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CANCER DE MAMA
HORMONO-SENSIBLE
Mesa redonda nº 2:
Novedades en el Tratamiento Sistémico del Cáncer de Mama
Dr. Andrés García Palomo
Complejo Asistencial Universitario de León
EL CANCER DE MAMA HORMONO-SENSIBLE
The Lancet. 1896
Fue Craig Jordan (1974) el descubridor de la
primera molécula dirigida contra una diana
terapéutica, tras convencer a Arthur Walpole
…TAMOXIFENO…
ICI 46,474
…se une receptores de estrógenos (RE) y
frenar el crecimiento del CM.
El receptor estrogénico RE-alfa. Mecanismo de acción
• NISS: LIGANDO-DEPENDIENTE. RE-E2-RE
Subregión AF-2
o Clásica: el dímero recluta correguladores y se une al DNA en el sitio ERE
iniciando actividad transcripcional
o No clásica: el dímero actúa sobre regiones promotoras no ERE actuando como
coactivador de otros factores de transcripción.
• NISS LIGANDO INDEPEDIENTE. RE-EGFR o IGF-1:
Subregión AF-1
o RE acoplados a membrana forman complejos AF1-RTK, conexionando con vías
de señalización tipo MAPK y PI3K/Akt (Cross-Talk).
• MISS: E2-proteínas G/SRC/fragmentos ER
Subregión AF-1
o Interacción E2 con fragmentos ER, proteínas G o receptores tipo SRC
induciendo respuesta a través de via MAPK y PI3k/Akt
El significado de ER en el CM hormono-sensible
• La expresión RE aporta:
– Información pronóstica: crecimiento lento. Mayor SG y SLE
TAM y nivel RE
IA y nivel RE
TAM y nivel RPg
IA y nivel RPg
La expresión cuantitativa de RE-RPg no identifica pacientes con mayor o
menor SG, salvo para cuartiles bajos o muy bajos (menor TTP con SERM o
IA)
Trans-ATAC study. Dowsett y cols. J Clin Oncol.2008
El cáncer de mama HORMONO-SENSIBLE
• La expresión RE aporta:
– Información pronóstica: crecimiento lento. Mayor SG y SLE
– Información predictora: eficacia al tratamiento HT
 LaRESISTENCIA
eficacia no esPRIMARIA
del 100%
 Cuando hay eficacia, la PD es
la norma: ningún SERM
RESISTENCIA SECUNDARIA
consigue una SLP mediana
mas allá de 10 meses
El fenómeno de RESISTENCIA
es universal
en M1
Fenotipo
LUMINAL
El cáncer de mama Hormono-sensible
• ¿Podemos aumentar la eficacia y rescatar
resistencias primarias?
• ¿El CM es siempre HT-dependiente de tal manera
que podemos rescatar resistencias secundarias?
CAMBIO DE PARADIGMA
Junto a la búsqueda de fármacos mas potentes, iniciamos
el camino de adentrarnos en el mundo de la prevención y
recuperación de la sensibilidad hormonal
Los estándares
1ª línea
BENEFICIO CLINICO
(salvo crisis visceral o R-primaria)
Robertson JFR y cols. European J Cancer. 1997
2ª línea y ss
En pacientes con BC previo
(RP+RC+EE > 24 semanas)
o IA es superior a TAM en SG (HR = .89)1
o Ningún IA es superior a otro IA
o El ILE y el fármaco en ADY condiciona
o FULVESTRANT es superior a IA si se usa a
dosis altas y con carga previa (evidencia
indirecta. CONFIRM)
o La combinación EXE-EVEROLIMUS es
superior a EXE (evidencia directa. BOLERO-2)
Los escenarios de la HORMONOTERAPIA
• PRIMERA LINEA:
– Escenario “de novo”: debut metastásico
– Escenario “recidiva durante o tras ADYUVANCIA”
• PD precoz: ILE < 24 meses
• PD tardía: ILE entre 24 y 72 meses
• Sensibilidad: ILE > 72 meses (= Escenario “de novo”)
• SEGUNDA LINEA:
• PD precoz: ILP < 6 meses
• PD tardía: ILP > 6 meses
RESISTENCIAS
SECUNDARIAS
Novedades: FULVESTRANT en 1ª LINEA
ESCENARIO: “de novo” y SENSIBILIDAD
ANA + FULV-HD vs ANA
(FACT- FASE III)
HR = 0.99
ANA + FULV-HD vs ANA
(SWOG - FASE III) HR = 0.80
HR = .80
•
•
Diferencias en población (grupo con
criterios de “PD tardía” y premenopausicas) y sin crossover a FULV-HD
explican la ausencia de diferencia.
