218 急性 白血病 に併発 した原発性皮膚アスペルギルス症 患者血清 中の 抗原及 び抗体 の経時的推移 について 1) 金沢大学医学部臨床検査 医学講座 藤 田 2) 金沢大学医学部皮膚科 3) 金沢大学医学部小児科 信 一1)長 Key words: 谷 川 稔2)新 尚 久3)小 (平成6年9月21日 受 付) (平成6年11月4日 受 理) cutaneous antibody 序 谷 aspergillosis, antigen 泉 晶 一3) detection, responses 文 入 院 時 検 査 成 績:(Table1):白 ア ス ペ ル ギ ル ス 症 は重 症 血 液 疾 患 患者 や 臓 器 移 度 の 貧 血 を み と め た. 植 患 者 な どの感 染 防 御 能 の低 下 し た 患者 に併 発 し 胸 部 レ線:異 や す く,し か も,一 旦 発 症 す る と重 篤 とな り予 後 入 院 後 経 過(Fig.1):第2病 常 を 認 め な い. 不 良 の こ とが 多 い.侵 襲 性 ア ス 症 の大 部 分 は肺 感 (VCR), pirarubicin 染 症 で あ り,重 症 血 液 疾 患 患 者 に併 発 した 原 発 性 (PSL), L-asparaginase 皮 膚 ア スペ ル ギ ル ス症 は我 々 が 文 献 で 調 べ た 限 り 入 療 法 を3ク で は,こ れ まで 欧 米 を 中 心 に25例1)∼3),本邦 で も15 acillin (PIPC), 例4)報告 さ れ て い る にす ぎな い.最 近,白 血 病 の寛 第13病 解 導 入 中 に皮 膚 にAspergillus flavusに CRPも0.5mg/dlか よる壊死 性 潰 瘍 を合 併 した 急 性 リ ンパ 性 白血 病 の1例 血 球 減 少 と高 日 よ りvincristine (THP), prednisolone (L-ASP)に ー ル 行 っ た.発 amikacin よ る寛 解 導 熱 に 対 し てpiper- (AMK)が 投 与 され た. 日 頃 よ り37℃ 台 の 発 熱 が 続 ら7.4rng/dlと く と と も に 上 昇 し,15病 日 を経 に は右 手 背 の 点 滴 静 注 用 留 置 針 を 固 定 し て い た 絆 験 し,患 者 の血 中 抗 原 お よび 抗 体 を経 時 的 に測 定 創 膏 の 下 に 痛 み を 伴 う水 庖 が 出 現 し,潰 瘍 化 し た. し得 た の で そ の 結 果 を 中心 に症 例 を報 告 す る. 潰 瘍 部 の 培 養 か らAspergillus 症 患 者:5歳,女 例 同 定 さ れ た)が 児 の 生 検 で,真 主 訴:貧 血 時 よ り気 管 支 喘 息 で治 療 中 家 族 歴:従 姉,急 染 色 で 黒 褐 色 に 染 ま り,隔 壁 を 有 す る 二 分 岐 性 菌 糸 が 多 数 み られ た. 性 白血 病 現 病 歴:平 成4年12月 水 疸 に 気 付 い て12日 下 旬 よ り微 熱 を認 め,近 (FLCZ)100mg/dayの 後 よ りfluconazole 内 服 を 開 始 し た.し 医 に て 貧 血 を指 摘 され 精 査 の た め平 成5年1月8 潰 瘍 は 急 速 に 拡 大 し た た め,14日 日入 院 し た. photericin 身 体 所 見:体 温39.2℃,眼 瞼結 膜 貧 血 著 明,胸 ・ 腹 部 異 常 な し,皮 下 出血 な し. 別 刷 請求 先:(〒920)金 沢 市 宝 町13-1 信一 後 よ りam- (AMPH)0.25mg/kg/dayを の 後1.0mg/kg/dayま に,好 中 球 減 少 に 対 し てgranulocyte-colony 使 用 し た.水 金 沢大 学 医 学部 附 属病 院検 査 部 B か し, し,そ stimulating 藤田 瘍 辺縁 部 皮 お よ び 皮 下 脂 肪 組 織 にGrocottの methenamine銀 既 往 歴:2歳 (後 日,A.flavusと 純 培 養 状 に 分 離 さ れ,潰 factor (G-CSF) 庖 出 現 後18日 μlに 増 加 す る と と も に,22日 併 用 で 漸 増 す る と と も 140μg/dayを20日 間 目 に 好 中 球 数 は4,300/ 後 よ り潰 瘍 の縮 小 と 感染症学雑誌 第69巻 第2号 219 皮膚 アス ペ ル ギル ス症 の血 中抗 原 と抗体 Fig. 1 Clinical course of the case PDL; prednisolone, VCR; vincristine, THP; pirarubicin, L-ASP; L-asparaginase, piperacillin, AMK; amikacin, IPM/ CS; imipenem/cilastatin sodium, FLCZ; AMPH; amphotericin B, G-CSF; granulocyte-colony stimulating factor PIPC; fluconazole, Cultures of skin ulcer Skin lesion Therapy Body temperature Antibody Antigens CRP (mg/dl) Neutrophils (/μl) 解 熱 傾 向 が み ら れ た.