JHN CQ 150622 練馬 TMA.pptx

Clinical Ques*on 2015年6月22日 J Hospitalist Network TMA Thrombo*c Microangiopathy
岡山大学病院研修医　大野　洋平　東京ベイ浦安市川医療センター研修医三高　隼人監修練馬光が丘病院総合診療科　北村浩一, 濱田　治分野:血液テーマ:診断 ■症例
■主訴
49歳，男性意識障害 ■現病歴 l  30歳頃から高血圧を指摘されていたが， 46歳から治療を中断していた． l  来院4日前に呼吸困難で他院に救急搬送され，血圧 240/140 mmHg, BUN 141 mg/dL，Cre 8.95 mg/dL，血小板 6.3 万/µL 尿蛋白 3+，尿潜血 3+，顆粒円柱 +, 胸部単純X線で心拡大を認めた．
l  悪性高血圧，急性腎不全の診断で入院となり，アムロジピン 20 mg/日カンデサルタン 12 mg/日フロセミド静注 80 mg/日が開始された． l  3日間で腎機能障害が進行し，意識障害が出現した. l  尿毒症が疑われ緊急透析目的に当院に紹介となった． l  生肉の食事歴や，先行する胃腸炎症状はなかった.
■身体所見
意識：GCS 13 (E3V4M6) 体温： 36.0 ℃ 血圧：170/84 mmHg 心拍数： 86 /分呼吸数：16 /分 SpO2： 98 % （室内気）頭頚部：結膜蒼白なし，黄疸なし，甲状腺腫大なし胸部：呼吸音清 S1/S2 正常，S3/S4 なし，心雑音なし腹部：平坦，軟，圧痛なし，肝脾腫を触れない四肢：浮腫なし，紫斑なし神経：瞳孔 3.5+/3.5+，麻痺なし腱反射左右差なし，異常腱反射なし ■血液検査
WBC 7,700 Neut 83.7 Lymp 5.3 /µL % % Hb 10.4 g/dL MCV 98.0
RDW 13.3
fL % Plt 9.7 万/µL Na K Cl 126
3.7 89 BUN 148 Cre 10.9 mEq/L mEq/L mEq/L mg/dL mg/dL T-‐Bil AST ALT LDH PT-‐INR APTT Fib FDP 0.7 19 7 1.06
29.6
382
3.5 473 mg/dL IU/L IU/L IU/L 秒 mg/dL µg/mL クームス試験陰性ハプトグロビン低値網状赤血球 5.03 % 破砕赤血球 > 2 /HPF ■血液塗抹検査
破砕赤血球 > 2/HPF ■画像検査
眼底検査頭部MRI (FLAIR) 高血圧性網膜症両側大脳白質に高信号域
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) が示唆された． ■Clinical ques*on
ü 血小板減少症と破砕赤血球が出現している時
に考える病態は何か. ü 本症例のマネージメントはどのように行えば良
いか.
■Clinical ques*on
ü 血小板減少症と破砕赤血球が出現している時
に考える病態は何か. TMA ü 本症例のマネージメントはどのように行えば良
いか.
*1
■TMAとは l Thrombo*c MicroAngiopathy （血栓性微小血栓症） =　病理学的診断名 l 血管内皮細胞傷害 →　全身の血管内に塞栓症 →　機械的溶血、血小板の消耗 1.  James N. George, M.D., and Carla M. Nester, M.D. Syndromes of Thrombo*c Microangiopathy N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):654-‐66.
*1
■内皮細胞傷害の原因 l 感染症 l 抗体 l 先天的な異常 l 妊娠合併症 l その他 1.  James N. George, M.D., and Carla M. Nester, M.D. Syndromes of Thrombo*c Microangiopathy N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):654-‐66.
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■内皮細胞傷害の原因 l 感染症 –  外毒素（O-‐157大腸菌、赤痢菌）　←典型的HUS –  ウイルス感染（CMV、HIV）、細菌感染 l 抗体 l 先天的な異常 l 妊娠合併症 l その他 1.  James N. George, M.D., and Carla M. Nester, M.D. Syndromes of Thrombo*c Microangiopathy N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):654-‐66.
