico de esta patología. • Las co-morbilidades y/o factores de riesgo que se asocian a NAC están bien establecidos y condicionan en estos pacientes un mayor porcentaje de complicaciones, aumento de la estadía hospitalaria y de los costos en salud así como un incremento significativo de la mortalidad. • La utilización de PPSV23 ha mostrado resultados controversiales en la prevención de NAC. Su eficacia en la prevención de ENI en pacientes añosos y/o inmunocomprometidos es baja o nula, probablemente relacionada a la generación de una respuesta inmune T-independiente, con escasa memoria inmunológica. • La PCV13 presenta una formulación innovadora basada en la conjugación del polisacárido capsular a una proteína transportadora lo que determina una respuesta inmune T-dependiente con generación de anticuerpos de alta afinidad y memoria inmunológica. De hecho, los ensayos clínicos han demostrado que PCV13 induce una respuesta inmune superior a PPSV23 a nivel cuantitativo • En todos los ensayos clínicos, PCV13 presentó un perfil de seguridad comparable con PPSV23. • En base a los criterios de inmunogenicidad y los parámetros de seguridad PCV13 ha sido aprobada para su utilización en pacientes ≥50 años. • El ACIP recomienda para los adultos de ≥19 años con condiciones de inmunosupresión administrar una dosis de PCV13 seguida de una dosis de PPSV23 8 semanas después con el fin de ampliar la cobertura de serotipos. Una segunda dosis de PPSV23, 5 años después de la primera dosis es recomendada en este grupo de alto riesgo • La recomendación médica es la clave para optimizar las cifras de vacunación en pacientes adultos Referencias 1-Prevention of pneumococcal disease: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). 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Los ítems que se desarrollarán son: -Epidemiología. -Impacto de la enfermedad neumocóccica. -Test diagnósticos. -Percepciones en los profesionales acerca de la vacunación. -Pandemia 2009 H1N1 y relevancia de la enfermedad neumocóccica. Epidemiología Las estadísticas oficiales del Ministerio de Salud de Nación de 2011 indican que de 319059 fallecidos ese año, 20564 se debieron a infecciones respiratorias agudas (6.44%).(1) La neumonía aguda de la comunidad (NAC) en Argentina es la 6ª causa de muerte en general y la 5ª causa en mayores de 60 años.(2) Un estudio en 184 pacientes con NAC ambulatorios, con exhaustiva investigación etiológica, informó la siguiente frecuencia: Streptococcus pneumoniae 20%, Mycoplasma pneumoniae 13.5%, virus respiratorios 10.6%, Chlamydophila pneumoniae 5.3%, Legionella sp. 0.6%, Coxiella burnetti 2.4%, Haemophilus influenzae 1.8%, polimicrobiana 11% y mixta 16%. Respecto a etiología en internados en sala general predomina también S.pneumoniae (20-60%), y los internados en terapia intensiva, comprenden entre un 10 y un 35% de los pacientes internados por NAC y S.pneumoniae también es el agente más frecuente. En nuestro medio la distribución es similar.(3) La enfermedad neumocóccica es una prioridad para la salud pública en Argentina, pues se manifiesta con gran morbilidad. La enfermedad invasiva por neumococo (EIN) es una importante causa de muerte y discapacidad en países en vías de desarrollo; afectando, principalmente, a niños menores de dos años. Respecto a la epidemiología de la enfermedad invasiva por neumococo en Argentina, S.pneumoniae presenta una diversidad de serotipos que varía según la región del mundo que se analice. La distribución por serotipos aislados en Argentina en 2009, según los datos del Estudio SIREVA, de la Organización Panamericana de la Salud, sobre 296 aislamientos fue: neumococo 14 (21.3%), 1 (17.6%), 5 (9.1%), 3 (5.1%), 7F (4.4%), 19A (4.4%), 6B (4.1%), 9V (4.1%), 18C (3.4%), 19F (3.0%) y 23F (2.0%) (4). Se estudió una cohorte de 452 pacientes hospitalizados en la Unidad de Asistencia Respiratoria del Hospital Muñiz entre los años 2002 y 2009, de los cuales había 177 HIV positivos. El S. pneumoniae fue la etiología más común en ambos grupos: 41.8% en HIV positivos y 14.9% en HIV negativos (grupo donde hubo ausencia de rescate en más del 50%) (5). Un estudio multicéntrico en 25 centros en 11 provincias argentinas sobre 218 cepas aisladas en casos de enfermedad invasiva por neumococo en adultos mostró que el 89% tenían factores de riesgo, sólo el 5.5% estaba vacunado, la mortalidad fue 17.4% y los serotipos más frecuentes fueron 14, 1, 5, 3 y 19A. Todas las cepas fueron sensibles a penicilina y la clínica fue neumonía (77.1%), neumonía con empiema (10.7%), meningitis (7.4%) y bacteriemia primaria (3.4%) (6). En un estudio en la sala de Clínica Médica en un hospital en Santa Fe sobre 80 neumonías internadas en 2010, 41 pacientes fueron masculinos (51%), la edad promedio fue 58 años, representando un 41% los mayores de 65 años. Dentro de las comorbilidades, las más frecuentes fueron la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tabaquismo, asma y diabetes 39 de tipo 2, haciendo un total de 35% de los participantes los que presentaban alguna o varias de ellas. Presentaron fiebre (mayor de 38°) y tos con expectoración mucopurulenta el 68% y 84% respectivamente. En cuanto al laboratorio el 57% cursó con leucocitosis mayor a 10000mm3, 64 pacientes (80%) presentaron velocidad de eritrosedimentación aumentada, en el 100% el test de Elisa para HIV fue negativo. Los hemocultivos fueron positivos solo en un 12%, siendo el S. pneumoniae el microorganismo más frecuentemente aislado. La radiografía de tórax mostró consolidación lobar en el 71%, observándose en el resto infiltrados intersticiales. El 75% de los pacientes presento un score de Fine III y un CURB 65 de 2 puntos. Los antibióticos más utilizados fueron ampicilina-sulbactam asociado a claritromicina (57%); la estadía nosocomial varió entre 3 y 7 días, con un promedio de 6 días. La mortalidad fue 2.5%.(7) Desde el punto de vista pediátrico, se relata una experiencia con 117 pacientes ingresados con EIN al servicio de pediatría de un hospital privado de la CABA en 2011, 56 tenían factores de riesgo. En dicho servicio, la tasa anual de infección cada 1000 egresos hospitalarios pediátricos fue 2.2.(8) Los 56 pacientes pediátricos con EIN con factores de riesgo, tuvieron como enfermedades de base más frecuentes: oncológicas (18%), hepatopatía (14%), cardiopatía (12.5%), respiratoria (11%), Down (7%). Los focos clínicos más frecuentes fueron: respiratorio (57.2%), sepsis (19.6%), peritoneal (8.9%), neurológico (7.2%). El 67.9% de los aislamientos fueron sensibles a penicilina. Fallecieron 5 casos.(9) Impacto de la Enfermedad Neumocóccica Se atendieron durante 2012 en la ciudad de General Roca, provincia de Río Negro, Argentina 552 casos de NAC. Edad media 62.9 años, 52.8% con 65 o más años, 56.7% mujeres. El 60.5% fueron hospitalizados a causa del episodio de NAC, 22.2% requirió internación en unidad de cuidados intensivos. El antígeno urinario para neumococo (UAP) fue positivo en 3.61% de los episodios. La incidencia de NAC fue de 7.75 por 1000 personas/año; en sujetos de 50 a 64 años 9.29 por 1000 personas/año y para 65 o más años 37.6/1000. El tiempo medio de pérdida de actividades a causa del episodio de NAC fue de 12.6 días. Mortalidad 10.9%, siendo de 18.1% para 65 o más años. La mortalidad en los episodios de tratamiento ambulatorio fue 0.98% y en los pacientes hospitalizados 17.41%. Mortalidad 26.3% en episodios UAP positivos y 10.3% en episodios UAP negativos (p<0.01).