分 AMPHの95%発 離 菌 に 対 す るFLCZ, 育 阻 害 濃 度 を 菌 体 蛋 白定 量 法5) IgG(血 清 希 釈1:5楊00)お 1:500)ク に よ り測 定 した と こ ろ,そ れ ぞ れ1楊0μg/ml,楊.25 最 高 値 を 示 し,以 μg/mlで 釈1:500)ク あ っ た.こ の 結 果 よ り分 離 菌 がFLCZに 耐 性 と判 定 さ れ た た め14日 間 でFLCZの 投与 を 培 養 濾 液 を ア セ トン 処 理 し て 抗 原 を調 整 し,ELISA法 平 成7年2月20日 清希釈 後 低 下 し た.一 方,IgA(血 ラ ス の 抗 体 は 発 症24日 後 急 速 に 低 下 し,発 症 後55日 目に 清希 後 に最 高 とな で ほ ぼ正 常 人 コ ン ト ロ ー ル 血 清 の レ ベ ル に 低 下 し た. 中 止 した. A.fumigatusの り,以 よ びIgM(血 ラ ス の 抗 体 は 皮 膚 病 変 出 現 後17日 に よ り抗 体 を測 定 した. 血 清 中 の ア ス ペ ル ギ ル ス 抗 原 の 検 出 を enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)6) 220 Table 1 藤田 信一 他 Laboratory findings と ラ テ ツ ク ス 凝 集 試 薬 で あ るPastorexAψe讐illus(R)(Diagnostics Pasteur)に on admission A.fumigatusが よ り試 み た .皮 膚 最 も重 要 とさ れ て い るが,原 発 性 皮 膚 ア ス ペ ル ギ ル ス症 患 者 の 約70%はA.flavus 病 変 発 症3日 後 と13日 後 の 血 清 で は 抗 原 陰 性 で に よ る こ とな ど で あ る.基 礎 疾 患 に対 す る化 学 治 あ っ た が,楊 日,10日,11日,17日 療 に よ り好 中 球 が 著 減 して い る こ と に加 え て,絆 carbohydrate濃 出 さ れ た.発 し,こ 度 で 楊.5∼22.9ng/mlの 症22日 た,抗 抗 原が検 以 降 か ら潰 瘍 は治 癒 傾 向 を示 の 時 に 得 ら れ た5血 あ っ た.ま 後 の血 清 か ら 清 はす べ て抗 原 陰 性 で 原 陽 性 で あ っ た4血 清 の う ち2 創 膏 な ど で 密 閉 され た 部 位 がAspergillusの 発育 に適 して い る こ と,さ ら に小 児 で は成 人 に比 べ て 皮 膚 が 脆 弱 で あ る こ とが発 症 の 要 因 と思 わ れ る. 原 発 性 皮 膚 ア ス ペ ル ギ ル ス 症 の 診 断 は皮 膚 局 所 血 清 は ラ テ ッ ク ス 凝 集 試 験 で も陽 性 と判 定 さ れ の 培 養 と生 検 に よ り ほ ぼ 確 定 す る.し た.一 方,水 庖 出 現 後15日 Aspergillusは 環 境 に広 く生 息 して い る た め,培 養 濃 度 は3.85μmol/l, 1.28μmol/mg, 目 の 血 清 のD-arabinitol D-arabinitol/creatinine比 fungalindexは12と は い ず れ も異 常 は み ら れ な か っ た. か し, で分 離 され た菌 が 汚 染 菌 で あ る可 能 性 もあ る.ま た,皮 膚 生 検 に は あ る程 度 患 者 の 苦 痛 を伴 う.近 年,非 侵 襲 的 診 断 法 とし て血 清 中 のgalactoman- 考 nanを 中 心 と した 抗 原 検 出 が 注 目 さ れ て い る.侵 察 皮 膚 ア ス ペ ル ギ ル ス 症 は 発 症 様 式 か ら,肺 を中 襲 性 ア スペ ル ギ ル ス症 患 者 に お け る抗 原 陽 性 心 と し た 深 部 臓 器 か ら の 血 行 性 伝 播 に よ り発 生 す 率7)8)は8∼100%と 報 告 者 に よ り著 し く異 な る が, る場 合 と,皮 特 異 性 は90∼100%と 膚 に 原 発 す る 場 合 に 分 け ら れ る .原 発 性 皮 膚 ア ス ペ ル ギ ル ス 症1)∼4)の特 徴 と し て,第 き わ め て 高 い.こ の よ うな 陽 性 率 の差 は,測 定 法,対 象 と した侵 襲 性 ア ス症 の 1に 発 症 は 大 部 分 が 血 管 内 留 置 カ テ ー テ ル を 固 定 診 断 基 準,検 してい る絆創膏 や 包帯 に覆 わ れた部 位 で あ るた れ た 検 体 数 な どが 報 告 者 に よ り異 な るた め と思 わ め,手 これ まで 報 告 れ る.