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■内皮細胞傷害の原因 l 感染症 l 抗体 –  抗ADAMTS13抗体　←後天性TTP –  抗体による補体異常（H因子の抑制）　–  薬剤 l 先天的な異常 l 妊娠合併症 l その他 1.  James N. George, M.D., and Carla M. Nester, M.D. Syndromes of Thrombo*c Microangiopathy N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):654-‐66.
■TMAを起こす薬剤
q  抗がん剤 –  Mytomycin C –  Tamoxifen –  Bleomycin –  Cispla*n –  Gemcitabine –  Deoxycorfomycin –  Methyl-‐CCNU –  Daunorubicin –  など q  その他 –  Ticlopidine/Clopidogrel –  Quinine –  IFN-‐α –  Cyclosporine –  Tacrolimus –  経口避妊薬 –  Penicillin –  Rifampicin –  Metronidazole *1
■内皮細胞傷害の原因 l 感染症 l 抗体 l 先天的な異常 –  ADAMTS13欠損　←先天性TTP –  補体異常　←非典型的HUS l 妊娠合併症 l その他 1.  James N. George, M.D., and Carla M. Nester, M.D. Syndromes of Thrombo*c Microangiopathy N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):654-‐66.
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■内皮細胞傷害の原因 l 感染症 l 抗体 l 先天的な異常 l 妊娠合併症 –  TTP、HELLP症候群、産褥期のHUS l その他 1.  James N. George, M.D., and Carla M. Nester, M.D. Syndromes of Thrombo*c Microangiopathy N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):654-‐66.
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■内皮細胞傷害の原因 l 感染症 l 抗体 l 先天的な異常 l 妊娠合併症 l その他 –  悪性高血圧症 –  抗リン脂質抗体症候群、強皮症、SLE –  ビタミンB12代謝異常 –  凝固異常（DIC）　など 1.  James N. George, M.D., and Carla M. Nester, M.D. Syndromes of Thrombo*c Microangiopathy N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):654-‐66.
■TMAを疑うとき（症状）
l  下痢 l  発熱 l  意識障害 l  眼瞼結膜蒼白 l  紫斑 l  無尿 *発熱・腎障害・神経症状を加えた5徴が揃うTTPは約5%である. ■TMAを疑うとき（検査）
l 血小板減少 l 溶血性貧血 –  ↑網状赤血球、↑LDH、↑間接ビリルビン、 ↓ハプトグロビン、Coombs試験が陰性 –  破砕赤血球 l 腎障害 –  血清Cre上昇、蛋白尿、血尿、RBC円柱 ■破砕赤血球
破砕赤血球は100倍視野に2つ以上で有意＊2. 特にRBC全体の1%以上で強く疑う. 2.  Burns ER, Lou Y, Pathak A. Morphologic diagnosis of thrombo*c thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 2004; 75: 18 Comprehensive Clinical Nephrology (4th Ed, 2010) ■Clinical ques*on
ü 血小板減少症と破砕赤血球が出現している時
に考える病態は何か. ü 本症例のマネージメントはどのように行えば良
いか.