(10) En un hospital en Argentina en 4 años fallecieron 1389 pacientes, de los cuales 201 (14.5%) correspondieron a sepsis de la comunidad. La edad promedio fue 74 años (1898) la mediana 79 años, sexo masculino 107 (53.2%), estadía promedio 8.7 días, mediana 5.5 días (1-84). Se halló deterioro cognitivo en 88 enfermos (43%) Las comorbilidades más frecuentes fueron: insuficiencia cardíaca: 18%, malignidad 14%, diabetes 13.4%, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 13%, insuficiencia renal crónica 8.5%. Se halló foco clínico en 152 casos, (75.7%) con la siguiente distribución: respiratorio 99 pacientes (49.2%), abdominal 16 (8%), piel y partes blandas 15 (7.5%), urinario 14 (7%), osteoarticular (2%), gastrointestinal (1.5%) y meníngeo (0.49%). No se detectó foco clínico en 49 enfermos (24.3%). El agente etiológico fue determinado en 64 pacientes (31.8%) siendo el más común S.pneumoniae en 17 casos (25%). Se concluyó que los casos mortales de sepsis extrahospitalaria ocurrieron en pacientes de edad avanzada, con foco detectable en dos tercios, y agente etiológico definido en un tercio.(11) En otro estudio, se analizaron 90 casos de pacientes con infecciones neumocóccicas bacteriémicas, diagnosticadas entre 2004 y 2012. La infección por HIV fue el factor de riesgo más frecuente (70 pacientes, 77.8%), seguido de EPOC (7; 7.8%), asma (3; 3.3%), lupus (3; 3.3%), diabetes (2; 2.2%) y tratamiento crónico con corticoesteroides (1; 1.1%). Las formas de presentación clínica más frecuentes fueron neumonía (80; 88.9%), sepsis (67; 74.4%), empiema (11; 12.2%) y meningitis (4; 4.4%). La presencia de sepsis fue más frecuente entre los sujetos HIV negativos en comparación con los HIV positivos (95 vs 40 68.6%, p 0.036). Los serotipos más frecuente fueron 14 (17; 18.9%), 7F (13; 14.4%), 1 (10; 11.1%), 9N (7; 7.8%) y 9V (6; 6.7%). Estos 5 serotipos representaron el 58.9% del total. En esta población, la cobertura potencial de la vacuna conjugada de 13 serotipos sería del 62.2%, y la de la vacuna polisacárida de 23 serotipos, del 82.2%. El serotipo 1 fue el más frecuente entre los pacientes HIV negativos (30%) y el quinto entre los HIV negativos (5.7%), (diferencia 24.3%, p 0.0082). El serotipo 14 fue el más frecuente entre los HIV positivos (16; 22.86%) y solo hubo un caso entre los HIV negativos (5.7%), (diferencia 17.86%, p 0.14). Sobrevivieron 72 pacientes (80%), y fallecieron 18 (20%).La mortalidad fue mayor en los pacientes HIV negativos (30 vs 17.4%), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (p 0.3). En el análisis multivariado por edad, HIV, sepsis y serotipos 14, 1 y 7F, se observó que el único factor que se asoció significativamente con mortalidad fue la edad mayor a 60 años (OR 12.88, IC 95% 1.05 a 153.18). Se concluye que la infección por HIV fue el principal factor de riesgo relacionado con la bacteriemia neumocócica. El serotipo 14 fue el más frecuente, seguido de los serotipos 7F y 1. En la población HIV negativa, el serotipo 1 fue significativamente más frecuente que en la población HIV positiva. La edad superior a 60 años fue el único factor que se asoció con mortalidad.(12) Un estudio en Mendoza en 156 pacientes con sospecha de bacteriemia a los que se tomó hemocultivos, mostró positividad en 31 casos (19.87%), de los cuales el más común fue E coli en 14 (45.18%) seguido de 4 casos de S.pneumoniae (12.9%) (13). Test diagnósticos El Nested PCR (nPCR) fue evaluado en un centro en Santa Fe como test molecular en 90 niños con sospecha clínica de neumonía, siendo positivo en 35 de ellos, de los cuales solo en 4 el hemocultivo fue positivo (el 80% había recibido antibioticoterapia previa), lo cual realza su relevancia como test diagnóstico en muchas situaciones.(14) Percepciones en los profesionales acerca de la vacunación Un estudio exploró la percepción de 86 residentes de clínica médica (Cm) en relación a la vacunación anti-neumocóccica (VAN). El 70% manifestó que menos del 10% de aquellos que presentaban factores de riesgo habían recibido la VAN. El 52% opina que la eficacia de VAN en prevenir la ENI es moderada en tanto que el 40% opina que la misma es alta. El 91% de los respondedores reconoció haber indicado la VAN en el último año. El costo de la vacuna (29%) y la falta de cobertura por parte del seguro social (27%), fueron las barreras más importantes para la vacunación que manifestaron los encuestados. Sólo el 25% de los profesionales ha reconocido la asociación entre la ENI y el aumento de complicaciones cardiovasculares en pacientes de alto riesgo. Los pacientes con factores de riesgo para ENI representan un porcentaje importante de la población asistida por los internistas. La formación de los Cm en los aspectos básicos de la ENI, su diagnóstico, impacto clínico y prevención (incluyendo la evidencia científica relacionada con los efectos benéficos de la VAN), constituye una estrategia central para la disminución de las tasas de morbi-mortalidad en el grupo de pacientes de alto riesgo.(15) Se compararon los resultados obtenidos en dichos 86 residentes de clínica médica (Cm) con 127 residentes de cardiología (Ca). Los residentes respondieron que la VAN tiene una eficacia moderada (49%, Cm: 52% vs Ca: 46%, p 0.4156) o alta (38%, Cm: 40% vs Ca: 36% de Ca, p 0.7294) en prevenir la ENI; en este sentido, el 68.5% de los respondedores reconoció haber indicado la VAN (91% de Cm vs 46% de Ca, p 0.0000) en el último año. Las barreras más importantes para la vacunación que manifestaron los encuestados fueron: el costo de la vacuna (26%, Cm: 29% vs Ca: 23%, p 0.3866) y la falta de cobertura por parte del seguro social (26.5%, Cm: 27% vs Ca: 26%, p 0.9721). Sólo el 28% de los profesionales (25% de Cm vs 31% de Ca, p 0.5107) ha reconocido la asociación entre la ENI y el 41 aumento de complicaciones cardiovasculares en pacientes de alto riesgo. El trabajo concluye que no hubo diferencias entre Cm y Ca respecto a opinión de la eficacia, riesgo de ENI y barreras para la vacunación. La indicación de la vacuna fue mayor en los clínicos que en los cardiólogos.(16) Pandemia 2009 H1N1 y relevancia de la enfermedad neumocóccica. Un estudio en nuestro medio (con participación del Instituto Malbrán) durante la pandemia de gripe en 2009 con 199 casos de H1N1, mostró 39 casos de enfermedad severa (20 muertos y 19 internados), hallándose un patógeno adicional en el 76%, siendo los más comunes S.pneumoniae (n=62) y H.influenzae (n=104). La presencia de neumococo correlacionó fuertemente con enferemedad severa, estuvo presente en el 56.4% de los casos severos y en el 25% de los casos moderados. Más de un tercio de los hallazgos de neumococo pertenecieron a pacientes con enfermedad severa.(22 de 62, p 0.0004). En pacientes de 6 a 55 años de edad, el OR para enfermedad severa en presencia de S pneumoniae fue 125.5 (IC95%: 16.95, 928.72; p 0.0001). Este estudio fue el primero en demostrar el significado pronóstico de diagnosticar antemortem infección por S pneumoniae en pacientes con gripe.