ビタミンA アルデヒドを発色団とするレチナールタンパク質の多様性と可能

2 号（2 月）2015〕
トピックス
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ビタミンA アルデヒドを発色団とするレチナールタンパク質の多様性と可能性
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DFKURPRSKRUH
脂溶性ビタミンであるビタミン A は，広義には図 1
レチナールタンパク質は，細胞膜に存在する 7 回膜
1）ビタミン A
2）レチナールタンパク質
に示すようなイオノン環とアルキル鎖からなるレチノ
貫通型光受容タンパク質の総称で，○○ロドプシンと
イドを，狭義にはそのアルコール型であるレチノール
も呼ばれる．発色団レチナールは，タンパク質中に保
のみを指す 1）．本稿では，単にビタミン A という場合
存されたリジン残基とシッフ塩基結合を形成すること
は，広義の意味を指すこととしたい．自然界において，
で，タンパク質（オプシン）中に取り込まれている（図
ビタミン A やその前駆体であるβ-カロテンは，レバー，
1）5）．レチナールタンパク質は，細胞内外のイオン濃
緑黄色野菜，海藻などに豊富に含まれている 2）．ヒト
度の制御や光情報伝達を主な機能とする微生物型
をはじめとした動物の体内では，ビタミン A は主にア
（type-1）と，視覚・色覚などに関わる動物型（type-2）
ルコール型であるレチノール（もしくはパルミチン酸
の二つに大別される 5）．図 2 にレチナールタンパク質
エステル）として存在し，レチノールは酸化・還元に
研究の大まかな歴史を示した．動物型レチナールタン
よりアルデヒド型であるレチナールと相互に変換され
パク質の研究の歴史は古く，1876 年の Franz Boll によ
3）
る．レチナールは，レチナールオキシダーゼの働き
る視物質ロドプシンの発見 6）を端緒に，1 次配列，高
によりカルボン酸型であるレチノイン酸へと代謝され
分解能構造の決定など，現在まで盛んに研究が行われ
3）
る．生体内で，レチノールはビタミン A の貯蔵，レ
ている 7）．一方，微生物型は 1971 年にほとんど飽和
チナールは光受容レチナールタンパク質の発色団，レ
の塩湖から発見された光駆動プロトンポンプ・バクテ
チノイン酸は，発生・分化の誘導などに関わっている
リオロドプシン（BR）8）に端を発し，その扱いやすさか
1）4）
（図 1）．本稿では，近年のレチナールタンパク質研
究のブレイクスルーについて紹介する．
ら光受容分子あるいは膜タンパク質研究のフロントラ
ンナーとして研究が行われている 7）．図 1 に示したよ
図 1：レチノイド（ビタミン A）の化学構造
トピックス
84
〔ビタミン 89 巻
うに，ビタミン A のアルデヒド型であるレチナールに
てきている．また，同じ動物型（もしくは微生物型）同
は，all-trans，13-cis，11-cis などの構造異性体やヒド
士でも，そのアミノ酸配列の相同性が 20％弱であるも
ロキシ体が存在する．微生物型（type-1）レチナールタ
のも多く，古くに分岐した遠縁の分子同士の場合，1
ンパク質では，ほとんどの分子で all-trans 型を発色団
次配列や高次構造が異なっていても不思議はない．著
としているが，一部の分子では 13-cis 型を発色団とす
者らは，動物と微生物が進化の過程で“別々”にビタミ
5）
る．一方，動物型（type-2）レチナールタンパク質では，
ン A を見つけ，発色団にしたのではなく，共通の“あ
多くの脊椎動物で 11-cis 型レチナールを主要な発色団
るレチナールタンパク質”がはるか昔に動物型と微生
とするが，魚類や両生類では 3, 4-デヒドロレチナール
物型に分岐したのではないかと考えている 13）．
（A2 レチナール）を，ハエ，チョウなどの昆虫では 3ヒドロキシレチナールを，ホタルイカでは 4-ヒドロキ
シレチナールを発色団としている（図 1）4）．これら 2
つのタイプのレチナールタンパク質は，共通してフェ
−15
3）多様なレチナールタンパク質の発見と光操
作への応用
このような背景の中で，2000 年以降，微生物型レチ
秒）での超高速反応により，レチナール
ナールタンパク質の研究において 2 つの大きなブレイ
が異性化を起こす（動物：11-cis → all-trans，微生物：
クスルーがあった（図 2）．1 つ目は分子の「多様性」に
ムト秒（10
all-trans → 13-cis：図 1 参照）．この異性化のエネルギー
ついてである（図 3A）．すなわち，それまでごく限ら
と異性化に伴うタンパク質部分との立体障害により蓄
れた生物（高度好塩性古細菌）のみが持つと考えられて
えられたエネルギーは，タンパク質全体の構造変化を
いた type-1 型レチナールタンパク質が，海洋性真正細
