ezetimiba asociada con hipolipemientes tipo estatinas

Ezetimiba
Asociada con Hipolipemiantes
tipo Estatinas
Fascículo Uno
Línea Metabólica
Garmisch Pharmaceutical
Generalidades
El tratamiento de las dislipidemias es una tarea difícil puesto que es un trastorno
metabólico importante que requiere ser intervenido de forma integral, atacando sus
diferentes causas, ya sean las originadas por malos hábitos alimentarios o aquellas que
obedecen a trastornos endógenos del metabolismo de los lípidos y carbohidratos.
Este grado de dificultad terapéutica depende de la casi nula aceptación del paciente a
transformar los hábitos alimentarios, además de la complejidad del tratamiento
farmacológico. Esto obliga al médico tratante hacer uso de todo un arsenal terapéutico
que se ajuste a cada tipo de dislipidemia.
Con base en lo anterior Garmisch Pharmaceutical ofrecen el arsenal terapéutico necesario
para un buen manejo de los trastornos lipídicos: NIVECOL® (Atorvastatina), FIBROLIP®
(Ciprofibrato), FENOLIP® (Fenofibrato), COLESTIR® (Ezetimiba mas Atorvastatina),
ROSUVAX® (Rosuvastatina), ROSUVAX E® (Ezetimiba mas Rosuvastatina), SIMVASTAN®
(Simvastatina), DUOLIP (Ezetimiba mas Simvastatina).
Dada la dificultad de obtener resultados positivos en el manejo del paciente que logren
un real control de la dislipidemia hasta el punto de mejorar el pronóstico del riesgo
cardiovascular, al igual que lo sucedido con el manejo de la hipertensión arterial, se ha
preconizado el uso de combinaciones fijas en una sola forma farmacéutica que ofrezcan
los beneficios ya conocidos como potencialización o sumación de efectos (mayor eficacia),
requerimiento de menos dosis y que se facilite el tratamiento para lograr mejor
adherencia al mismo.
Una de las combinaciones fijas que ha adquirido importancia es asociar una estatina a la
ezetimiba. Como esta idea terapéutica ha sido acogida por Garmisch Pharmaceutical con
los productos COLESTIR® (Ezetimiba mas Atorvastatina), ROSUVAX E® (Ezetimiba mas
Rosuvastatina) y DUOLIP (Ezetimiba mas Simvastatina), es de vital importancia que su
fuerza de ventas conozca las ventajas de la asociación.
Ezetimiba + Estatinas
Una asociación de Gran Interés Terapéutico.
Lo que se espera de la asociación de Ezetimiba + Estatinas.
Para iniciar tener presente que la colesterolemia (colesterol en sangre) tiene dos fuentes
básicas que la incrementan:
 El colesterol proveniente de la dieta, el cual debe ingresar a través del intestino.
 El proveniente de la síntesis endógena (nuevo colesterol) que se hace a nivel de
varios tejidos, principalmente en el hepático (hígado).
De forma resumida podemos decir que la asociación Ezetimiba + Estatinas
busca controlar las dislipidemias, ofreciendo propiedades importantes que
tratan de regularizar el aporte de colesterol al torrente sanguíneo, tanto del
proveniente de la dieta como el de producción endógena, es decir:




Bloquear la absorción de colesterol en el intestino.
Intervenir en la síntesis de colesterol a nivel hepático.
Disminuir los requerimientos posológicos de las estatinas.
Minimizar los efectos colaterales con la reducción de la dosis.
Con base en lo anterior vamos a revisar las propiedades farmacoterapéuticas de cada uno
de los medicamentos por separado y lo que ofrecen cuando se asocian.
Ezetimiba
Forma parte de una nueva clase de fármacos especializados en intervenir la absorción
intestinal de colesterol.
 La ezetimiba integra el grupo de las 2-azetidinonas y es el primero de de su clase.