(17) Dadas las características de la pandemia de Influenza A H1N1 en el año 2009, se consideró caso sospechoso a todo cuadro de Infección Respiratoria Aguda Grave (IRAG) y se llevó a cabo un estudio en nuestro medio con los objetivos de describir caracteres clínicos en pacientes internados por IRAG y determinar predictores de mortalidad. Se realizó en 29 instituciones, incluyéndose pacientes internados desde mayo hasta octubre del 2009, que presentaban IRAG y que recibieron oseltamivir. Se analizaron variables sociodemográficas, cuadro clínico, complicaciones, tratamiento y efectos adversos. Se evaluaron 992 pacientes, la media de edad fue de 46.33 ± 0.70 años, con ligero predominio del género femenino (52.66%). Las variables sociodemográficas analizadas no se asociaron a mortalidad. El 12.5% estaba vacunado para influenza estacional. Presentaron como comorbilidades más frecuentes tabaquismo (25.90%), cardiopatía (20.56%), EPOC (13.30%), obesidad (12.29%) y diabetes (11.18%). El 30.08% de las mujeres fértiles estaba cursando embarazo o puerperio. El 82 % se internó en sala general, con una duración media total de 9.88 ± 0.42 días. Los síntomas de ingreso más frecuentes fueron fiebre (84.6%), tos (81.2%) y disnea (61.4%) con una SaO2 menor a 96% (65.52%) asociándose ésta última a mayor mortalidad (p 0.0001). Se observo infiltrado bilateral difuso en el 51.61%. Se confirmó H1N1 por RT-PCR en 21.8% de los pacientes, y en el 10% otros diagnósticos, los más frecuentes fueron virus sincicial respiratorio, neumococo e influenza estacional. El 12.6 % requirió asistencia respiratoria mecánica, hemodiálisis 2.6%; 17,8 % presentó neumonía intrahospitalaria. Todos los pacientes recibieron oseltamivir, con una duración media 5.49 ± 0.08 días. El 8.36% presentó efectos adversos, siendo los más frecuentes los gastrointestinales. La media entre el inicio de los síntomas y el inicio del oseltamivir fue 4.59 ± 0.14 días. El retraso en el inicio del tratamiento se asoció a una mortalidad mayor (p 0.02). La mortalidad global fue 8.87%, siendo la causa la influenza en el 23.86 %. En el modelo de regresión logística se comportaron como predictores de mortalidad: dentro de los antecedentes: oncológicos (p 0.0001), desnutrición (p 0.0020), cardiopatía (p 0.0058); dentro de los clínicos la baja SaO2 (p 0.0001) y dentro de los epidemiológicos la mayor edad (p 0.0000). Concluyendo, se registró una media de edad algo más baja que la observada para la gripe estacional en otros años, la mortalidad se vinculó a antecedentes oncológicos, desnutrición, cardiopatía, baja SaO2 al ingreso, mayor edad y retardo en el inicio de oseltamivir.(18) Se realizó el análisis de un subgrupo de 217 pacientes en quienes se confirmó H1N1, de los cuales el 56.22% eran mujeres, la media de edad fue de 41.61 ± 1.34 años. Las variables sociodemográficas no se asociaron significativamente a infección por H1N1. Las comorbilidades más frecuentes fueron: tabaquismo (27.18%), cardiopatía (17.05%), 42 asma (14.28%), EPOC (11.52%) y obesidad (11.52%); observándose que la obesidad (p 0.016) y la patología oncológica (p 0.003) se asociaron a mortalidad en forma significativa. El 32.19% de las mujeres fértiles estaba cursando embarazo o puerperio. EL 75% de los pacientes se internó en sala general. Los síntomas más prevalentes fueron: fiebre (90.3%), tos (85.7%) y disnea (67.7%), siendo esta última un predictor de mortalidad en el análisis multivariado (p 0.04). El patrón radiológico más frecuente fue infiltrado bilateral difuso 58.5% y el 9 % de los pacientes presentaron radiografía normal. La mayoría recibió tratamiento con oseltamivir durante 5 días. El 9.6% presentó efectos adversos, principalmente gastrointestinales. La media de días entre el inicio de los síntomas y el inicio del oseltamivir fue de 5.07±0,34 (IC 95%: 4.39, 5.74). El retardo en el inicio del tratamiento se asoció significativamente con mayor mortalidad (p 0.02). El 20.7% requirió Asistencia Respiratoria Mecánica (ARM) y el 4.14% hemodiálisis; el 13.8% presentó neumonía intrahospitalaria (NIH). Mortalidad global: 15,2%. La proporción de muertes entre adultos fue mayor entre 31 y 40 años (25.7%). La necesidad de ARM y presentar NIH fueron predictores de mortalidad en el análisis multivariado (p 0.0000 y 0.0001 respectivamente). Se concluyó que hubo mayor afectación de adultos jóvenes que la esperada para la influenza estacional, que la disnea al ingreso, los antecedentes de obesidad y de patología oncológica, el retardo en el inicio del tratamiento, el requerimiento de ARM y la presencia de NIH se asociaron a mayor mortalidad.(19) Luego se comparó entre los 217 casos de H1N1 positivos con los 348 negativos. Se observan diferencias significativas (positivos vs negativos) para las variables edad 41.6 vs. 48.7 años (p 0.0003), estadía UTI 22.2 vs. 14.9 días (p 0.03), jubilados 11.9% vs.27% (p 0.0001), presencia de agua corriente 67% vs. 75% (p 0.04), cloacas 50% vs. 60% (p 0.01), asfalto 50% vs. 62% (p 0.005), cobertura de salud 42% vs.57% (p 0.0002), SaO2 menor a 96: 80.6% vs. 66.1% (p 0.0002), leucocitos 8400 vs. 10200 (p 0.0007), infiltrados intersticiales bilaterales 58.5% vs. 42.8 (p 0.003), necesidad de ventilación mecánica 20.7% vs. 10.6% (p 0.0009), de diálisis 4.1% vs. 2.5% (p 0.003), mortalidad 15.2% vs. 7.1% (p 0.002), mortalidad en menores de 50 años 17.29% vs. 1.84% (p <0.001), en mayores de 50 años no hay diferencias significativas. La mortalidad global fue mayor en mayores de 50 años. Retardo en inicio de oseltamivir en PCR positiva vivos 4.6 y en fallecidos 7.7 días (p 0.02); en PCR negativa vivos 4.36 vs. fallecidos 6.37 días (p 0.21). La mortalidad según baja SpO2 al ingreso: para PCR positiva 16.57% en hipóxicos y 9.75% en no hipóxicos (pNS); para PCR negativa 9.56% y 2.68% respectivamente (p 0.03). Se comportan como predictores de positividad en el análisis multivariado: falta de luz (p 0.043), ausencia de cobertura de salud (p 0.02), embarazo (p 0.005), asma (p 0.019), HIV (p 0.006), presentar al ingreso fiebre (p 0.0006), mialgias (p 0.038), SaPO2 menor a 96 (p 0.0005). Se comportan como predictores de mortalidad: mialgias (p 0.025), astenia (p 0.02), antecedentes oncológicos (p 0.036), de cardiopatía (p 0.0014), desnutrición (p 0.02) y edad (p 0.0000). Se concluyó que los pacientes con Influenza A H1N1 internados fueron de menor edad, mayor gravedad, tuvieron estadías más prolongadas en UTI y mayor mortalidad que pacientes internados con IRAG y PCR PAN H1N1 negativa, peores condiciones socioeconómicos fueron predictoras de PAN H1N1; en menores de 50 años la presencia de Pan H1N1 fue predictor de mortalidad a diferencia de mayores de 50 donde no hubo diferencias significativas; las comorbilidades de mayor riesgo de muerte frente a pacientes con IRAG de otras causas fueron oncológicas, cardiopatías y desnutrición; el retardo en iniciar oseltamivir fue predictor de mortalidad en los pacientes con PCR positiva, la hipoxia de ingreso asoció mortalidad en PCR negativa, no así en PCR positiva.