著 者 は侵 襲 性 ア ス ペ ル ギ ル ス症 の 診 断 に は 重 症 血 液 疾 患 患 者 の好 中 球 急 性 期 に得 られ た3検 体 以 上 を対 象 に抗 原 検 出 を 背 や 手 掌 に 多 い こ と,第2に さ れ た 症 例 の 約80%は 減 少 時 に 併 発 し て い る こ と,第3に 重症血液 疾患 患 者 に併 発 し た 原 発 性 皮 膚 ア ス ペ ル ギ ル ス 症4楊 例 の う ち3楊例(90%)は14歳 第4に 体 の採 取 時 期,一 人 の 患 者 か ら得 ら 試 み て い る. Rogersら9)は 抗 原検 出 が肺 ア スペ ル ギ ル ス症 以 下 の 小 児 で あ る こ と, の 早 期 診 断 に有 用 で あ る と して い る.今 回 の症 例 侵 襲 性 ア スペ ル ギ ル ス 症 の 原 因 菌 と して で も培 養 結 果 や皮 膚 生 検 が 実施 され る前 に得 られ 感 染 症 学雑 誌 第69巻 第2号 221 皮 膚 ア スペ ル ギ ル ス症 の血 中抗 原 と抗 体 た 血 清 で 抗 原 陽性 で あ っ た.一 方,抗 原 濃 度 は ア 容 易 で あ っ た 事,ア スペ ル ギ ル ス症 の増 悪 と と も に高 くな る こ とが 報 染 症 を合 併 して い な い こ と,さ スペ ル ギ ル ス症 以 外 の 他 の感 告 さ れ て い る10).今 回 の症 例 で も急 性 期 に得 られ 濃 度 と抗 体 価 を測 定 し得 た 点 で,貴 重 な症 例 と思 た6検 体 の うち2検 体 は抗 原 陰 性 で あ っ た が,4 わ れ た. 文 検 体 は 病 状 の進 行 と と もに抗 原 濃 度 は増 加 す る傾 向 を 示 した.従 って,抗 原 濃 度 が 高 い場 合 に は病 1) McCarty, & Kassel, S. H.: cutaneous 低 下 して も病 状 の 改 善 を示 す も の で は な い と考 え arm boards. 原 陰 性 が持 続 し て い る場 合 に は Primary 異 性96%, Dupon ら12)の侵 襲 性 ア スペ ル ギ ル ス 症 患 者15例 の検 討 で cutaneous G., Jones, of related J. Pediatrics, to intravenous mimicking aspergillosis associated catheters. 4) 早 川 広 樹, も問 題 の あ る こ とが 指 摘14)15)され て い る.今 回 の Aspergillus dermatophytosis. 高 橋 泰 英, flavus N. Engl. 1987. ol. Lab. Med., 113: 1284-1286, の 感 度 は31%13)と 低 く,再 現 性 に 中 嶋 W. H. & aspergil- Arch. の 感 度 はELISAの 約10分 の1で あ り,回 復 期 に得 られ たELISA陰 性 の1検 体 は 再 検 査 に て 陽 性 と判 定 され た.LA法 lus以 外 に もPenicillium, Acremonium, Rhodotorulaな は Aspergil- Cladosporium, どの 真 菌 と交 叉 反 応 を示 す こ とか ら,抗 原 陽 性 と判 定 され た場 合 に は,検 体 が これ らの 菌 で 汚 染 され て い な い こ と を 確 認 す る必 要 が あ る16).しか し,今 回 陽 性 と判 定 さ れ た検 体 はす べ て 菌 陰 性 で あ っ た.ま た,非 特 異 的 な凝 集 を除 外 す るた め に コ ン トロ ー ル試 薬 を用 い た検 査 も今 後 心 要 に な る と思 わ れ る. 侵 襲 性 ア スペ ル ギ ル ス症 は重 症 血 液 疾 患 患 者 の 末 期 に合 併 す る こ とが 多 い た め,抗 体 の 上 昇 を認 め る こ とは希 で あ る.し か し,本 例 の如 く基 礎 疾 患 の 回 復 と と も に抗 体 価 も上 昇 す る こ とが し られ 5) 山 口 秀 世, 弘, 宇 田 川 俊 一: var. columnarisに 内 田 勝 久, よ る皮 膚 ア Jap. J. Antibiotics, 時,抗 and amphotericin 転 した.こ ラ ス の 抗 体 が 発 症 後17日 と最 も早 く陽 の 成 績 が 原 発 性 皮 膚 ア スペ ル ギ ル ス症 に特 徴 的 で あ るか 否 か は,こ れ まで ク ラ ス別 に抗 体 測 定 が 行 わ れ た 報 告 が な い た め 明 らか で な い. 抗 体 の測 定 は ア スペ ル ギ ル ス症 の早 期 診 断 に は適 し な い が抗 体 価 の上 昇 は ア スペ ル ギ ル ス症 の補 助 診 断 や 予 後 の 推 定 に有 用 と思 わ れ る. 