 Es un inhibidor selectivo de la absorción intestinal de colesterol.
 Por su selectividad no interfiere con la absorción intestinal de los ácidos biliares, de
las vitaminas liposolubles, de los triglicéridos y de los ácidos grasos, lo que marca
una diferencia fundamental con otro tipo de terapias de su tipo que interfieren la
absorción de colesterol, como las resinas de intercambio aniónico (colestiramina).
Antes de estudiar sus propiedades y teniendo en cuenta que para poder comprender con
facilidad el mecanismo de acción de ezetimiba, se debe revisar previamente como el
intestino absorbe el colesterol.
Absorción del colesterol por parte de la mucosa intestinal:
Nota: Se les agradecer revisar el Fascículo Uno de la línea Gastrointestinal donde se detalla
la configuración de la mucosa intestinal.
A continuación resumimos algunos conceptos básicos referentes a la absorción de los
alimentos.
-
-
-
-
El aparato digestivo debe fraccionar los alimentos hasta obtener un tamaño
molecular para que así puedan ser absorbidos por la mucosa digestiva. Es la única
manera que logran atravesar las membranas celulares hasta involucrarse en el
torrente sanguíneo.
Es importante tener presente que toda la sangre proveniente del intestino se
recolecta en las venas denominadas mesentérica y a través de ellas todas las
moléculas que se absorben por el intestino llegan al hígado.
Existe otro mecanismo de transporte de sustancias absorbidas, en especial las
grasas, quienes optan por otra vía, los vasos linfáticos. Estos recogen en el
intestino las sustancias absorbidas como los quilomicrones y los llevan hasta el
corazón a través del conducto linfático torácico el cual desemboca en la vena
subclavia y de allí a la aurícula derecha por medio de la vena cava superior.
La propiedad de absorber la tiene la mucosa digestiva, principalmente a nivel del
intestino donde se denomina mucosa entérica. Está constituida por una sola hilera
de células denominadas enterocitos quienes recubren las vellosidades intestinales.
La superficie luminal está adaptada para la
absorción de nutrientes
Mesenterio
Vasos sanguíneos
Nervios
Vellosidad
x30
Microvellosidad
x600
Pliegues circulares
x3
-
En las gráficas es posible observar como la mucosa recubre las vellosidades y que
en su interior (debajo de la mucosa) se encuentra una importante vascularización.
Apréciese como la membrana celular del enterocito, en su base, se pone en
contacto con los capilares; es el sitio de paso de las sustancias previamente
absorbidas hacia el torrente sanguíneo. Obsérvese que los enterocitos, a la
derecha de la imagen, igualmente tienen microvellosidades.
-
El paso de las sustancias de la luz del intestino a la sangre puede ser pasivo o
activo:
Es pasivo cuando la membrana celular da paso a las sustancias sin esfuerzo y sin
gasto energético. Por lo general la sustancia que se beneficia es liposoluble y,
como la membrana está compuesta por fosfolídos (un tipo de lípidos que tiene dos
polos compuestos por glicerol y forman parte de la membrana celular), se disuelve
en ella y pasa pasivamente.
Es activo cuando la sustancia no es soluble en lípidos y para poder atravesar las
membranas requiere de un transporte activo mediado por receptores, enzimas
mediadoras y consumo energético.
Fisiología de la Absorción del Colesterol
El colesterol es un lípido (esterol) que se ubica en los tejidos, sangre (plasma),
concentrándose en el hígado, médula espinal y cerebro. Fisiológicamente cumple con
funciones vitales:
-
Forma parte de la estructura de las membranas celulares de nuestro organismo.
Es precursor de vitaminas como la D.
A partir de él se forman hormonas como la progesterona, los estrógenos y la
testosterona.
Además de los corticoesteroides como el cortisol y la aldosterona.
El colesterol es el precursor de las sales biliares, indispensables en la absorción de
las grasas.
Se ingiere con la dieta o se produce internamente. Se secreta por bilis y puede ser
nuevamente absorbido.