(20) En una serie de casos retrospectiva se incluyeron 251 pacientes internados por infección confirmada por H1N1 en 6 hospitales públicos pediátricos de Buenos Aires desde el 1 de mayo al 31 de julio de 2009 y se comparó con influenza estacional en años previos. La tasa de hospitalización por influenza H1N1 fue de 20.9 por 105 niños, comparado con 10.3 por 105 para la influenza estacional en 2008. El 19 % tenía co-infección viral, la ma43 yoría por virus sincicial respiratorio. El 75% tenían menos de 2 años, 60% eran menores de 1 año. El 32% tenían una o más enfermedades preexistentes. El 14% de las madres y el 13% de los padres no habían completado la escuela primaria. El 30% de las familias convivían con más de tres personas por habitación. Era frecuente el tabaquismo en el hogar. El tiempo medio desde el inicio de los síntomas a la consulta fue de 4 días (rango 1 a 30). El oseltamivir fue administrado dentro de las 48 hs en aproximadamente al 12% de los niños, pero no afectó el riesgo de ingreso a cuidados críticos; el 17% requirieron ventilación mecánica. El antecedente de asma estuvo asociado al riesgo de internación en cuidados críticos (p 0.002). El 25% tuvo también neumonía bacteriana. La leucopenia se observó solo en el 2%. El hallazgo radiológico más frecuente fue neumonía en 78%. Hubo 13 fallecidos (5%) con una tasa total de mortalidad de 1.1 por 105 niños, 10 veces la observada en el 2007. La duración media de la enfermedad hasta la muerte fue de 5 días (rango 1 a 15) y la media de edad fue de 19 meses. La mayoría murió con hipoxemia refractaria. No hubo asociación del riesgo de morir con el nivel de instrucción de los padres, el hábito de fumar en el domicilio ni el número de convivientes, pero sí con enfermedad preexistente, especialmente trastornos neurológicos y enfermedad pulmonar crónica (21) Se estudiaron 337 pacientes ingresados consecutivamente a ventilación mecánica en 35 centros de cuidados críticos en Argentina. El APACHE II fue 18±7; edad 47± 17años; 56% varones; y 64% con predisponentes, como obesidad (24%), EPOC (18%) e inmunocompromiso (15%); el 7% estaba embarazada. Al ingreso presentaban hipoxemia (paFi 140), compromiso radiológico (2.87 ± 1.03 cuadrantes), coinfección bacteriana (neumococo en 25%). Se usaron maniobras de reclutamiento en el 40% y decúbito prono en el 13%. El 72% presentó shock y el 17% requirió hemodiálisis. La mortalidad fue 46%, sin preferencias de edad. Los predictores de mortalidad fueron: alto APACHE II, baja paFI, shock, hemodiálisis, uso de prono, coinfección con neumococo.(22) Un estudio con 13 casos confirmados de H1N1 que requirieron ventilación mecánica en Bahia Blanca mostró que los mismos tuvieron una mortalidad del 15%.(23) En el Hospital Posadas durante la pandemia ingresaron 110 pacientes (5 veces más que 1999-2006) con saturación de oxígeno menor a 96% y/o factores de riesgo (65.5% presentaron asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, obesidad, embarazo, otros). En 21/49 se confirmó H1N1. Hubo 2 hemocultivos positivos a neumococo.(24) De 31 pacientes ingresados a la unidad de cuidados intensivos del CEMIC durante la pandemia (54% positivos para H1N1), en 21 de ellos se halló coinfección bacteriana.(25) La adherencia de vacunación antigripal (VAG) en el personal de salud, en diferentes trabajos mundiales, muestra cifras no superiores al 60%. Un estudio realizado en nuestro medio con el objetivo de conocer y analizar la adherencia a la vacunación antigripal en el personal del hospital Vélez Sarsfield (GCBA) fue realizado durante junio y julio de 2010, muestreando a 517 trabajadores de la salud (57% del plantel total). La vacuna la recibió el 43% en 2008, el 56% en 2009 y el 75% en 2010, y solo el 20% se vacunó las 3 veces. Se vacunaron el 84% de médicos y enfermeros. El 78% de los encuestados tenía indicación de vacuna por factores de riesgo y comorbilidades; aquellos con patología oncológica y EPOC presentaron menor índice de vacunación (69% y 62% respectivamente). El género femenino y menor edad fueron predictores de mayor adherencia (p 0.02 y 0.0005 respectivamente en regresión lineal). El 8% recibió en simultáneo otra vacuna, siendo en el 47% la antineumocóccica. El 73% de los vacunados presentó algún síntoma, siendo el dolor local y corporal los más frecuentes (59% y 26% respectivamente). El 6%, requirió evaluación médica y no se registraron efectos graves ni óbitos. De los no vacunados, el 45% no lo hizo por miedo a presentar efectos adversos, el 32% refirió no creer en la efectividad de la vacuna y el resto por creer que va a desarrollar gripe post vaccinal.(26) 44 Bibliografía 1-Ministerio de Salud. Presidencia de Nación. Secretaria de politicas, regulación e institutos. Direccion de estadisticas e información de salud (DEIS). Estadísticas vitales. Información básica 2011. Serie 5 - Número 55. 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Sociedad Argentina de Infectología - SADI 20-Molina A, Pryluka D, Valdez P, Rodríguez V, Querci M, Torales G, Desse J y col. Grupo de Estudio de Gripe SADI. Análisis comparativo de pacientes internados por sospecha de gripe H1N1 con confirmación o descarte por pcr: estudio multicéntrico. X CONGRESO ARGENTINO DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE INFECTOLOGIA – 2010. Sociedad Argentina de Infectología - SADI 21-Libster R, Bugna J, Coviello S, Hijazo D, Dunaiewsky M, Reynoso N, et als. Pediatric Hospitalizations Associated with 2009 Pandemic Influenza A (H1N1) in Argentina. N Engl J Med 2010;362:45-55. 22-Estenssoro E, Ríos F, Apezteguıía C, Reina R, Neira J, Ceraso DH, et al. For the Registry of the Argentinian Society of Intensive Care (SATI. Pandemic 2009 Influenza A in Argentina. A Study of 337 Patients on Mechanical Ventilation. 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Congreso Internacional de Clínica Médica y Medicina Interna 2011. Sociedad Argentina de Medicina y Sociedad de Medicina Interna de Buenos Aires. 46 Brasil: opinión del experto Enfermedad Neumocóccica en Personas Adultas: Foco en el Especialista en Medicina Interna Dra. Rosana Richtmann Médica Infectologista do instituto de infectologia Emilio Ribas – são Paulo Presidente da CCIH do Hospital e Maternidade Santa Joana e Pro Matre Paulista Doutora em medicina pela universidade de Freiburg - Alemanha Como especialista em doenças infecciosas e com grande vivencia no mundo da imunização, me questiono sobre alguns aspectos relacionados à vacinação contra o pneumococo na população adulta: 1-Quais são as principais barreiras para vacinação em adulto? 2-Onde está a maior porcentagem de oportunidades perdidas de vacinação nos nossos pacientes adultos? (no consultório? No hospital, durante a hospitalização, ou antes da alta hospitalar? 3-Que estratégias podemos considerar como as mais adequadas, para aumentar a taxa de vacinação no paciente adulto? Sabemos que Streptococcus pneumoniae é um dos agentes mais freqüentes de pneumonia, otite média aguda, meningite e sinusite (1), responsável por elevadas taxas de morbi-mortalidade em crianças abaixo de cinco anos e adultos especialmente acima de 65 anos, particularmente nos países em desenvolvimento.