本 症 例 は発 症 時 期 が 明 確 で,病 状 の 経 過 観 察 が 平成7年2月20日 1992. 新 ト vitro 42: 1-16, -1213 , 1990. 10) Patterson, T. F., Miniter, P., Ryan, driole, V. T.: はIgAク 松 永 敏 幸: 1989. 6) Fujita, S., Matsubara, F. & Matsuda, T.: Demonstration of antigenemia in patients with invasive aspergillosis by biotin-streptavidin emzyme-linked immunosorbent assay. J. Lab. Clin. Med., 112: 464-470, 1988. 7) Bennett, J. E.: Rapid diagnosis of candidiasis and aspergillosis. Rev. Inf. Dis., 9: 398-402, 1987. 8) de Repentigny, L.: Serodiagnosis of candidiasis, aspergillosis, and cryptococcosis. Clin. Inf. Dis., 14 (Suppl. 1): S11-22, 1992. 9) Rogers, T. R., Haynes, K.A. & Barnes, R.A.: Value of antigen detection in predicting invasive pulmonary aspergillosis. Lancet, 336: 1210 て い る17).吸光 度 が発 症 時 の2.5倍 以 上 に上 昇 した 体 が 陽性 に転 じた とす る と,今 回 の 症 例 で 川 崎 賢 二, リ ア ゾ ー ル 系 抗 真 菌 剤Fluconazoleのin 抗 真 菌 活 性. Path- 1989. ス ペ ル ギ ル ス 症. 皮 膚 病 診 療, 14: 317-320, 成 績 で もLA法 1986. T. & Tan, C.: 3) Googe, P. B., DeCoste, S. D., Herold, Mihm, M. C. Jr.: Primary cutaneous losis R. primary 108: 721-724, intravenous J. Med., 317: 1105-1108, も14例 で 陽性 と報 告 さ れ て い る.し か し,最 近 の 報 告 で はLA法 aspergillosis with Hickman Aspergillus (R)によ る抗 原 検 出 に 関 し て,動 物 実験11)では感 度97%,特 Outbreak 2) Allo, M. D., Miller, J., Townsend, 治 癒 に向 か っ て い る可 能 性 が 高 い. Pastorex 献 J. M., Flam, M. S., Pullen, 状 の 悪 化 を意 味 す るが,陰 性 あ る い は抗 原 濃 度 が られ る.一 方,抗 らに経 時 的 に抗 原 J.L. & An- Effect of immunosuppression in an experimental -422 , 1988. B on Aspergillus antigenemia model. J. Inf. Dis., 158: 415 11) Cutsem, J.V., Meulemans, L., Gerven, F. V. & Stynen, D.: Detection of circulating galactomannan by pastorex Aspergillus in experimental invasive aspergillosis. Mycoses, 33: 61-69, 1990. 12) Dupont, B., Improvisi, L. & Provost, F.: Detection de galactomannane dans le saspergilloses invasives humaines et animales avec un 222 藤田 test -42 13) au latex. Soc. Fr. Mycol. Med., 耕 一 郎, 35 和 田 秀 穂, 沖 本 二 郎, 山 田 治, 梅 本 茂 宣, 八 幡 義 人, 二 木 芳 人, 吉 田 福 島 林 血 清 抗 原 検 出 に て 肺 ア ス ペ ル ギ ル ス 症 と診 断 症 誌, 66: Warnock, Mitchell, Aspergillus invasive 1991. 15) Knight, さ れ 救 命 し 得 た 慢 性 骨 髄 性 白 血 病 の1症 14) 19: , 1990. 橋 口 浩 二, 造: Bull. 信一 他 1592-1596, D. W., S. B., 例. 