Lípidos en nuestra dieta
Los triglicéridos son los lípidos más abundantes de nuestra dieta
Triglicéridos
Fosfolípidos
Colesterol
P
Nuestro organismo puede sintetizar casi todos los lípidos
que necesita, excepto los ácidos grasos esenciales:
linoleico y araquidónico
Fases de la absorción del colesterol.
Se han descrito tres fases en la fisiología de la absorción de las grasas y por ende del
colesterol: Una intraluminal (dentro de la luz del intestino), otra en la proximidad de las
células con la mucosa y la fase dentro de la célula.
Fase Intraluminal:
Cuando se ingieren los lípidos, entre ellos el colesterol, deben ser digeridos para ser
transformados en moléculas capases de atravesar la membrana celular. Inicialmente son
atacados por las enzimas pancreáticas (lipasas) quienes los fraccionan produciendo la
hidrólisis de triglicéridos y colesterol esterificado.
Las moléculas producto de esta hidrólisis por sí sola no atraviesan la membrana del
enterocito, requieren ser preparados. En este momento interviene las sales biliares que
favorecen la formación de las micelas, estructura cuyo núcleo de fosfolípidos contienen
colesterol, ácidos grasos y monoglicéridos.
En la parte externa del enterocito, hay una barrera de agua que no deja contactar la grasa
con la membrana celular (tener presente que la grasa no se disuelve en agua); las micelas
son hidrosolubles y permiten que su núcleo lipídico se ponga en contacto directo con la
membrana lipídica celular.
Absorción de lípidos
Las sales biliares forman micelas que ayudan a la
absorción de lípidos
Micela
Capa de
agua
Micela
Capa de
agua
monoglicérido
Sal biliar
Fase de la Mucosa.
Los lípidos ya ubicados en la membrana celular del enterocito y sus vellosidades (Fase
Intraluminal), entran en la Fase de Mucosa, es decir tienen que enfrentar el reto de
atravesar esta estructura, ingresar al citoplasma y continuar con su proceso de absorción.
Para los triglicéridos no es complicado. Como son liposolubles difunden pasivamente por
simple difusión. Para el colesterol es a otro precio. Se requiere transporte activo. Más
adelante volvemos con la fase Mucosa del colesterol visualizada frente al mecanismo de
acción de Ezetimiba.
Fase Celular.
Cuando el lípido logra entrar en el enterocito, la célula empieza a procesarlos. Como el fin
de este proceso es llevar los lípidos al torrente sanguíneo, el enterocito se encarga de
formar con ellos una nueva molécula, proporcionándole una envoltura hidrosoluble con
base a proteínas, es el denominado quilomicrón. Esta partícula es excretada de la célula
por un proceso denominado exocitosis. Ya fuera de ella encuentran los vasos linfáticos
que se encargan de conducirlos al torrente sanguíneo.
En la siguiente figura se resume lo anterior:
Absorción de lípidos
1. Los lípidos entran en el enterocito gracias a las micelas
2. En el interior se recubren de proteinas y pasan a los
vasos linfáticos en forma de quilomicrones
3. Desde los vasos linfáticos pasan a la circulación general
sin pasar por la circulación portal
Vaso linfático
Enterocito
Triglicéridos
Micelas
(acidos biliares
+
grasas)
Difusión
Cubierta
proteica
Exocitosis
Quilomicrones
Explicación de la figura: Como vimos, en la luz del intestino existe una barrera de agua que
recubre la cara expuesta y en cepillo del enterocito, la micela permite atravesar esta
barrera. Con esto favorece qué el lípido se adhiera a la membrana y como es liposoluble
difunda de manera pasiva. Ya dentro del citoplasma de la célula se recubre de proteínas
formando los llamados quilomicrones quienes son expulsados por el enterocito por un
mecanismo activo denominado exocitosis. Ya en el espacio intercelular pasa al interior de
los vasos linfáticos, va a la vena cava y se difunden por el sistema circulatorio.