FULV-bd es infraterapéutico
Bergh J y cols. J Clin Oncol. 2012
•
•
FULV combinado con ANA es mejor que
este solo, incluso con FULV a dosis
infraterapéutica.
La SG, obj 2º preplaneado tambien mejora
a pesar del crossover (41%) (“gracias a él”)
Mehta R y cols. N Engl J Med. 2012
Novedades: FULVESTRANT en 1ª LINEA
ESCENARIO: “de novo” y “sensible”
FULV-HD vs ANA: (FIRST- FASE IIB)
FULV-HD: Carga 500 mg D1, 14 y
28 y luego mensual hasta PD
1:1
Objetivo primario: BC
ANASTRAZOL 1 mg diario pauta
continua hasta PD
N =205
FUL
ANA
p
BC
72,5
67,0
0.386
TTP (m)
23,4
13,1
.01
SG (m)
54,1
48,4
.041
•
•
•
Análisis no maduro 137 ptes fallecidos)
Beneficio en SG en todos los subgrupos
Tolerabilidad semejante
Robertson JF y cols. SABCS. 2014
Novedades: FULVESTRANT en 1ª LINEA
DISEÑO estudio “FALCON” (2016)
VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB
• El pathway CD-CDK4/6-pRb
es clave en el chekpoint G1-S,
siendo pRB crítico.
pRb clave
• La sensibilidad a HT depende
de su integridad
• La firma molecular de
ALTERACION DEL EJE está
presente en el 25-80% de los
tumores LUMINALES, sobre
todo los que exhiben alto
índice proliferativo
VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB
pRb clave
SUBTIPO
ALTERACIÓN EN EL EJE
LUM A
•
•
•
•
•
•
LUM B
AMP CD1: 30%
GAN CD4: 14%
Loss CDK2NC
Alta expresión pRb
AMP CD1: 60%
GAN CDK4: 25%
BASAL
• Mut-loss pRB: 20%
• AMP CE1: 9%
HER.2
• AMP CD1: 38%
• GAN CDK4: 24%
The Cancer Genomic Atlas Network.
Nature 2012;490:61–70.
VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB
Los “PALOMA”: Palbociclib
• Inhibidor selectivo de CDK4/6: previene la P-pRB
• In vitro: inhibición preferente de fenotipo LUMINAL y el HER.2
• Actividad modesta en monoterapia. Es sinérgico con HT (TAM)
en lineas celulares RE+ y con trastuzumab en lineas HER.2
• Toxicidad características: NEUTROPENIA y TROMBOPENIA
• MDT: 125 mg/día en pauta de 3 semanas con 1 de descanso
• No se le conocen marcadores predictivos, SALVO ER.
VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB
PALOMA-1: FASE IIR. PALBO-LET vs LET
o
o
o
o
CM avanzado ER+ y HER.2 neg. 1ª línea. Objetivo: SLP.
Análisis acoplado: AMP-CD1 y loss-p16 (FISH)
SLP: 10,2 vs 20 m; HR=0.488. La SG favorece a PALBO (NS)
La AMP-CD1 y la loss-p16 NO PREDICE MAS EFICACIA.
