Kolorektales Karzinom:
Grundlagen, Diagnostik und Therapie
Dr. Bert Hildebrandt
Leitung Onkologische Portalambulanz und Tagesstation
Charité Campus Mitte
UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN
Definition kolorektales Karzinom
„Bösartige Neubildung des Dickdarms oder
Enddarms, zumeist Adenokarzinom“
C 18.4
Colon transversum
Magen
C 18.3
Rechte Flexur
C 18.5
Linke Flexur
C 18.6
Colon descendens
C 18.2
Colon ascendens
Dünndarm
C 18.1 Caecum
C 18.7 Sigma
C 19. Rektosigm. Übergang
C 20 Rektum
C 18.0 Appendix
Anus
Klassifikation
HÄUFIGKEIT NACH LOKALISATION
2/3
C 18.4
Colon transversum
Magen
C 18.3
Rechte Flexur
C 18.5
Linke Flexur
C 18.6
Colon descendens
C 18.2
Colon ascendens
Dünndarm
C 18.1 Caecum
C 18.7 Sigma
C 19. Rektosigm. Übergang
C 20 Rektum
C 18.0 Appendix
Anus
1/3
Klassifikation
HÄUFIGKEIT NACH LOKALISATION
25%
C 18.4
Colon transversum
Magen
C 18.3
Rechte Flexur
C 18.6
Colon descendens
C 18.2
Colon ascendens
Dünndarm
25%
C 18.1 Caecum
15%
C 18.5
Linke Flexur
C 18.7 Sigma
C 19. Rektosigm. Übergang
C 20 Rektum
C 18.0 Appendix
Anus
35%
Epidemiologie
•
Inzidenz: ca. 80/105 Einwohner/Jahr
•
Häufigkeit nimmt proportional zum Alter zu
•
Mittleres Erkrankungsalter ca. 72 Jahre
914 / 105/ Jahr
452 / 105/ Jahr
126 / 105/ Jahr
5 / 105/ Jahr
Epidemiologie
• Anteilige Inzidenz der häufigsten Krebserkrankungen (BRD, 2010)
Anteilige Mortalität der häufigsten Krebserkrankungen (BRD, 2010)
Erkrankungsursachen
75 % sporadisch
(Adenome,
Lebensstil)
20 %
familiär
gehäuft
HNPCC
5 % sonst.
Risikofaktoren
75 % sporadisch
(Adenome als
Vorläufer; Lebensstil)
20 %
familiär
gehäuft
vorbestehende Adenome
•
Lebensstil / Ernährung
•
familiäre Disposition (ohne definierten Erbgang)
•
Hereditäre Polyposis und Non-Polyposis Syndrome
HNPCC
•
5 % sonst.
Familiäre Adenomatosis Coli, HNPCC („Lynch“) -Syndrom
•
Seltene hereditäre und nicht-hereditäre Präkanzerosen
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn)
Urethrosigmoideostomie, FAP, Gardner-Syndrom etc
•
andere
Risikofaktor HNPCC*-Syndrom
†43
„Darmkrebs“
†45
„Unterleibskrebs“
43
CLL
50
Sigma-Ca
†42
„Darmkrebs“
†28
C. asc.-Ca
„Human Non-Polyposis colorectal cancer“
Synonym: „Lynch“-Syndrom
Risikofaktor Adenome
ADENOM-KARZINOM-SEQUENZ:
•
≥ 90% aller kolorektalen Karzinome entwickeln sich auf
dem Boden vorbestehender Adenome (Polypen)
•
Sonderfall „de novo“ -Karzinogenese
•
Korrelation mit klinischen / molekularbiologischen Daten
Normal
Hyperplasie
Adenom
Karzinom
Molekulargenetische Veränderungen
GENETISCHES MODELL DER KOLOREKTALEN
KARZINOGENESE
(Modifiziert nach: Fearon, Vogelstein 1990)
( APC)
(hMSH2, hMLH1)
APC
(Inaktivierung)
hMSH2, hMLH 1
(Inaktivierung)
ki-ras
(Mutation)
DCC
p53
(Inaktivierung)
weitere
Häufung
genetischer
Alterationen
KRK: ras-Mutation
Klassifikation
STADIENEINTEILUNG (modifiziert nach Dukes, 1932)
STADIUM A
T 1/2 N0 M0
STADIUM B
T 3/4 N0 M0
STADIUM C
Tx N+ M0
STADIUM D
Tx Nx M1
Mukosa
Submukosa
Muscularis
Serosa
Lymphknoten
Leber
Lunge
Fernmetastasen
Klassifikation
METASTASIERUNG
Klassifikation
METASTASIERUNG
Klassifikation
METASTASIERUNG
Anatomie
Anatomie
Pathologische Anatomie
Symptomatik
Oberbauchschmerz
Eisenmangel
Anämie
Palpabler Tumor
Ileus,
Stenose,
Perforation
UB-schmerz
Stuhlunregelmässigkeiten
Anus
Rektale Blutung,
Tenesmen
Zusammenfassung 1
•
KRK häufigste Tumorerkrankung; zweithäufigste
Todesursache
•
Dickdarmkrebs und Enddarmkrebs – Ähnlichkeiten
Zelltyp, (molekulare) Entstehungsmechanismen,
Adenom-Karzinom Sequenz, oft moderate Agressivität,
Sensitivität auf Chemotherapeutika
•
Dickdarmkrebs und Enddarmkrebs – Unterschiede
Anatomie / Chirurgie / Lokaltherapie;
Symptomatik, Metastasierungsmuster
Diagnostik
UNTERSUCHUNGSGANG BEI V.a. KRK
•
Anamnese (Familie), körperliche Untersuchung
•
Labor: Blutbild, Chemie, Gerinnung, (CEA)
•
Totale Koloskopie, Biopsieentnahme
•
„Staging“: mindestens Sonografie Abdomen, Rö Thorax
•
weitere Untersuchung gezielt nach klinischer Symptomatik
•
Konsil Chirurgie
Diagnostik
BESONDERHEITEN REKTUMKARZINOM
•
vor allem tiefsitzende Rektumkarzinome können problemlos
palpiert werden VORSORGE!