非免疫性溶血性貧血血小板減少 TMA 血栓性微小血管障害症 Thrombo*c microangiopathy TTP 血栓性血小板減少性紫斑病 Thrombo*c Thrombocytopenic Purpura は否定的と考えた.*3 高血圧緊急症静注降圧薬緊急透析
無治療の高血圧眼底所見 PRES 3.  Coppo P, Schwarzinger M, Buﬀet M, et al. Predic*ve features of severe acquired ADAMTS13 deﬁciency in idiopathic thrombo*c microangiopathies: the French TMA reference center experience. PLoS One 5(4):e10208, 2010. ■入院後経過
間欠的血液透析
静注降圧薬
血小板 (万/µL)
ADAMTS13活性: 61 % 志賀毒素産生大腸菌 (-‐) 抗核抗体 (-‐)，抗リン脂質抗体 (-‐) 20 血清Cre (mg/dL)
10 血小板 15 10 5
5
血清Cre 1 2
6
13
32 (Day) ■TMAの鑑別診断
疾患名
検査法
TTP
ADAMTS13活性，インヒビター
HUS (Hemoly*c Uremic Syndrome) 便培養，大腸菌 LPS-‐IgM
atypical HUS
TTP，二次性TMAの除外
全身性エリテマトーデス
抗核抗体
抗リン脂質抗体症候群
抗リン脂質抗体
強皮症
抗核抗体，抗SCL-‐70抗体
コバラミンC欠損症
血漿ﾎﾓｼｽﾃｲﾝ，血漿ﾒﾁﾙﾏﾛﾝ酸
HIV感染症
HIV抗体 DIC
凝固検査，基礎疾患の存在高血圧緊急症
血圧 > 180/120 mmHg，臓器障害 ■TMAの初期対応*4, 5
TMA HUS TTP または atypical HUS
志賀毒素産生大腸菌 TTPに対して確定診断を待たずに開始
血漿交換
ADAMTS13 検査二次性TMA 検索
二次性TMA, TTP, atypical HUSを鑑別
4.  Scully M, Goodship T. How I treat thrombo*c thrombocytopenic purpura and atypical haemoly*c uraemic syndrome. Br J Haematol 164: 759–766, 2014. 5.  Cataland SR, Wu HM. How I treat: the clinical diﬀeren*a*on and ini*al treatment of adult pa*ents with atypical hemoly*c uremic syndrome. Blood 123: 2478–2484, 2014. ■ADAMTS13活性低下例の特徴
補正オッズ比
(95%CI)
本症例の入院時所見血清Cre ≦ 2.26 mg/dL 23.4 (8.8-‐62.5)
10.9 mg/dL
血小板 ≦ 3万/µL
9.1 (3.4-‐24.2)
9.7 万/µL
抗核抗体陽性
2.8 (1.0-‐8.0)
陰性
l  フランスのTMAセンターにおける214名のTMA患者 l  TTP（ADAMTS13活性 < 5% のTMA）は, 他のTMAと比較して上記の検査値に特徴があった*3. 3.  Coppo P, Schwarzinger M, Buﬀet M, et al. Predic*ve features of severe acquired ADAMTS13 deﬁciency in idiopathic thrombo*c microangiopathies: the French TMA reference center experience. PLoS One 5(4):e10208, 2010. l  血漿交換を経験的に開始し， ADAMTS13検査の結果判明まで継続するアプローチが推奨されている.*4-‐6 l  結果としてTTPでなかった患者にも数多くの血漿交換が行われている.*7 l  しかし，血漿交換も無害ではない. （医療コスト，カテーテル感染，アレルギー反応）*8 l  本症例では，前述の検査値を参考にして，不要な血漿交換を回避できた． 6.  Taylor CM, Machin S, Wigmore SJ, et al. Clinical prac*ce guidelines for the management of atypical haemoly*c uraemic syndrome in the United Kingdom. Br J Haematol 148:37-‐47, 2010. 7.  George JN. How I treat pa*ents with thrombo*c thrombocytopenic purpura. Blood 116:4060-‐4069, 2010. 8.  Shibagaki Y, Fujita T. Thrombo*c microangiopathy in malignant hypertension and hemoly*c uremic syndrome (HUS)/ thrombo*c thrombocytopenic purpura (TTP): can we diﬀeren*ate one from the other? Hypertens Res 28:89-‐95, 2005. ■症例のまとめ
l  高血圧緊急症によりTMAを生じた一例を経験した． l  TMAの鑑別にあたり，血小板数，血清クレアチニン濃度を考慮することで，不要な血漿交換を回避できた．
■Take home message
以下の項目が認められた場合にTMAを疑う. l 非自己免疫性溶血性貧血　l 血小板減少症 l 破砕赤血球 l 臓器障害 TMA＝「内皮細胞が障害されている状態」に過ぎず, 原疾患を必ず特定することが重要である.

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