誘起し，レチナールタンパク質は不活性型から活性型
菌であるγ-プロテオバクテリアから発見された 14）．
へと変化する．動物型と微生物型におけるこのような
これにより，それまで”古細菌型”レチナールタンパク
共通性にも関わらず，両者の 1 次配列や 3 次構造が異
質と呼ばれていた type-1 型は，
“微生物型”レチナール
なることなどから，進化的には異なる起源を持つもの
タンパク質と呼ばれるようになった 9）．続いて 2002 年
と考えられている 9）．一方で，著者らは近年，動物型
には，真核生物であるコナミドリムシから光開閉型カ
の発色団である 11-cis 型レチナールを持つ微生物型分
チオンチャネルが発見された 15）．その後も，真菌，真
10）
．こ
正細菌などから光駆動型 / 集光アンテナ保持型プロト
のタンパク質は，他にも 9-cis や 13-cis 型レチナール
ンポンプが発見され 16）17），さらに，真正細菌由来の光
子（Middle Rhodopsin，MR と命名）を発見した
．また，動物型でも
センサー 18），転写調節型分子 19），好熱性生物由来のプ
13-cis 型レチナールを発色団とする分子も発見されて
ロトンポンプ 20），ナトリウムイオンポンプ 21）など新し
いる 12）．このようにレチナールの構造異性体の違いの
い分子の発見が相次いでいる．このように，万を越え
みで，動物型と微生物型を分類することは難しくなっ
るレチナールタンパク質が生物界の三大ドメインに広
を取り込むことも可能である
11）
図 2：動物型および微生物型レチナールタンパク質研究の歴史
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図 3：微生物型レチナールタンパク質研究の新展開
く分布していること（生物種の多様性），その生理機能
い分子の発見，これまでとは異なるサブタイプの G タ
が多岐に渡ること（機能の多様性）などがわかりつつあ
ンパク質を活性化する分子の発見など，その多様性が
7）
る．このような多様性を明らかにするため，それぞ
注目されている 7）12）．また，光で G タンパク質の活性
れの分子における機能と構造解析が精力的に行われて
を制御し，様々な細胞内情報伝達系を光で可逆的に制
いるが，著者らは異なる機能を持つ分子間の相互機能
御することも可能となってきている 31）．
変換により多様性の本質に迫るべく研究を行っている
4）おわりに
10）13）22）23）
．例えば，イオンポンプと光センサーの相互
機能変換を通じて，それぞれの機能にとって重要な部
このように，2000 年以降，ビタミン A を発色団と
位やその変化を炙り出すことに成功している 5）13）．
するレチナールタンパク質の多様性と可能性に注目が
2 つめのブレイクスルーは，2005 年に示されたレチ
集まってきている．そう遠くない将来，光を使ってあ
ナールタンパク質の応用研究への「可能性」である（図
らゆる生命現象を可逆的に制御し，生命機能の理解や
3B）24）．すなわち，上述の光開閉型カチオンチャネル
操作，さらには診断や治療などの試みがなされるであ
を神経細胞に発現させると，光による脱分極を誘導す
ろう．
「光とビタミン A があれば何でもできる．迷わず
ることが可能で，神経活動の興奮が惹起される 24）．こ
行けよ，行けばわかるさ」という時代は，そう遠くな
の技術はオプトジェネティクス（光遺伝学）と名付けら
いかもしれない．
れ，生きた動物個体中でさえも，その行動を光により
可逆的に制御出来る．2007 年と 2010 年に確立した光
Key Words：vitamin-A, retinal, rhodopsin, optogenetics, di-
駆動イオンポンプによる過分極誘導を介した神経抑
versity
制 25）26）とあわせて，記憶，学習などの脳神経活動を探
るツールとして盛んに利用されている 27）．また，輸送
1
イオン基質や光反応性の改変，さらには色変換体の創
成など，その分子特性を制御する研究や膜電位セン
サーの開発，光タンパク質発現制御などの脳神経科学
28）-30）
Division of Pharmaceutical Sciences, Okayama University,
Japan
2
JST-CREST, Japan
Satoko Doi1, Yuki Sudo1,2
1
岡山大学薬学部生体物理化学研究室
動物型のレチナールタンパク質についても，その多
2
科学技術振興機構・CREST
様性と可能性を示唆する報告が相次いでいる．すなわ
土井聡子 1，須藤雄気 1,2
以外への展開も行われている
．
ち，網膜以外に発現する分子や光で発色団が遊離しな
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86
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