Kolorektales Karzinom: Grundlagen, Diagnostik und Therapie Dr. Bert Hildebrandt Leitung Onkologische Portalambulanz und Tagesstation Charité Campus Mitte UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN Definition kolorektales Karzinom „Bösartige Neubildung des Dickdarms oder Enddarms, zumeist Adenokarzinom“ C 18.4 Colon transversum Magen C 18.3 Rechte Flexur C 18.5 Linke Flexur C 18.6 Colon descendens C 18.2 Colon ascendens Dünndarm C 18.1 Caecum C 18.7 Sigma C 19. Rektosigm. Übergang C 20 Rektum C 18.0 Appendix Anus Klassifikation HÄUFIGKEIT NACH LOKALISATION 2/3 C 18.4 Colon transversum Magen C 18.3 Rechte Flexur C 18.5 Linke Flexur C 18.6 Colon descendens C 18.2 Colon ascendens Dünndarm C 18.1 Caecum C 18.7 Sigma C 19. Rektosigm. Übergang C 20 Rektum C 18.0 Appendix Anus 1/3 Klassifikation HÄUFIGKEIT NACH LOKALISATION 25% C 18.4 Colon transversum Magen C 18.3 Rechte Flexur C 18.6 Colon descendens C 18.2 Colon ascendens Dünndarm 25% C 18.1 Caecum 15% C 18.5 Linke Flexur C 18.7 Sigma C 19. Rektosigm. Übergang C 20 Rektum C 18.0 Appendix Anus 35% Epidemiologie • Inzidenz: ca. 80/105 Einwohner/Jahr • Häufigkeit nimmt proportional zum Alter zu • Mittleres Erkrankungsalter ca. 72 Jahre 914 / 105/ Jahr 452 / 105/ Jahr 126 / 105/ Jahr 5 / 105/ Jahr Epidemiologie • Anteilige Inzidenz der häufigsten Krebserkrankungen (BRD, 2010) Anteilige Mortalität der häufigsten Krebserkrankungen (BRD, 2010) Erkrankungsursachen 75 % sporadisch (Adenome, Lebensstil) 20 % familiär gehäuft HNPCC 5 % sonst. Risikofaktoren 75 % sporadisch (Adenome als Vorläufer; Lebensstil) 20 % familiär gehäuft vorbestehende Adenome • Lebensstil / Ernährung • familiäre Disposition (ohne definierten Erbgang) • Hereditäre Polyposis und Non-Polyposis Syndrome HNPCC • 5 % sonst. Familiäre Adenomatosis Coli, HNPCC („Lynch“) -Syndrom • Seltene hereditäre und nicht-hereditäre Präkanzerosen Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) Urethrosigmoideostomie, FAP, Gardner-Syndrom etc • andere Risikofaktor HNPCC*-Syndrom †43 „Darmkrebs“ †45 „Unterleibskrebs“ 43 CLL 50 Sigma-Ca †42 „Darmkrebs“ †28 C. asc.-Ca „Human Non-Polyposis colorectal cancer“ Synonym: „Lynch“-Syndrom Risikofaktor Adenome ADENOM-KARZINOM-SEQUENZ: • ≥ 90% aller kolorektalen Karzinome entwickeln sich auf dem Boden vorbestehender Adenome (Polypen) • Sonderfall „de novo“ -Karzinogenese • Korrelation mit klinischen / molekularbiologischen Daten Normal Hyperplasie Adenom Karzinom Molekulargenetische Veränderungen GENETISCHES MODELL DER KOLOREKTALEN KARZINOGENESE (Modifiziert nach: Fearon, Vogelstein 1990) ( APC) (hMSH2, hMLH1) APC (Inaktivierung) hMSH2, hMLH 1 (Inaktivierung) ki-ras (Mutation) DCC p53 (Inaktivierung) weitere Häufung genetischer Alterationen KRK: ras-Mutation Klassifikation STADIENEINTEILUNG (modifiziert nach Dukes, 1932) STADIUM A T 1/2 N0 M0 STADIUM B T 3/4 N0 M0 STADIUM C Tx N+ M0 STADIUM D Tx Nx M1 Mukosa Submukosa Muscularis Serosa Lymphknoten Leber Lunge Fernmetastasen Klassifikation METASTASIERUNG Klassifikation METASTASIERUNG Klassifikation METASTASIERUNG Anatomie Anatomie Pathologische Anatomie Symptomatik Oberbauchschmerz Eisenmangel Anämie Palpabler Tumor Ileus, Stenose, Perforation UB-schmerz Stuhlunregelmässigkeiten Anus Rektale Blutung, Tenesmen Zusammenfassung 1 • KRK häufigste Tumorerkrankung; zweithäufigste Todesursache • Dickdarmkrebs und Enddarmkrebs – Ähnlichkeiten Zelltyp, (molekulare) Entstehungsmechanismen, Adenom-Karzinom Sequenz, oft moderate Agressivität, Sensitivität auf Chemotherapeutika • Dickdarmkrebs und Enddarmkrebs – Unterschiede Anatomie / Chirurgie / Lokaltherapie; Symptomatik, Metastasierungsmuster Diagnostik UNTERSUCHUNGSGANG BEI