Fase mucosa de la absorción del colesterol
Fase mucosa de la absorción del colesterol
Como se resaltó arriba, el colesterol no es liposoluble y no se absorbe pasivamente.
Para lograrlo debe hacer uso de un mecanismo de transporte activo y complejo en el cual
intervienen receptores específicos y enzimas trasportadoras de membrana. Estos se
ubican en las microvellosidades del enterocito y deben cumplir con la función de conducir
al colesterol de la luz intestinal al interior celular.
Dentro de las enzimas involucradas se encuentran los transportadores denominados con
las siglas ABCG5 Y ABCG8 los cuales se han identificado más con el transporte de
fitoesteroles (moléculas semejantes al colesterol y que son de origen vegetal),
favoreciendo su absorción tanto en el intestino como en el hepático.
Es de destacar la función del transportador ABCG8, quien saca los esteroles del enterocito
para devolverlos al intestino, participando activamente en la excreción biliar de colesterol.
Con el estudio farmacológico de productos como la ezetimiba, se han puesto de
manifiesto otros sistemas de transportación como la proteína 145kDa y 80 KDa.
Más recientemente se ha identificado una nueva proteína transportadora, la Niemann –
Pick Cl like1 protein (NPC L1).
Nota: Tener presente que este tipo de proteína se presenta en mayor cuantía en los
pacientes diabéticos.
Por efecto de la interacción de las proteínas transportadoras mencionadas y su receptor
específico, el colesterol pasa al interior celular según los siguientes pasos:
 En el receptor transportador se ubican la micela que trae colesterol y esteroles
vegetales (como veremos es el sitio de acción de la ezetimiba).
 De esta manera y por la acción del sistema de transporte entra el colesterol a la
célula.
 Allí se esterifica por medio de una enzima llamada acetil CoA:colesterol
acetiltransferasa-2 (ACAT-2).
 Luego de esterificado es incorporado junto con los triglicéridos y la
apolipoproteina B48, en los denominados quilomicrones. Esta acción es mediada
por la enzima MTP (proteína microsómica transportadora de triglicéridos).
 Ya formado el quilomicrón lo expulsa el enterocito e ingresa a los vasos linfáticos.
De allí al torrente sanguíneo quien lo conduce y lo pone a disposición del
metabolismo hepático.
Lo anterior se esquematiza en la siguiente gráfica:
Como actúa la Ezetimiba en la absorción del colesterol en el
enterocito.
LA EZETIMIBA BLOQUEA DE FORMA ESPECÍFICA EL
TRANSPORTADOR FORMADO POR LA PROTEÍNAS 145kDa y 80 KDa
Y NPC L1, CONTROLANDO ASÍ EL INGRESO DEL COLESTEROL Y
ESTEROLES AL ENTEROCITO
En la siguiente figura se esquematiza el Mecanismo de acción de la ezetimiba.
Enfaticemos que la formación de micelas es fundamental para la absorción del colesterol
procedente de la dieta y de la bilis, así como de otros esteroles vegetales (EV). El mecanismo de
transporte del colesterol y de los esteroles vegetales a través de las microvellosidades hacia el
interior del enterocito podría estar mediado por proteínas transportadoras entre las que se
encuentran la proteína Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) y otras proteínas como 145 y 80 kDa. La
ezetimiba podría inhibir la absorción de colesterol mediante el bloqueo de estos transportadores,
especialmente la NPC1L1. ( Med Clin (Barc). 2005;125(1):16-23)
Efecto clínico de la ezetimiba en el control de las
dislipidemias
La eficacia y la seguridad de la ezetimiba se han valorado en varios estudios clínicos en
diversos trastornos del metabolismo lipídico de difícil tratamiento, como la
hipercolesterolemia familiar heterocigota y homocigota, y la sitosterolemia (enfermedad
genética caracterizada por un aumento en la absorción de fitoesteroles y colesterol).