(2,3) A OMS estima que das 10,6 milhões de mortes que ocorrem anualmente em crianças menores de cinco anos ao redor do mundo, de 700.000 a 1 milhão são causadas por infecções pneumocócicas.(4) Além da idade (particularmente abaixo de dois anos e adultos acima de 65 anos), outros fatores de risco para aquisição e/ou desenvolvimento de formas graves de doença pneumocócica invasiva (DPI) estão relacionadas a pacientes com certas condições crônicas debilitantes, como a diabetes mellitus, doença pulmonar crônica, cardiopatia crônica, alcoolismo, câncer sólido ou oncohematológico, ser portador do HIV/AIDS e outras imunodeficiências primarias, insuficiência renal crônica e síndrome nefrotica, doença auto-imune, asplenia funcional ou anatômica, hepatopatia crônica, fístula liquórica. Sabemos também que em relação às principais causas de morte, segundo a OMS, as infecções do trato respiratório inferior, incluindo a pneumonia adquirida na comunidade (PAC) é a terceira causa mais comum de morte, só perdendo para a doença cardíaca isquêmica e doença vascular cerebral.(5) Da mesma forma, a doença pneumocócica é a causa mais prevalente de morte, quando analisamos todas as doenças atualmente imuno-preveníveis. Outro dado de preocupação envolvendo o pneumococo é o aumento progressivo de resistência da bactéria frente aos antimicrobianos mais utilizados. Vemos hoje com preocupação a desproporção do desenvolvimento de novas moléculas e novos antimicrobianos contrastando com o rápido desenvolvimento de resistência das bactérias a vários antibióticos. Por todos estes motivos, o CDC fez a seguinte afirmação: “Vacinação representa uma das melhores ferramentas que temos para controlar a disseminação de doenças infecciosas e fatores associados a resistência”6, entre outras. Dispomos no Brasil desde 2013 de uma vacina segura, imunogênica e eficaz na prevenção de DPI e PAC para a população acima de 50 anos de idade, sendo a vacina aplicada em uma única dose. Esta vacina ainda não está disponível na rede publica, somente na rede privada. Assim, retorno aos meus questionamentos iniciais sobre o por que esta vacina ainda não 49 está sendo indicada para os pacientes candidatos a serem beneficiados através desta prevenção, onde estão as oportunidades perdidas e o que podemos discutir como estratégias efetivas para mudar este cenário. Por questões culturais, acredita-se que vacina é “coisa” de criança. Assim, tanto a população em geral quanto nós médicos não estamos habituados a conversar e a pensar em prevenção através de vacinas para nossos pacientes adultos. Hoje, dispomos de varias novas vacinas para esta população, como a vacina contra influenza, Zoster, Pertussis, HPV, entre outras. Temos que efetivamente reforçar a educação medica continuada sobre o tema de imunização na população adulta e idosos. Quanto aos motivos para não vacinar os adultos, temos alguns pontos: -Falta da prescrição -Falta de informação -Falsas contra-indicações -Medo da vacina Finalmente, quais seriam as oportunidades para vacinar esta população: -Qualquer visita médica de emergência (paciente esta sensibilizado com sua saúde, e mais predisposto a acatar medidas preventivas). -Consultas de rotina (muitas vezes o tema nao é discutido, por falta de tempo, visto que existem vários outros aspectos a serem orientados na consulta). -Check-up (paciente em busca de prevenção). -Exame médico admissional (professional está estimulado a acatar sugestões). -Vacinação ocupacional (hoje, uma obrigaçao da instituição de saúde). -Viagens (excelente oportunidade de fazer uma atualização do calendário vacinal). -Gestação e puerpério (momento muito adequado para proteção do binômio materno/fetal e o futuro lactente). -Centros especializados: diálise, quimio e radioterapia, transplantes, etc. (aqui existe a necessidade e também a disponibilidade de fazer a imunização, porem necessita de orientação especializada ou uma guia definido pela instituição). -Campanhas (grande oportunidade, porem restrita a algumas vacinas, tendo o maior exemplo as campanhas da gripe). Diante do acima exposto e já sugerindo estratégias para melhorar este cenário, julgo que tanto nos consultórios médicos, nos hospitais e nas diversas instituições de assistência a saúde como por exemplo, casa de repouso, seviços de homecare, serviços de hemodialise, entre outros, são momentos fundamentais para que os pacientes e a população em geral recebe a correta orientação sobre imunização. Para tanto, temos que continuar investindo na educação medica continuada, assim como na educação e informação responsável sobre imunização para a população em geral. É muito triste saber as vezes, por falta de informação, perdemos a oportunidade de prevenir doenças tão graves quanto a pneumonia pneumocócica. Referência Bibliográfica 1-American Academy of Pediatrics. Pneumococcal infections. In: RED BOOK - Report of the Committee on Infectious Diseases. 28ed., Illinois, Elk Grove Village. 2009. p.524-35. 2-Black S, Eskola J, Whitney C, Shinefield H. 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Recommendations for future collaboration between the US and the EU, 2011. Available at http://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/tatfar-report.pdf 51 Ecuador: opinión del experto Enfermedad Neumocóccica en Personas Adultas: Foco en el Especialista en Medicina Interna Dr. Victor Hugo Guzmán Suarez Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social Presidente de la Sociedad Ecuatoriana de Neumología Ecuador ¿Cuáles con las principales barreras para la vacunación del paciente adulto? En el país no se ha establecido una cultura de vacunación para adultos, inclusive por parte del estado a través del Ministerio de Salud no hay políticas claras en cuanto a vacunación de este grupo etario. En segundo lugar tomando en cuenta como barrera o impedimento, definitivamente la no recomendación del propio médico posiblemente sea la causa principal para que el paciente adulto no opte por la vacunación. He podido evidenciar en mi centro de atención que hay dos médicos uno (internista y cardiología) que no “creen” en las vacunas. También hay otros médicos que no conocen específicamente sobre las características y recomendaciones de las vacunas que deben recibir los pacientes adultos incluyendo la anti-neumocóccica. Otra barrera que debe ser tenida en cuenta es el aspecto económico ya que no todos los pacientes pueden acceder a la vacuna dentro del ámbito privado. ¿Dónde observa el mayor porcentaje de oportunidades perdidas de vacunación en el paciente adulto? La consulta a nivel público constituye el sitio donde se tiene la mejor y mayor oportunidad para indicar la vacunación en el sujeto adulto. Al terminar la consulta como parte de las recomendaciones es donde se debe indicar la vacuna. En mi experiencia personal la inmensa mayoría de los pacientes adultos a los cuales le he indicado la vacuna utilizando esta estrategia han recibido vacunación anti-neumocóccica. Más allá de la consulta profesional, existen también otros canales útiles y, a menudo no aprovechados, tales como la promoción y difusión masivas para que tanto el público como para los médicos con la finalidad de mejorar los conocimientos sobre el tema. ¿Qué estrategia/s considera más adecuada para aumentar la tasa de vacunación del paciente adulto? Las campañas masivas a nivel de medio de comunicación, con el objetivo de informar los beneficios de la vacuna en los pacientes adultos resulta fundamental. Esta es una tarea que debe ser dirigida por el propio Ministerio de Salud. Dentro de los programas preventivos ya existentes para el adulto mayor, debe incluirse en forma obligatoria la vacunación Informar y concientizar a los médicos sobre vacunas recomendadas en el adulto. Cursos, talleres y simposios que abarquen varias especialidades (médicos generales, ocupacionales y de empresas, cardiólogos, neumonólogos, etc.) son estrategias válidas en estos casos. En éste punto es importante la intervención y compromiso de las distintas sociedades científicas involucradas. 