V.a. KRK • Anamnese (Familie), körperliche Untersuchung • Labor: Blutbild, Chemie, Gerinnung, (CEA) • Totale Koloskopie, Biopsieentnahme • „Staging“: mindestens Sonografie Abdomen, Rö Thorax • weitere Untersuchung gezielt nach klinischer Symptomatik • Konsil Chirurgie Diagnostik BESONDERHEITEN REKTUMKARZINOM • vor allem tiefsitzende Rektumkarzinome können problemlos palpiert werden VORSORGE! • prätherapeutisch MRT Becken • ggf. anorektale Endosonografie • frühzeitige interdisziplinäre Vorstellung; Kontakt zu Chirurgen (zweizeitige Operation) und Strahlentherapeuten (präoperative Radiochemotherapie) Klassifikation STADIENEINTEILUNG (modifiziert nach Dukes, 1932) STADIUM A T 1/2 N0 M0 STADIUM B T 3/4 N0 M0 STADIUM C Tx N+ M0 STADIUM D Tx Nx M1 Mukosa Submukosa Muscularis Serosa Lymphknoten Leber Lunge Fernmetastasen Therapie „3 SÄULEN DER ONKOLOGIE“ Therapie „3 SÄULEN DER ONKOLOGIE“ - Chirurgie - Strahlentherapie - Chemotherapie Therapie „3 SÄULEN DER ONKOLOGIE“ - Chirurgie - Strahlentherapie - Chemotherapie „multimodale Therapiekonzepte“ Therapie BEGRIFFLICHKEITEN - kurativ auf Heilung abzielend (beschreibt Situation oder Behandlung) - palliativ nicht auf Heilung abzielend (beschreibt Situation oder Behandlung) - Palliativmedizin reine Symptomenbehandlung, keine tumorspezifische Behandlung (mehr) Therapie BEHANDLUNGSOPTIONEN - Primärtherapie erste oder hauptsächlich wirksame Behandlung - Adjuvante Therapie zusätzlich zu einer Primärtherapie verabreichte Behandlung (z.B. postoperative Chemotherapie) Neoadjuvante Therapie vor einer Primärtherapie verabreichte zusätzliche Behandlung - Palliative Therapie Tumorspezifische Therapie mit dem Ziel der Verbesserung von Lebensqualität und ggf. auch Überlebensraten Therapie OPERATION • PRIMÄRTHERAPIE bei nicht metastasierter Erkrankung (metastasierte Stadien: Vermeidung von Obstruktion und anderen Komplikationen) • OP-Verfahren je nach Tumorsitz (Hemikolektomie rechts/links/erweitert; Sigmaresektion; anteriore Resektion als mesorektale Exzision, abdominoperineale Rektumextirpation • kurative Resektion von Lebermetastasen, falls möglich • PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht) (z.B. Notfalloperationen bei Ileus, Resektion von Hirnmetastasen) Therapie OPERATION • PRIMÄRTHERAPIE bei nicht metastasierter Erkrankung (metastasierte Stadien: Vermeidung von Obstruktion und anderen Komplikationen) • OP-Verfahren je nach Tumorsitz (Hemikolektomie rechts/links/erweitert; Sigmaresektion; anteriore Resektion als mesorektale Exzision, abdominoperineale Rektumextirpation • kurative Resektion von Lebermetastasen, falls möglich • PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht) (z.B. Notfalloperationen bei Ileus, Resektion von Hirnmetastasen) Therapie STRAHLENTHERAPIE • keine Routine-Indikation beim Kolonkarzinom • ADJUVANT (postoperativ): Rektumkarzinom (Stadien 2 und 3, als Radiochemotherapie) • NEOADJUVANT (präoperativ = Standardtherapie): Rektumkarzinom (Stadien 2 und 3, als Radiochemotherapie) • PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht) symptomatische Knochenmetastasen, zerebrale Metastasen, Rezidvbestrahlung beim Lokalrezidiv Rektumkarzinom Therapie STRAHLENTHERAPIE • keine Routine-Indikation beim Kolonkarzinom • ADJUVANT (postoperativ): Rektumkarzinom (Stadien 2 und 3, als Radiochemotherapie) • NEOADJUVANT (präoperativ = Standardtherapie): Rektumkarzinom (Stadien 2 und 3, als Radiochemotherapie) • PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht) symptomatische Knochenmetastasen, zerebrale Metastasen, Rezidvbestrahlung beim Lokalrezidiv Rektumkarzinom Therapie CHEMOTHERAPIE • ADJUVANT (postoperativ): Kolonkarzinom Stadium 3 (ggf. auch 2) Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie) • NEOADJUVANT (präoperativ): Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie) • PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht) Stadium 4 unmittelbar noch Diagnosestellung Therapie CHEMOTHERAPIE • ADJUVANT (postoperativ): Kolonkarzinom Stadium 3 (ggf. auch 2) Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie) • NEOADJUVANT (präoperativ): Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie) • PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht) Stadium 4 unmittelbar noch Diagnosestellung Prinzipien der Chemotherapie BEHANDLUNGSINDIKATIONEN Adjuvante Therapie • Verlängertes Überleben (bei guter Lebensqualität) Überlebensrate in % - OP + adjuvante Behandlung nur OP 35 % 10 % 55 % Beobachtungszeitraum (in Jahren) Therapie CHEMOTHERAPIE • ADJUVANT (postoperativ): Kolonkarzinom Stadium 3 (ggf. auch 2) Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie) • NEOADJUVANT (präoperativ): Rektumkarzinom Stadien 2 und 3 (Radiochemotherapie) • PALLIATIV (nicht mit Heilungsabsicht) Stadium 4 unmittelbar noch Diagnosestellung Prinzipien der Chemotherapie BEHANDLUNGSINDIKATIONEN - Palliative Therapie 2. Verbesserte Lebensqualität 3. Verlängertes Überleben Überlebensrate in % 1. Veminderung tumorbedingter Komplikationen Therapie B 55 % Therapie A 15 % 30 % Beobachtungszeitraum (in Monaten) Therapie NACH STADIEN: OP RADIATIO CHEMO Stadium 1 + Stadium 2 + Rektum Rektum Stadium 3 + Rektum + Stadium 4 (+) + Therapie PROGNOSE NACH STADIEN: Stadium 1 > 90 % Stadium 2 (60-) 85 % Stadium 3 (25-) 60 % Stadium 4 5-7 % Therapie DAS KOLOREKTALE KARZINOM wird in den Stadien 1-3 operativ behandelt kann durch Anwendung neuartiger Operationsverfahren und multimodaler Behandlungskonzepte häufiger erfolgreich behandelt werden als früher führt dennoch bei etwa 50 % der im Stadium 3 erkrankten Patienten innerhalb von 5 Jahren zum Tode Fortschritte in der Therapie des mKRK Medianes Gesamtüberleben 30 Monate 25 20 15 10 5 0 1980s 1990s 2000s 2014 BSC 5-FU Irinotecan Oxaliplatin Cetuximab Bevacizumab Panitumumab BSC = best supportive care Regorafenib Prinzipien der Chemotherapie PROGNOSE (metastasierte Stadien) Ansprechrate Keine Therapie 5-FU/Folinsäure + Irinotecan + Oxaliplatin 0 5-7 Monate < 20 % 9-12 Monate 30-55 % 35-55 % 14-16 Monate 14-16 Monate Alle 3 Substanzen sequentiell + neue Substanzen Überleben > 20 Monate >50 % > 24 Monate Prinzipien der „Targeted Therapies“ Cetuximab, Panitumumab Bevacizumab, Aflibercept MAbs Gefinitib, Erlotinib EKB 569 Regorafenib, PTK/ZK TKIs Ligand Ligand K K Signal transduction K K TKI Signal transduction EGFR/VEGFRezeptorblockade Zusammenfassung 2 • in den lokalisierten Stadien 1-3 des Kolon- und Rektumkarzinoms ist eine Operation angezeigt • je nach Situation kann die Prognose durch zusätzliche (neo-)adjuvante Strahlen- (Rektum) oder Chemotherapie verbessert werden • In metastasierten Stadien (4a/b) palliative Chemotherapie, ggf. Kombination mit neuen Substanzen anti-EGFR (Cetuximab, Panitumumab; nur ras-Wildtyp) anti- VEGF (Bevacizumab, Aflibercept) Tyrosinkinaseinhibitoren (Regorafenib) Typische Nebenwirkungen / Probleme • OP- und strahlenbedingte Störungen von Kontinenz und Sexualfunktion • Chemotherapie-assoziierte Polyneuropathie unter Oxaliplatin (adjuvant/palliativ) • Akneiformer Hautausschlag und Dermatitis: typische Nebenwirkung der EGF-Rezeptorblockade • Bedarf an psychoonkologischer Betreuung bei KRKPatienten relativ gering - krankheitsspezifisches Phänomen oder „Screening-Failure“ [email protected] UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN
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