Los soportes científicos que dan fe de la eficacia de la ezetimiba son muy importantes,
tomemos por ejemplo uno de ellos:
Se han publicado dos estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con
placebo, usando la ezetimiba como monoterapia, en pacientes con hipercolesterolemia
primaria. En total se incluyó a 1.719 pacientes. 1.288 aleatorizados con ezetimiba y 431
con placebo. Al final, 1.582 completaron los dos estudios, con un 8% de abandonos en el
grupo con ezetimiba y un 7% en el grupo placebo. El tratamiento con ezetimiba se
acompañó de una reducción del cLDL del 18,2% comparado con un aumento del 0,9% con
placebo (p < 0,01). El 61% de los pacientes con ezetimiba mostró una reducción del cLDL
superior al 15%, mientras que en el 24% fue superior al 25%. El efecto
hipocolesterolemiante se observó precozmente, y fue ya evidente en la segunda semana
de tratamiento. Además, el tratamiento con ezetimiba disminuyó significativamente los
triglicéridos, la lipoproteína (Lp) (a) y la Apo-B, con un aumento significativo del colesterol
unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL). En el siguiente cuadro se aprecia un
resumen del control que tiene sobre las diferentes fracciones de los lípidos
Estatinas, su acción en la dislipidemia
Las estatinas se definen como un grupo farmacológico compuesto por sustancias que
tienen como propiedad inhibir la síntesis del colesterol endógeno y extensamente han
demostrado su gran utilidad en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Son los
fármacos de elección para el tratamiento de la dislipidemia y la reducción del colesterol
LDL (colesterol de baja densidad). La lovastatina (1987) fue la primera estatina
comercializada.
Para poder entender de forma fácil como actúan las estatinas es importante conocer la
forma como se sintetiza el colesterol endógeno, en nuestras células.
Biosíntesis del colesterol
Su producción endógena es fluctuante y regida según los niveles de colesterol en la
sangre. De entrada podemos decir que su “fabricación” depende básicamente de una
enzima, la HIDOXI METIL GLUTARIL COENZIMA A REDUCTASA (HMG-CoA reductasa).
A continuación y de la manera más elemental, recordamos como se sintetiza el colesterol:
Representación en síntesis
Representación en detalle
Explicación de la gráfica:
 Como se aprecia todo se inicia a partir de la principal “materia prima”, la molécula
acetil-CoA quien pasa a Acetoacil-CoA; esta a su vez se transforma en β-hidroxi-βmetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).
 Para que se forme el colesterol, la molécula anterior (HMG-CoA debe transformarse
en Ácido mevalónico. Si no lo logra no se produce colesterol. Para ello es
indispensable la acción de una enzima reductasa, la Hidroxi Metil Glutaril Coenzia A
reductasa (HMG-CoA reductasa).
 Cuando hay suficiente ácido mevalónico, de seis moléculas se forma el escualeno.
 De forma inmediata se forma el colesterol al hidroxilarse el escualeno.
 Si prestan atención en la parte derecha y superior de la gráfica, luego que se forma el
colesterol, hay unas líneas punteadas que se dirigen al sitio de acción de la HMG-CoA
reductasa (se inhibe la enzima). Esto ilustra el mecanismo de auto control o retro
alimentación; es decir que si se sintetiza en exceso, el mismo colesterol se encarga de
inhibir a la enzima.
Mecanismo de acción de las estatinas
Visto lo anterior, explicar la forma cómo actúan las estatinas es muy simple. Como quedo
establecido la HMG-CoA reductasa es indispensable para la formación del ácido
mevalónico, a partir del cual se forma el escualeno y finalmente el colesterol. Si
bloqueamos la acción de la HMG-CoA reductasa, no se produce colesterol:
Es la forma como las estatinas bloquea la síntesis del colesterol.