55 México: opinión del experto Enfermedad Neumocóccica en Personas Adultas: Foco en el Especialista en Medicina Interna Dra. Martha Cecilia Guerrero Almeida Especialista en Medicina Interna México En México, la incidencia de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) continúa reportándose siguiendo las tendencias observadas a nivel internacional, es decir, 6% en menores de 40 años, y 11% en personas mayores de 60 años.(1) En estudios realizados en centros de atención respiratoria se estima que la incidencia de NAC es 5 veces mayor en las personas de 50 años que en los adultos jóvenes, y dicha incidencia se dispara siete veces más en los adultos mayores de 65 años de edad comparados con los de 50 años. La NAC ocupa el 4º lugar como motivo de hospitalización en adultos mayores de 65 años, con una mortalidad de hasta 65% comparada con un 11% en el grupo de edad de 40-60 años, con 136.4 casos por 100,000 habitantes.(2) En el año 2010 se reportó una tasa de NAC de 144.5 por 100,000 habitantes, siendo ligeramente más frecuente en el sexo masculino con un porcentaje de 50.46% (total de casos 156,636) que en el sexo femenino con 49.54%. En el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER), las neumonías ocuparon la tercera causa de morbilidad y el segundo lugar en mortalidad hospitalaria con 70 defunciones en un total de 540 casos registrados en el 2011 (3). Según reportes del Consejo Nacional de Población (CONAPO), para el año 2013 la esperanza de vida nacional era de 74.5 años, presentándose entre 200 y 400 mil casos de neumonía por año en el adulto mayor, con dos a cuatro casos por cada mil habitantes. El Streptococcus pneumoniae continúa siendo el agente etiológico más frecuente de la NAC, con un porcentaje reportado entre 21-39% y 19-58% en la población general, y un estado de portador de un 5 a un 70% en la población general. El estado de portador en el adulto mayor se ha encontrado en 40%.(4) Las comorbilidades en nuestra población proporcionan terreno propicio para que estas complicaciones de tipo infeccioso tengan donde asentarse. La diabetes mellitus (DM) constituye un grave problema de salud pública en nuestra población donde según las tendencias hasta 2013, se ha estimado que 90% de la DM tipo 2 en México es causada por sobrepeso y obesidad, observándose que las defunciones en México por esta causa, pasaron de 46,525 en el año 2000 a 89,914 en el año 2012. Se calcula que la inversión económica asociada al tratamiento para esta patología es del 0.3% del PIB nacional y el 13% del gasto total en Salud.(5) El tabaquismo y la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) con el antecedente de exposición a humo de leña, junto con las secuelas de un evento vascular cerebral (EVC) por la posibilidad de bronco-aspiración e insuficiencia renal crónica (IRC), forman parte importante de las enfermedades crónico degenerativas con las que actualmente nos enfrentamos en el país.(6) El estado de inmunosenescencia que responde al simple hecho del avance de los años predispone al adulto mayor a una mayor posibilidad de patología invasiva por el S.pneumoniae, y se suma a la afectación directa que sobre su sistema inmunológico tienen las alteraciones en la inmunidad celular en los pacientes diabéticos.(7) En estudios realizados por la Red de Vigilancia Epidemiológica en México y reportados en el año 2007, se estudiaron 224 aislados de S.pneumoniae procedentes de enfermos con enfermedad neumocóccica invasiva (ENI) procedentes de 4 diferentes regiones del país, siendo posible obtener el patrón de sensibilidad para un total de 212 aislados. En los mayores de 65 años, los serotipos más comunes fueron 6A y 6B, seguidos de 23F y 19F, mientras que en el grupo de 15 a 65 años los serotipos más comúnmente observados fueron el 19F, 6B, 23F, 14, 6A y 18C, en orden decreciente (Gráfico 1).(8) En el estudio realizado por Castanheira y cols. en el año 2004, se encontró que la resistencia a la penicilina que presentaron las cepas de neumococo aisladas de pacientes en hospitales de referencia de varios países latinoamericanos puede llegar a ser hasta de un 75%, siendo muy importante mencionar que dentro de las cepas mexicanas estudiadas 25% resultaron altamente resistentes a penicilina.(9) 59 Gráfico 1-Distribución de Serotipos de Streptococcus Pneumoniae por edad en México Los serotipos encontrados en nuestra población corresponden a los serotipos contenidos en la vacuna conjugada anti-neumocóccica 13-valente (13V), lo cual justificaría la importancia de implementar la vacunación contra neumococo con la vacuna conjugada 13V en los adultos mayores de México. Tomando en cuenta el hecho de que una sola dosis de la vacuna conjugada 13V con un refuerzo a los dos meses con la vacuna polisacárida de 23V contra el neumococo en los casos así indicados (recomendaciones de la ACIP), sería realmente una medida con un buen costo/beneficio para nuestra población en riesgo.(10,11) En los estudios llevados a cabo en el adulto mayor en nuestro país (incluidos 108 pacientes habitantes de la ciudad de Morelia, Mich., comunidad en la que llevamos a cabo nuestras actividades), se observo una eficacia del 45% en la prevención de la neumonía del adulto mayor, y un 75% de eficacia contra la enfermedad invasiva por neumococo para los serotipos contenidos en la vacuna. (Comunicado de Prensa Pfizer, Feb-Mzo 2014). El cuadro clínico que se presenta en el adulto mayor de nuestros hospitales se caracteriza principalmente por alteraciones en el estado de conciencia (confusión), así como falla orgánica múltiple, ataque al estado general, insuficiencia cardiaca, hipoalbuminemia (desnutrición), fatiga, anorexia, dolor abdominal y mialgias, más que presentar el cuadro típico esperado de fiebre, tos con expectoración, estertores crepitantes y dificultad respiratoria. Se ha observado también que ante la presencia de un cuadro clínico como el ya referido en el adulto mayor, y una Radiografía simple de Tórax sin datos típicos de neumonía, el apoyo de una tomografía (TAC) simple de tórax con ventana para pulmón, puede resultar ser un buen aliado en el diagnóstico y seguimiento de nuestros pacientes. Aunque México ocupa uno de los primeros lugares a nivel mundial en cuanto a la cobertura del esquema nacional de vacunación en la población infantil, la vacunación en el adulto aún tiene un largo camino