Finn RS y cols. Lancet. 2015:16(1);22-35
VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB
PALOMA-2: FASE III. PALBO ± LETROZOL
o 1ª línea. Postmenopáusica ER+ y HER.2o RAND 2:1. OBJETIVO: SLP
2015
PALOMA-3: FASE III. PALBO ± FULV-HD
o 2º Línea tras fallo AIs. Postmenopáusica ER+ y HER.22016
o RAND 2:1. OBJETIVO: SLP
PENELOPE-B: FASE III. PALBO-HT vs HT-PLACEBO
o ADY en Postmenopáusicas RE+ y HER.2o Tras QTP y residuo postcirugía. OBJETIVO: SLR
2019
PEARL: FASE III. PALBO+EXE vs capecitabina
o 2ª línea. Postmenopáusica RE+ y HER.2o PD PD a IAnE. RAND 1:1. OBJ: SLP
2016
VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB
Los “MONALEESA”: Ribociclib
• Inhibidor selectivo de CDK4/6. Previene P-pRb
• Sinérgico con inhibidores PI3k/Akt/mTOR (EVEROLIMUS y
BUPARLISIB), sobre fenotipos ER+ y mutantes PI3k.
• Sinergia con LETROZOL en líneas ER+ y HER.2• MDT: 600 mg/día 21 días de un ciclo de 28 días
• Toxicidad características: GI (35%) y NEUTROPENIA (40%)
• No se le conocen marcadores predictivos
VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB
Los “MONALEESA”: Ribociclib
MONALEESA-1: Fase II. Ribociclib + Letrozol. HT-primaria
oPostmenopaúsica RE+ HER.2-. CM operable
oRAND 1:1:1 (dos niveles de dosis 600 vs 400)
oObjetivo 1º: Ki67. Otros marcadores (pRb-CDK1)
2017
MONALEESA-2: Fase III Ribociclib ± Letrozol. 1ª línea sensible
oPostmenopaúsica RE+ HER.2-. RAND 1:1
oObjetivo 1º: PFS
2016
MONALEESA-3: Ribociclib ± FULV. FASE III. 1ª línea sensible
MONALEESA-7: Ribociclib ± TAM/IA-goserelina. FASE III. 1ª
linea
VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB
Los “MONARCH”: Abemaciclib
• Atraviesa la BHE
• TOX: GI (52% diarrea; 30% nauseas) y NEUTROPENIA (16%)
• Sinérgico con GEMCITABINA
MONARCH-1: Abemaciclib. 2ª linea Pretratadas con QT
oFase II en Postmenopaúsica RE+ HER.2-.
oObjetivo 1º: Tasa de respuestas
2017
MONARCH-2: Abemaciclib ± FULV. 1ª o 2ª línea (PD a HT)
oFase III en Postmenopaúsica RE+ HER.2-. RAND 1:1
oRAND 2:1.
oObjetivo 1º: PFS
2017
TOXICIDAD COMPARADA: INHIBIDORES DE CICLINAS
Efectos adversos G3/4 reportados en monoterapia en fases I
(1)
(2)
(3)
PALBOCICLIB1
(n=33)
RIBOCICLIB2
(n=132)
ABEMACICLIB3
(n = 55)
NEUTROPENIA
24%
19%
7%
ANEMIA
21%
NR
NR
TROMBOPENIA
8%
NR
NR
NAUSEA
3%
NR
4%
ASTENIA
3%
NR
7%
Schwartz GK y cols. Br J Cancer. 2011;104(12):1862-1868.
Gerecitano JF y cols, J Clin Onc. 2014;32;5s:Abstract 2528.
Shapiro G y cols. J Clin Oncol. 2013(suppl):Abstract 2500.
VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR
PATHWAY
LUM A
LUM B
BASAL
HER.2
PI3K/Akt
AKT
• Mut PI3k: 50%
• Loss PTEN: 13%
mTORC1
p27Kip1
• Mut PI3k: 32%
• Loss PTEN: 24%
p21Cip1
Cyclin E
The Cancer Genomic Atlas Network.
Nature 2012;490:61–70.
Cyclin D
P
• Mut PI3k: 7%
• Loss PTEN: 35%
• Mut PI3k: 42%
• Loss PTEN: 19%
CDK2
Rb
CDK4/6
Rb
E2F
E2F
M
E2F
G0
G2
Gene
transcription
G1
G1/S
checkpoint
S
Akt a través de mTOR influyen en el
eje ciclinas-CDK promoviendo PpRB
VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR
• En CM ER+ La alteración mas
frecuente de la vía consiste en
MUTACIÓN PI3k (70%)1.
• Puede ser activante (exon 9 y
20) o amplificación génica.
• De las 4 isoformas de PI3k la
isoforma PI3k-alfa es la mas
frecuentemente afectada2
PI3K
Catalytic
subunit
Regulatory
subunit
PI3K
Isoforms
p110
p85
α
γ
β
δ
(1) Stemke-Hale K, et al. Cancer Res 2008;68:6084–609
(2) Fruman DA and Rommel C. Cancer Discov 2011;1:562–572
VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR
• Tanto BOLERO-2 como TAMRAD son la base racional para usar
combinaciones de HT-inhibidores PI3k (EVEROLIMUS) en CM ER+
(1) Baselga J, et al. N Engl J Med 2012;366:520–529
(2) Bachelot T, et al. J Clin Oncol 2012; 30:2718–2724
VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR
Pictilisib (GDC0941): la apuesta de ROCHE
• Paninhibidor PI3k/akt
• La dosis es de 340 mg/día continua
• Toxicidad: nausea, rash y astenia
VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR
Pictilisib (GDC0941): la apuesta de ROCHE
• Pictilisib 240 mg/día x 2w
s± ANA
• ER+ y HER.2- y T > 1 cm
• Objetivo: Ki67 por IMH
…RESULTADOS…
o Aumento de la capacidad
antiproliferativa de ANA,
sobre todo en LUMINAL B
o MUT-PI3k o loss-PTEN no
predice resultados
o Incremento de la TOX sobre
todo GI y el rash
VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR
• BUPARLISIB (BKM120):pan-PI3k de las 4 isoformas.
• ALPELISIB (BYL719): inhibidor selectivo de PI3k-α
(menor toxicidad teórica)
VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR
Los “BELLE”: Buparlisib
(BKM120)
• Paninhibidor PI3k eficaz en líneas PI3k-mut
• En líneas PI3k-MUT y resistentes a HT o a EVEROLIMUS, el
combo BUPARLISIB-FULVESTRANT, revierte la resistencia
• MDT: 100 mg/día (CONTINUO o INTERMITENTE 5d de ciclo 7d)
• TOXICIDAD: hiperglucemia, rash, astenia, anorexia, nausea y
alteraciones transaminasas
¡¡¡Sin correlación entre actividad clínica y PI3k-MUT!!!
VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR
Los “BELLE”: Buparlisib (BKM120)
BELLE-2: fase III. BUPARLISIB ± FULV. 2ª línea tras fallo a IA o
fallo tipo PD tardía en ADY.
oRAND 1:1 con 2 cohortes:


C-1: principal por estatus PI3k-MUT y/o PTEN-loss
C2 sin estatus conocido.
oObjetivo 1º: PFS (análisis estratificado por estatus PI3k)
BELLE-3: fase III. BUPARLISIB ± FULV. Fallo a IA y mTOR.
oRAND 2:1.
oObjetivo 1º: PFS. Análisis acoplado de biomarcadores
BELLE-4: fase III. BUPARLISIB ± PACLITAXEL. PARADO
VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR
El “SOLAR”: Alpelisib (BYL719)
• Inhibidor PI3k alfa-selectivo
• MDT: 400 mg/día con FULV o 300 mg/dia con IA. La dosis
intermitente 5/7d es mas tolerable
• Toxicidad semejante a Buparlisib
• ALPELISIB + FULV correlaciona con MUT-PI3k (RO y SLP)
SOLAR-1: ALPELISIB ± FULVESTRANT. 1ª-2ª línea tras PD a IA
oRAND 1:1. Dos cohortes según estatus MUT-PI3k
oObjetivo 1º: SLP
Para concluir…
• Se reconfigura el mapa clínico de la HT en CMA:
o Es posible que asistamos próximamente al ascenso de
FULVESTRANT a la primera línea.
o Luces y claros sobre el valor de la inhibición PI3k: el
indudable papel de EVEROLIMUS contrasta con las sombras
de PICTILISIB. Veremos otras apuestas
o Es mas que favorable el papel de PALBOCICLIB para
mejorar el rendimiento de la HT. Hay muchas mas apuestas
 Estando identificados los TARGET, ¿Por qué no
funcionan los predictores de eficacia?

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