感 染 A, B. M., Cornish, antigen aspergillosis. J. M. latex latex aspergillosis. 16) Kappe, for test Lancet, Johnson, & for 338: E. M., Oakhill, diagnosis 1023-1024, A.: of for Lancet, false-positive D. W. R.: diagnosis 17) Holmberg, aspergillosis. latex A.: with New the agglutination 31: 2489-2490, K., Berdischewsky, Serologic Aspergillus of invasive 339: 188, 1992. results antigen Clin.Microbiol., S.: test R. & Schulze-Berge, Aspergillus 1992. Foot, F. & Mackenzie, antigen cause Pastorex test. J. 1993. M. & Young, immunodiagnosis of J. Inf. Dis., 141: 656-664, L. invasive 1980. Fluctuations in Serum Antigens and Antibodies in a Patient with Primary Cutaneous Aspergillosis Associated with Acute Leukemia Shinichi FUJITA1), Minoru HASEGAWA2), Naohisa SHINTANI3) & Shoichi KOIZUMI3) Department of Clinical Laboratory of Medicine1), Department of Dermatology2) , Department of Pediatrics3), School of Medicine, Kanazawa University A 5-year-old girl developed cutaneous aspergillosis due to Aspergillus flavus while undergoing remission induction therapy for actute lymphocytic leukemia . Of six serum samples obtained during the acute stage of Aspergillus infection, four showed antigenemia (6 .5-22.9 ng/ml) determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). However, five serum samples obtained after treatment with amphotericin B and granulocyte-colony stimulating factor showed negative results for antigens. Sera obtained on day 17 after the detection of skin lesions showed seroconversion in precipitin antibody determined by an immunodiffusion test and in immunoglobulin (Ig) A class antibody determined by ELISA , while sera obtained on day 24 showed seroconversion of IgG and IgM class antibodies. The patient achieved complete remission of leukemia and was discharged on the 92nd day of hospitalization. No signs of disseminated or deep-seated fungal infections were present during the hospitalization. Assays for serum antigens may be of value for the early diagnosis of invasive aspergillosis . Moreover, persistently negative results for antigens in accordance with antibody responses may correlate with recovery from the infection. 感 染 症 学雑 誌 第69巻 第2号
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