que recorrer. Uno de los principales problemas a los que nos enfrentamos son los costos de los biológicos, lo que ha llevado a considerar la posibilidad de elevar a grado de Ley el definir que las vacunas sean obtenidas por un solo comprador. Además los proveedores actuales comprometen el proceso de adquisición de las vacunas al provocar problemas de abasto debido a incumplimiento de contratos, o a condiciones especiales que rigen a cada una de las instituciones que actualmente licitan para la compra de las vacunas (IMSS, ISSSTE y Secretaría de Salud). Por lo anterior también se ha discutido la necesidad de fortalecer el Contrato Marco y encontrar la forma de regular el cumplimiento del mismo para evitar el desabasto y tener un mejor control sobre 60 la relación comprador-proveedor. Se ha observado también que el no seguir el esquema indicado para cada vacuna en particular, genera altos costos de atención para el sistema de salud. En el año 2011, se destinaron 1,096 millones de pesos para la adquisición de 4.4 millones de dosis de dosis de vacuna anti-neumocóccica además de 4.1 millones de vacuna contra el rotavirus para beneficio de 1.5 millones de niños menores de 2 años, pero el desfase de seguimiento del esquema establecido compromete la economía al no lograrse el control adecuado de la enfermedad por no cumplir en tiempo y forma la aplicación del biológico que asegure la eficacia descrita para la vacuna. (6) En nuestros archivos contamos con pacientes que han sido fieles a la vacunación anual contra la influenza y el neumococo en los cuales ellos mismos y nosotros, hemos observado una franca disminución en cuanto a morbilidad y gravedad de enfermedad respiratoria como resultado de dicha maniobra preventiva. Este hecho se convierte en relevante si tomamos en cuenta que la población referida adquirió la vacuna por sus propios medios dado que la vacuna anti-neumocóccica 13V aún no forma parte del cuadro nacional de vacunación que el Sector Salud ofrece a su población adulta mayor. La aceptación de la vacuna es excelente cuando nos tomamos el tiempo de explicar al paciente porque la necesidad de una vacuna conjugada, el costo/beneficio de la misma, los resultados a largo plazo, y los efectos secundarios que se han presentado en poblaciones en estudio. Los efectos adversos se han reducido a pocos casos de eritema y de dolor, los cuales en muchas ocasiones no son considerados como una complicación que amerite acudir de nuevo a consulta, puesto que al haber sido previamente alertados sobre la posibilidad de su presentación, ellos mismos pueden controlar estos efectos siguiendo indicaciones médicas como el uso de compresas de agua fría y la ingesta de algún analgésico/antiinflamatorio en dosis única, y no lo consideran como una complicación que amerite el acudir a consulta, aunque si de reporte al médico a cargo para su debido seguimiento y notificación. Por lo anteriormente expuesto, y dadas las características de nuestra población, el tipo de comorbilidades que actualmente prevalecen en nuestro país y la esperanza de vida, el tema de la prevención a partir de vacunación en el adulto mayor se debe tratar con los pacientes para que desde etapas tempranas, 50 años o menos (por condiciones como asplenia, DM, etc.) consideren tener al día su esquema de vacunación completo como parte del camino para lograr una mejor calidad de vida a medida que nos acercamos a la tercera edad. Bibliografía 1.Domínguez SL, Arredondo GJL, Carrillo ER, Corona T, Díaz MG, Granados AJ, et al. Academia Nacional de Medicina. Boletín de información clínica-terapéutica 2005; XV(6):1-5. 2.Soto HJ, Hermida EC, Ponce-de-León S, Rangel SJ, Reyes TG, Rivera BC, et al. Neumonía Adquirida en la Comunidad en Adultos. Enf Infect y Microbiol 1999; 19:301-316. 3.Virginia Sánchez Hernández et al. Neumonía en el Adulto Mayor. 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A pesar de nuevos antibióticos, los últimos reportes de la Organización Mundial de la Salud (OMS) la definen como la tercera causa de mortalidad a nivel mundial. La NAC se ubica en segundo lugar de las causas de enfermedad en el Perú. Esta causa de enfermedad ha provocado la pérdida de 246,174 años de vida saludable (AVISA) (5% de la carga de enfermedad). Esta enfermedad afecta más a los menores de 5 años (10% de la carga de esta edad) y a los mayores de 60 años (7% de la carga de esta enfermedad)(1) No existen datos suficientes para definir el perfil microbiológico de los cuadros de NAC en nuestro medio. Sin embargo, el neumococo probablemente sea el germen más frecuente. Donde la mortalidad es de alrededor del 5%, cuando se evidencia bacteriemia, hasta 20% y en casos de meningoencefalitis 30%. Sin embargo puede llegar hasta el 80% en pacientes inmunocomprometidos, esplenectomizados y ancianos. La incidencia en nuestro medio es desconocida en la población adulta porque el diagnóstico se realiza en forma clínica.(2,3) En base a la información existente, en el Perú se estima que la resistencia del neumococo a la penicilina (incluyendo baja, mediana y alta resistencia) podría encontrarse alrededor de 22%. No existe evidencia científica suficiente para determinar la magnitud de la resistencia elevada a la penicilina (definida como CIM >4). Por lo tanto, es recomendable tomar en consideración los ensayos clínicos de terapia antimicrobiana empírica para neumonía, teniendo cuidado en evitar asumir recomendaciones sustentadas en otros contextos donde la alta resistencia a la penicilina es un problema mayor.(4) Carga de enfermedad En el Perú se realizó el estudio de carga de enfermedad en el año 2008 donde se mostró por primera vez las implicancias de la transición demográfica y epidemiológica que ocurre en la población peruana donde se puede apreciar que después de accidentes de tránsito se encuentra la neumonía como segunda carga de enfermedad según avisa 2004 (Grafico 1) Las causas de carga de enfermedad que producen más años de vida perdidos por muerte prematura son las lesiones no intencionales, los tumores malignos, las condiciones perinatales, las infecciones respiratorias, las enfermedades infecciosas y parasitarias. La NAC se ubica en segundo lugar de las causas de enfermedad en el Perú. Esta causa de enfermedad ha provocado la pérdida de 246,174 AVISA (5% de la carga de enfermedad). Afecta más a los menores de 5 años (10% de la carga de esta edad) y a los mayores de 60 años (7% de la carga de esta enfermedad). La incidencia de la NAC estimada en este estudio para el año 2004 fue de 10 episodios por mil habitantes, siendo los más afectados los niños menores de 5 años que tienen una incidencia de 30 por mil habitantes. La carga por esta patología se debe a la elevada mortalidad y muerte prematura (98% de los AVISA son años de vida perdidos por muerte prematura [AVP]). Esta patología es característica propia de países en vías de desarrollo. La infección respiratoria aguda (IRA) en la infancia es de suma importancia, no sólo por su frecuencia, sino también por sus consecuencias. En los países en vías de desarrollo aproximadamente el 25 % de la mortalidad infantil en menores de 5 años es atribuible a infecciones respiratorias agudas, con tasas anuales de mortalidad que oscilan entre el 1,5/1.000 en Estados Unidos hasta 11-15/1.000 en Sudamérica y África. La neumonía es un proceso inflamatorio agudo del parénquima pulmonar localizado o difuso que condiciona una condensación alveolar y/o intersticial, y que origina una clínica que varía según la edad, la etiología y las características del paciente. En la actualidad sigue siendo un proceso frecuente y grave, y se estima una incidencia de 2 casos por 100 niños-año en niños menores de un año de edad, y de 3-4 casos por 100 niños-año en niños 65 Gráfico 1-Cincuenta primeras causas de carga de enfermedad ordenadas según AVISA1 (AVP2+AVD3), Perú 2004. 