•
prätherapeutisch MRT Becken
•
ggf. anorektale Endosonografie
•
frühzeitige interdisziplinäre Vorstellung; Kontakt zu
Chirurgen (zweizeitige Operation) und Strahlentherapeuten
(präoperative Radiochemotherapie)
Klassifikation
STADIENEINTEILUNG (modifiziert nach Dukes, 1932)
STADIUM A
T 1/2 N0 M0
STADIUM B
T 3/4 N0 M0
STADIUM C
Tx N+ M0
STADIUM D
Tx Nx M1
Mukosa
Submukosa
Muscularis
Serosa
Lymphknoten
Leber
Lunge
Fernmetastasen
Therapie
„3 SÄULEN DER ONKOLOGIE“
Therapie
„3 SÄULEN DER ONKOLOGIE“
-
Chirurgie
-
Strahlentherapie
-
Chemotherapie
Therapie
„3 SÄULEN DER ONKOLOGIE“
-
Chirurgie
-
Strahlentherapie
-
Chemotherapie
„multimodale Therapiekonzepte“
Therapie
BEGRIFFLICHKEITEN
-
kurativ
auf Heilung abzielend
(beschreibt Situation oder Behandlung)
-
palliativ
nicht auf Heilung abzielend
(beschreibt Situation oder Behandlung)
-
Palliativmedizin
reine Symptomenbehandlung,
keine tumorspezifische Behandlung (mehr)
Therapie
BEHANDLUNGSOPTIONEN
-
Primärtherapie
erste oder hauptsächlich wirksame Behandlung
-
Adjuvante Therapie
zusätzlich zu einer Primärtherapie verabreichte
Behandlung (z.B. postoperative Chemotherapie)
Neoadjuvante Therapie
vor einer Primärtherapie verabreichte
zusätzliche Behandlung
-
Palliative Therapie
Tumorspezifische Therapie mit dem Ziel der
Verbesserung von Lebensqualität und
ggf. auch Überlebensraten
Therapie
OPERATION
•
PRIMÄRTHERAPIE bei nicht metastasierter Erkrankung
(metastasierte Stadien: Vermeidung von Obstruktion und anderen
Komplikationen)
•
OP-Verfahren je nach Tumorsitz
(Hemikolektomie rechts/links/erweitert; Sigmaresektion; anteriore Resektion als
mesorektale Exzision, abdominoperineale Rektumextirpation
•
kurative Resektion von Lebermetastasen, falls möglich
•
PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht)
(z.B. Notfalloperationen bei Ileus, Resektion von Hirnmetastasen)
Therapie
OPERATION
•
PRIMÄRTHERAPIE bei nicht metastasierter Erkrankung
(metastasierte Stadien: Vermeidung von Obstruktion und anderen
Komplikationen)
•
OP-Verfahren je nach Tumorsitz
(Hemikolektomie rechts/links/erweitert; Sigmaresektion; anteriore Resektion als
mesorektale Exzision, abdominoperineale Rektumextirpation
•
kurative Resektion von Lebermetastasen, falls möglich
•
PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht)
(z.B. Notfalloperationen bei Ileus, Resektion von Hirnmetastasen)
Therapie
STRAHLENTHERAPIE
•
keine Routine-Indikation beim Kolonkarzinom
•
ADJUVANT (postoperativ):
Rektumkarzinom (Stadien 2 und 3, als Radiochemotherapie)
•
NEOADJUVANT (präoperativ = Standardtherapie):
Rektumkarzinom (Stadien 2 und 3, als Radiochemotherapie)
•
PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht)
symptomatische Knochenmetastasen, zerebrale Metastasen,
Rezidvbestrahlung beim Lokalrezidiv Rektumkarzinom
Therapie
STRAHLENTHERAPIE
•
keine Routine-Indikation beim Kolonkarzinom
•
ADJUVANT (postoperativ):
Rektumkarzinom (Stadien 2 und 3, als Radiochemotherapie)
•
NEOADJUVANT (präoperativ = Standardtherapie):
Rektumkarzinom (Stadien 2 und 3, als Radiochemotherapie)
•
PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht)
symptomatische Knochenmetastasen, zerebrale Metastasen,
Rezidvbestrahlung beim Lokalrezidiv Rektumkarzinom
Therapie
CHEMOTHERAPIE
•
ADJUVANT (postoperativ):
Kolonkarzinom Stadium 3 (ggf. auch 2)
Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie)
•
NEOADJUVANT (präoperativ):
Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie)
•
PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht)