Todas las estatinas poseen el mismo efecto. Sin embargo la estructura molecular de cada
una de ellas le confiere propiedades distintas reorientando su uso en las diferentes clases
de dislipidemias. Esto es tema que se verá con cada producto en particular.
En esta gráfica se representa el
sitio de acción de las estatinas,
pero además se aprecia que no
solo disminuyen la colesterolemia
sino que propenden por una
estabilidad de la dislipidemia:
Incrementan los mecanismos para
que el colesterol sea eliminado,
por ejemplo se aumentan los
receptores para el colesterol LDL
y su captura desde el plasma.
La siguiente gráfica ejemplariza lo anterior poniendo como referencia a la simvastatina.
Que se espera de la asociación
Ezetimiba + Estatinas
Revisemos algunos tópicos generales que le dan importancia a esta asociación:
Fuentes de colesterol:
 Fuente extrínseca. Su procedencia es la dieta y se considera igualmente externo el
que se elimina por bilis; sea cual fuere la procedencia el colesterol debe ser
absorbido o reabsorbido por la mucosa intestinal, el enterocito.
 Fuente intrínseca es el colesterol que se produce en el organismo, principalmente
en el hígado y que requiere de materia prima la cual debe llagar al hepatocito.
Mecanismo de auto control orgánico de la producción de colesterol.
Es el sistema de retroalimentación que rige la síntesis de colesterol.
 Si hay exceso de colesterol en el intestino (ingesta alta), se inhibe su absorción.
 Si hay exceso de colesterol en el torrente sanguíneo (hipercolesterolemia), se
disminuye la síntesis (inhibición de la HMG-CoA reductasa), por ejemplo a nivel
hepático. Además se incrementa la actividad de las moléculas que favorecen su
transporte y metabolismo.
 Si al contrario, los niveles de colesterol bajan, se aumenta la captación y
síntesis de colesterol.
Teniendo en cuenta lo anterior, se da pié a la asociación
ezetimiba + estatina:
 Las dos sustancias tienen un efecto hipocolesterolemiantes demostrado cuando se
usan de forma individual. Las estatinas inhiben su síntesis a nivel hepático y la
ezetimiba controlan el ingreso del colesterol externo. Es decir ofrecen dos efectos
en áreas diferentes comprometidas con el aumento de la colesterinemia.
 Un hecho paradójico que hay que tener presente: Cuando ocurre la disminución de
colesterol en sangre, por ejemplo el ocasionado por las estatinas, el sistema de
retroalimentación responde con aumento de su síntesis.
Cuando la estatina se utiliza en conjunto con la ezetimiba, se controla la síntesis de
rebote que puede ocasionar la estatina gracias a que la ezetimiba actúa en otra
área no metabólica (control de la hipercolesterolemia al disminuir la absorción a
nivel intestinal).
 La asociación debe aportar efectos farmacológicos de potencialización. Este efecto
se ha puesto en evidencia en los estudios que se han efectuado. Siempre se
compara la combinación frente a la utilización de las dos sustancias de forma
individual.
La gráfica a continuación condensa los resultados de varias investigaciones:
Obsérvese por ejemplo la Simvastatina quien sola requiere de 80 mg para obtener un
efecto similar a la combinación de 10 mg de simvastatina con 10 mg de ezetimiba. Caso
similar sucede con la Atorvastatina, Pravastatina y Lovastatina.
Para concluir:
La eficacia de la asociación de ezetimiba con estatinas ha sido ampliamente justificada en
múltiples trabajos clínicos todos ellos encaminados a demostrar como la combinación, con
menor dosis de cada uno de ellos, se obtienen mejores resultados. Se ejemplariza en la
tabla siguiente (la columna a la izquierda hace referencia a la investigación):
Nota: Uno de los estudios que tiene una marcada importancia es el IMPROVE-IT del cual
les adjuntamos un análisis del mismo.
Departamento médico
Garmisch Pharmaceutical

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