1AVISA: Años de vida saludable perdidos (AVP + AVD). 2AVP: Años de vida perdidos por muerte prematura; 3AVD: Años vividos con discapacidad; de uno a 5 años de edad. Como se puede apreciar en la Tabla 1 los extremos de la vida son los más comprometidos siendo mayor la mortalidad después de los 60 años. Factores de riesgo Los factores relacionados con las infecciones respiratorias dependen del huésped del medio ambiente, de la pobreza, y de las condiciones de higiene. Las medidas de prevención consisten en la mejora de las condiciones de vida de la población, mejorando los servicios básicos, el estado nutricional, eliminando el hacinamiento y ampliando la vacunación. La desnutrición es también un importante factor de riesgo para la NAC en la infancia, así como el bajo peso al nacer y el tener un esquema incompleto de inmunizaciones. También se ha encontrado que la falta de agua segura, las malas condiciones de higiene y el poco acceso al saneamiento básico se relacionan con mayor mortalidad por IRA, en especial NAC. El hacinamiento también ha sido identificado como riesgo de mortalidad por NAC. Las deficiencias de micronutrientes también se han identificado como factores de riesgo para una mayor incidencia de las NAC. La deficiencia de vitamina A se ha encontrado específicamente como un factor de riesgo para NAC porque influye en la integridad de los epitelios, así como en la inmunidad inespecífica y específica, siendo una de las principales defensas anti infecciosas. La deficiencia de zinc, especialmente ocasionado por el humo 66 Tabla 1-Perú: Parámetrosepidemiológicos de las neumonías que fueron estimados para determinar los AVISA. 2004 de las cocinas que usan materia sólida como fuente de combustible (carbón, madera, bosta) es un importante factor de riesgo de mortalidad por NAC. Es importante señalar que el aire doméstico contaminado, es también, un factor de riesgo para bajo peso al nacer y para mortalidad perinatal y neonatal temprana.(14,15,16,17) En el Perú desde el año 2009 se inició el proceso de control contra el neumococo con la introducción masiva de la vacuna conjugada, en aquel momento la vacuna conjugada neumocócica heptavalente. La infección neumocócica es frecuente, pero las cifras exactas no se conocen en el país, por lo que no se sabe exactamente cuál es la repercusión económica ni social real de la enfermedad. La información que se tiene es de la vigilancia epidemiológica que se realiza en niños < 5 años donde de 188 aislamientos de Streptococcus pneumoniae durante el periodo 2000-2007 el serotipo 14 es el predominante con 39.4% de la serotipificación seguido por los serotipos 6b, 19F, 23F, 18C, 5,9V y 4. Hasta ahora, la información de frecuencia de serotipos capsulares invasivos es escasa, al ser un proceso no incluido entre las enfermedades de notificación obligatoria a nivel nacional. Los resultados de la vigilancia centinela que realiza la Dirección General de Epidemiología (DGE) conjuntamente con el Instituto Nacional de Salud (INS) y el área de Salud del Niño de la Dirección General de Salud de las Personas (DGSP) en las regiones de Lima, Cusco y Arequipa, ya permiten un mejor acercamiento a la realidad epidemiológica peruana. La frecuencia y distribución de infección son en los extremos de la vida así tenemos que las NAC en los mayores de 60 años, grupo considerado de riesgo para neumonía, durante la semana epidemiológica la SE 49-2013, se han notificado 9652 episodios de NAC con una incidencia acumulada (IA) a nivel nacional de 34.4 x 10,000 habitantes con un incremento de 3,9 % si comparamos el año anterior para el mismo período que fue de 33.1 x 10,000 habitantes. Las DISA/DIRESA/GERESA que presentan mayores IA por 10,000 adultos mayores son Arequipa (94,1), Pasco (82,6), Lima Este (82,6) y Huancavelica (77,9). Se han notificado 745 defunciones en este grupo de riesgo y una tasa de letalidad nacional de 7,7 % que disminuyó en 14.4 % en relación al año 2012 que fue de 9,0 %. El 77,0 % (574/745) de las defunciones por NAC fueron intrahospitalarias. Las DISA/DIRESA/GERESA que presentan mayor TL son: Tacna, Lima Sur, Ica y Región Lima. Del total de NAC se han hospitalizado el 45,4 % (4386/9652).(5) Factores de riesgo de mortalidad En diferentes estudios los factores de riesgo que se repiten son la edad mayor de 60 años, compromiso radiológico multilobular, alteración del estado mental, frecuencia respiratoria mayor de 30pm, neoplasia, azoemia, hipotensión(6,7). A nivel mundial las dos reglas que han demostrado tener mayor exactitud diagnóstica son el Índice de Severidad de Neumonía (PSI) el CURB-65 ambas han demostrado tener ventajas y desventajas .Existe una tercera que es la CRB-65 que define la necesidad de hospitalización sin requerimiento de dosaje de urea. Su validación en nuestro medio ha obtenido buenos resultados, alcanzando una sensibilidad de 98% y valor predictivo positivo del 98.5%para neumonía severa(8,9,10,11,12,13) Métodos de ayuda diagnóstica 67 Los pacientes atendidos en hospitales de alta complejidad deben de tener una radiografía de tórax para confirmar el diagnóstico, compromiso y descartar complicaciones. Además oximetría de pulso y urea sanguínea con la finalidad de aplicar el CURB-65 y al hospitalizar hemocultivo con la finalidad de identificar el agente etiológico.(14,15,16) Tinción de Gram y Cultivo de Esputo La tinción de Gram mostrará un germen en < 20% y no tiene valor en pacientes con terapia antibiótica previa. El cultivo de esputo estará indicado y será solicitado en pacientes que no hayan recibido antibiótico previo. En los casos de NAC severa se indica la determinación del antígeno urinario para S.pneumoniae.(4,17) Tratamiento En nuestro medio existe poca información en referencia al perfil etiológico de las NAC sin embargo se puede asumir que tiene un perfil similar al de América Latina donde el neumococo sigue siendo el agente etiológico más frecuente. Al no existir evidencia clínica para asumir una alta prevalencia de resistencia a las penicilinas debe de considerar su uso para el tratamiento empírico(4) Tabla 1-Perú: parámetros epidemiológicos de las neumonías que fueron estimados para determinar los AVISA, 2004 Bibliografía 1-Velasquez A. et al La carga de enfermedad y lesiones en el Perú. MINSA. Lima 2009. 2-Cornejo-Giraldo MP, Salinas-Gamero JE. Neumonía neumocócica. Arequipa, Enero 1996. Disponible en:http://www. ucsm.edu.pe/ciemucsm 3-Gutiérrez-Rodríguez R., Soto-Arquiñigo L. 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