Stadium 4 unmittelbar noch Diagnosestellung
Therapie
CHEMOTHERAPIE
•
ADJUVANT (postoperativ):
Kolonkarzinom Stadium 3 (ggf. auch 2)
Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie)
•
NEOADJUVANT (präoperativ):
Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie)
•
PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht)
Stadium 4 unmittelbar noch Diagnosestellung
Prinzipien der Chemotherapie
BEHANDLUNGSINDIKATIONEN
Adjuvante Therapie
•
Verlängertes
Überleben
(bei guter
Lebensqualität)
Überlebensrate in %
-
OP +
adjuvante
Behandlung
nur OP
35 %
10 %
55 %
Beobachtungszeitraum
(in Jahren)
Therapie
CHEMOTHERAPIE
•
ADJUVANT (postoperativ):
Kolonkarzinom Stadium 3 (ggf. auch 2)
Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie)
•
NEOADJUVANT (präoperativ):
Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie)
•
PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht)
Stadium 4 unmittelbar noch Diagnosestellung
Prinzipien der Chemotherapie
BEHANDLUNGSINDIKATIONEN
-
Palliative Therapie
2. Verbesserte
Lebensqualität
3.
Verlängertes Überleben
Überlebensrate in %
1. Veminderung
tumorbedingter
Komplikationen
Therapie B
55 %
Therapie A
15 %
30 %
Beobachtungszeitraum
(in Monaten)
Therapie
NACH STADIEN:
OP
RADIATIO
CHEMO
Stadium 1
+
Stadium 2
+
Rektum
Rektum
Stadium 3
+
Rektum
+
Stadium 4
(+)
+
Therapie
PROGNOSE NACH STADIEN:
Stadium 1
> 90 %
Stadium 2
(60-) 85 %
Stadium 3
(25-) 60 %
Stadium 4
5-7 %
Therapie
DAS KOLOREKTALE KARZINOM
wird in den Stadien 1-3 operativ behandelt
kann durch Anwendung neuartiger Operationsverfahren und multimodaler Behandlungskonzepte
häufiger erfolgreich behandelt werden als früher
führt dennoch bei etwa 50 % der im Stadium 3
erkrankten Patienten innerhalb von 5 Jahren zum Tode
Fortschritte in der Therapie des mKRK
Medianes Gesamtüberleben
30
Monate
25
20
15
10
5
0
1980s
1990s
2000s
2014
BSC
5-FU
Irinotecan
Oxaliplatin
Cetuximab
Bevacizumab
Panitumumab
BSC = best supportive care
Regorafenib
Prinzipien der Chemotherapie
PROGNOSE (metastasierte Stadien)
Ansprechrate
Keine Therapie
5-FU/Folinsäure
+ Irinotecan
+ Oxaliplatin
0
5-7 Monate
< 20 %
9-12 Monate
30-55 %
35-55 %
14-16 Monate
14-16 Monate
Alle 3 Substanzen sequentiell
+ neue Substanzen
Überleben
> 20 Monate
>50 %
> 24 Monate
Prinzipien der „Targeted Therapies“
Cetuximab,
Panitumumab
Bevacizumab,
Aflibercept
MAbs
Gefinitib, Erlotinib
EKB 569
Regorafenib,
PTK/ZK
TKIs
Ligand
Ligand
K K
Signal
transduction
K K TKI
Signal
transduction
EGFR/VEGFRezeptorblockade
Zusammenfassung 2
•
in den lokalisierten Stadien 1-3 des Kolon- und
Rektumkarzinoms ist eine Operation angezeigt
•
je nach Situation kann die Prognose durch zusätzliche
(neo-)adjuvante Strahlen- (Rektum) oder
Chemotherapie verbessert werden
•
In metastasierten Stadien (4a/b) palliative
Chemotherapie, ggf. Kombination mit neuen
Substanzen
anti-EGFR (Cetuximab, Panitumumab; nur ras-Wildtyp)
anti- VEGF (Bevacizumab, Aflibercept)
Tyrosinkinaseinhibitoren (Regorafenib)
Typische Nebenwirkungen / Probleme
•
OP- und strahlenbedingte Störungen von Kontinenz
und Sexualfunktion
•
Chemotherapie-assoziierte Polyneuropathie unter
Oxaliplatin (adjuvant/palliativ)
•
Akneiformer Hautausschlag und Dermatitis: typische
Nebenwirkung der EGF-Rezeptorblockade
•
Bedarf an psychoonkologischer Betreuung bei KRKPatienten relativ gering - krankheitsspezifisches
Phänomen oder „Screening-Failure“
[email protected]
UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN