電位依存性 Ca2+チャネルの分子薬理学と Ca 拮抗薬の差異化 - 東北大学

電位依存性 Ca チャネルの分子薬理学と Ca 拮抗薬の差異化 2010/01/15
［新目でみる循環器病シリーズ 21］『循環器病の薬物療法』
メジカルビュー社、2006 年 1 月 1 日、pp188-199
ISBN 4-7583-0143-3 C3347
II
循環器治療薬剤：分類・作用機序と臨床応用
電位依存性 Ca2+チャネルの分子薬理学と
Ca 拮抗薬の差異化
東北大学大学院医学系研究科生体機能学講座分子薬理学分野
（略称：東北大学医学部分子薬理）
柳澤輝行，増宮晴子，渡邊春男
（やなぎさわてるゆき，ますみやはるこ，わたなべはるお）
Teruyuki YANAGISAWA, Haruko MASUMIYA, Haruo WATANABE
はじめに
2
2+
2+
１）細胞内 Ca 濃度と Ca チャネル
２）電位依存性 Ca2+チャネルの構造と分類
３）Ca2+チャネルの細胞内からの修飾
◇α2 アドレナリン受容体
◇Ca2+依存性不活性化
４）目でみる Ca2+チャネル機能･動態
５）Ca 拮抗薬の分類
６）Ca 拮抗薬の結合部位と結合への経路
７）Ca 拮抗薬の差異化
おわりに
文献
コラム〔βサブユニットの分類と特徴〕
図と図の説明
表１
電位依存性 Ca2+チャネルの分類
2
3
3
4
4
5
5
6
7
9
10
24
1
電位依存性 Ca チャネルの分子薬理学と Ca 拮抗薬の差異化 2010/01/15
2
はじめに
細胞の電気的活動と細胞内カルシウムイオン濃度（[Ca2+]i）に影響する細胞内
への Ca2+流入は種々の通路を通って生じる。興奮膜を持つ細胞では電位依存性
Ca2+チャネルが最も主要な Ca 流入路となっている。ゲノムプロジェクトの進展
とともに，電位依存性陽イオンチャネルの全貌が明らかになってきた。全体の中
の位置づけを知ることは，ともすれば細部にとらわれがちな思考過程からの解放
をもたらしてくれる（図１）1)。このような見方は興奮性細胞だけでなくすべて
の細胞のイオンホメオスタシスを考える上でも重要である。Ca 拮抗薬，中でも
1,4-ジヒドロピリジン（dihydropyridine: DHP）系 Ca 拮抗薬は血管選択性が高く，
その分子機序と組織・生体機能については本シリーズ旧版に詳説したのでそちら
を参照されたい 2)。現在数多くの Ca 拮抗薬が販売されているが，基本はニフェ
ジピン，ベラパミル，ジルチアゼムである。分子薬理学から臨床薬理学までの知
見を交えて，Ca2+チャネルについて概観し，Ca 拮抗薬の進化と差異化について
所見を述べる。
１）細胞内 Ca2+濃度と Ca2+チャネル
[Ca2+]i 上昇の主なメカニズムは，細胞外からの Ca 流入と細胞内 Ca 貯蔵部位
[筋小胞体（sarcoplasmic reticulum: SR），小胞体（endoplasmic reticulum: ER）]か
らの Ca 放出・遊離である 3-5)．興奮性細胞では電位依存性 Ca2+チャネルが最も
主要な Ca 流入路となっている．非興奮性細胞をも含めたこの他の Ca 流入路に
は，受容体作動性チャネル，Ca 放出作動性 Ca2+チャネル（容量性 Ca2+チャネル，
TRP 関連チャネル）がある 1,4)．前者は，種々のアゴニストの受容体への結合に
より開くチャネルであり，Ca2+選択性の高い受容体作動性 Ca2+チャネルと，陽イ
オンを非選択的に透過させる受容体作動性非選択的陽イオンチャネルとがある．
後者は，Ca 放出が生じた後に，細胞外からストアへ Ca を流入・貯蔵する経路で
ある．静脈，特に門脈や消化管・子宮平滑筋では Ca 拮抗薬で遮断される自発電
動性を示すが，大動脈や比較的太い動脈では病態以外は一般に示さない．動脈で
は，アゴニスト，神経刺激，血管への伸展刺激[伸展受容（stretch activated: SA）
チャネル開口]などにより持続的脱分極が生じ，Ca2+チャネル開口確率が高まる。
また，浅い膜電位でも完全な不活性化が起こりにくいチャネルが持続して開いて
おり，血圧・血流調節の基礎である血管トーヌスを保持している。Ca2+チャネル
に結合しそれを遮断してその薬理作用を示すものを Ca 拮抗薬（Ca antagonist,
Ca2+ channel blocker など）と呼ぶとすると，極めて多種類の薬物がこの仲間に入
る 2,4,6)。狭義の Ca 拮抗薬は特異的に電位依存性 L 型 Ca2+チャネルに結合して，
細胞内への Ca2+流入を遮断し，電気的活動と[Ca2+] i を低下させて作用を表す。
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２）電位依存性 Ca2+チャネルの構造と分類
電位依存性 Ca2+チャネルというファミリーは大きな脱分極で活性化される（高
電位活性化）HVA と低電位活性化（LVA）T 型（タイプ）の２つのサブファミ
リーに大きく分けられる（図 2，表 1）。 HVA Ca2+チャネルは DHP 系 Ca 拮抗
薬感受性 L 型と非感受性の N, P/Q, R 型との 2 グループに分けられる。L 型の４
つのクラスは骨格筋（S），心筋（C），神経内分泌系（D），網膜（F）である。
さらに C クラスの中に心筋（Ca），平滑筋（Cb），神経（Cc）に存在するスプ
ライスバリアントであるサブクラスがあり，Ca 拮抗薬の分類と作用機序そして
組織選択性の基礎となっている 2)。Ca2+チャネルの関与する病態（チャネル病な
ど）を表 1 に掲げた。
３）Ca2+チャネルの細胞内からの修飾
ヘテロマルチマーである Ca2+チャネルはα1 サブユニットのみの研究では生体
機能や病態を説明するのに不十分である（図 3，コラム）。遺伝子改変動物（ノ
ックアウトマウスなど）や共発現細胞を用いたりして，βサブユニットによる修
飾に関する研究が行われている。βサブユニットとα1 サブユニットとを共発現
させることにより，α1 サブユニットのみの発現に比べ DHP の結合数は増加し，
Ca2+電流は大幅に増加することが観察されている 7)（図 4c）。
◇α2 アドレナリン受容体
α2 アドレナリン受容体（自己受容体）は GTP 結合蛋白質 Giβγを介して N
型 Ca2+チャネルを抑制し，ノルアドレナリン分泌を抑制するネガティブフィー
ドバック機能を担う。神経型の Ca2+チャネルα1 サブユニット（α1A，α1B，α
1E）のドメイン I〜II 間の細胞内ループ部分に GTP 結合蛋白質の Giβγサブユ
ニットが結合し，Ca2+チャネルの活性化および不活性化を遅くする（図 4b）。
GTP 結合蛋白質 Giβγを介する神経細胞の Ca2+チャネルの調節は，オピオイド
受容体やヘテロ受容体のα2 アドレナリン受容体の鎮痛・鎮静作用の機序として
も重要である。
薬物としてそれぞれモルヒネやクロニジンとデクスメデトミジン
がある。デクスメデトミジンは降圧作用とともに鎮静作用が見られたクロニジン
の副作用をさらに鎮痛・鎮静作用に有用に特化したものである 8)。
◇Ca2+依存性不活性化
L 型 Ca2+チャネルは[Ca2+]i が上昇すると Ca2+依存性不活性化を起こす．これ
は Ca2+シグナルのネガティブフィードバック機構として重要である．カルモジ
ュリン（CaM）がα1C サブユニットのカルボキシル（C）末端に結合していて，
局所の Ca2+濃度上昇（チャネルを通じての流入 Ca と筋小胞体からの放出 Ca）
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によりチャネル活性を抑制する 9)。カルモジュリンに結合しないバリウム Ba に
は電流不活性化が見られない（図 4d）。L 型 Ca2+チャネルの Ca 依存性不活性
化には意味がある。C 末端に結合しているカルモジュリンへの Ca 結合により、
C 末端領域が Ca2+チャネルのポアに細胞内から入り込んで Ca2+チャネルの不活
性化を生じ，過剰の Ca 濃度（Ca 過負荷）、遅延後脱分極（DAD），ひいては
不整脈などの病態 9')を予防する機能を持つと考えられている。
４）目でみる Ca2+チャネル機能･動態
Ca2+チャネルの Ca2+選択性機序と，カリウムチャネルのポア部分の開閉のモデ
ルを基にしたモデルを図 5 に示す 1,10)。Ca2+チャネルは静止（rested，閉，closed），
活性化（activated，開，open），不活性化（inactivated）の三つの状態をとる（図
6）。種々の Ca 拮抗薬の結合部位を Ca2+チャネルの構造上で詳細に明らかにし，
チャネル機能を担う構造部位の解明が追求されている。また，神経，筋，内分泌
器など各種組織に発現している異なった型，クラスの Ca2+チャネルにおける結
合部位の分子レベルでの検討により，Ca 拮抗薬の組織選択性の解明や有用な新
しい Ca 拮抗薬の開発が期待されている。
５）Ca 拮抗薬の分類
広義の Ca 拮抗薬には Ca2+チャネルの型を認識する生物由来のペプチド（性
Ca チャネル遮断）毒や他の薬理作用を持ちながら Ca2+チャネルも遮断する薬物
（例，キニジン，パパベリン）がある 2)。代表的な Ca 拮抗薬，いわゆる第一世
代の Ca 拮抗薬は，それぞれ異なった化学構造を持つ 3 グループとその他に大き
く分類される。 DHP 系（誘導体）のニフェジピン，ベンゾチアゼピン
（ benzothiazepine: BTZ ）系のジルチアゼム，フェニルアルキルアミン
（phenylalkylamine: PAA）系のベラパミル，そしてジフェニルピペラジン系のフ
ルナリジンなどである（表 1，図 7,8）2-6,11)。
これらの基本薬物の構造に修飾を加えて，副作用の軽減，高い効力，長時間作
用，そして組織選択性をめざして新しい薬物が開発されてきた。第二世代の Ca
拮抗薬には，ニカルジピン，ニソルジピン，ニトレンジピン、シルニジピン、エ
ホニジピンなどの DHP 系 Ca 拮抗薬などがある。さらにそれらの特徴や改良点、
付加効果が組み合わされて新たな特徴を有した第三世代ともいうべき薬物（アム
ロジピン，アゼルニジピン）が登場してきている（図 7,8）。
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６）Ca 拮抗薬の結合部位と結合への経路
3 つの系の Ca 拮抗薬はいずれも，L 型 Ca2+チャネルのα1 サブユニットに結合
するが，それぞれ別個の結合部位をもつ 2)。例えば，Ca2+チャネルの PAA 系 Ca
拮抗薬の結合部位は，細胞内からアプローチできる所にあると考えられていて，
この遮断様態は局所麻酔薬（やはり，アミン構造を持つ）が電位依存性 Na+チャ
ネルに結合する様式と極めてよく類似している 2,3)。DHP 系 Ca 拮抗薬はドメイ
ン III のポア部分とドメイン IV の S6 膜貫通部（IVS6）を含む疎水性結合部位に
チャネルが不活性化状態である時に膜ルートを通じて結合すると考えられてい
る（図 6d）2,12,13)。PAA 系のベラパミルは，主に細胞内ルートよりチャンネル
が開いた時にその受容部位に結合して Ca2+チャネルを遮断する（open channel
block，guarded receptor 説）。Ca2+チャネルを遮断した後，膜電位が静止膜電位
に戻れば，Ca2+チャネルは静止状態に戻り，薬物は比較的遅い速度で Ca2+チャネ
ルから離れる。この解離は電位依存性である。活動電位の頻度が高ければ高いほ
ど Ca2+チャネルから解離する割合が低くなり，PAA 系 Ca 拮抗薬の作用は蓄積す
ることになる 2)（使用・頻度依存性遮断）。一方，DHP 系 Ca 拮抗薬（『膜経路』
を持つ）は不活性化状態の Ca2+チャネルにきわめて親和性が高く，静止膜電位
で静止状態になると親和性が大きく低下する（ modulated receptor 説，
state-dependent block）2, 3)。
７）Ca 拮抗薬の差異化
長時間作用型 DHP 系 Ca 拮抗薬（ベニジピン，アムロジピン，アゼルニジピ
ンなど）は脂溶性が高く，膜脂質への分配が大きい。脂溶性の高い薬剤では膜脂
質への結合が強く，また解離が遅くなる傾向がある。一方，比較的脂溶性の高い
薬剤では降圧作用発現までの時間が長くなる傾向も認められる（図 9）14,15)。
DHP 系 Ca 拮抗薬の中には L 型とともに N 型 Ca2+チャネルをも遮断するもの
（シルニジピン）がある。交感神経終末からのノルアドレナリンやコトランスミ
ッター（ATP, ニューロペプチド Y）の遊離には N 型 Ca2+チャネルが関与してい
る（表 1）ので，これを遮断することにより治療にとって不利益な反射性頻拍を
抑制し，長期的に有益な効果をもたらす可能性が高い（図 10）。アゼルニジピ
ンは最も新しく登場してきた DHP 系 Ca 拮抗薬で，注目すべき特徴として若干
の直接の徐拍効果がある 16)。房室伝導には影響せず，N 型にも T 型に対しても
遮断作用が見られないとされているので，その分子機序の解明が待たれる（図
11）。ベラパミルやジルチアゼムは徐拍作用と房室伝導抑制作用が強力であり，
むしろ上室性頻拍に対する抗不整脈薬として用いられている。
ミベフラジルやエホニジピンそしてベニジピンは L 型とともに，T 型も遮断す
る作用を持つ（表 1）17)。ミベフラジルは，動物実験で輸出細動脈により強く
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働くことから蛋白尿の減尐作用が強いことが証明されている 18)。この薬物は腎
臓の糸球体からの輸出細動脈に存在する T 型 Ca2+チャネル遮断作用により糸球
体内圧上昇を防ぎ，微量アルブミン排泄，ひいては蛋白尿を予防する効果（図
12）が期待でき，臨床的にも有用と考えられている 19)。ただし，血圧維持そし
て動脈平滑筋収縮アゴニスト作用は L 型 Ca2+チャネルの働きに主に依存してい
ることと Ca 拮抗薬の最も基本的な作用機序は L 型 Ca2+チャネル遮断作用である
こととを忘れてはならない。
ジヒドロピリジンはピリジン環へと酸化反応を受ける可能性をもつ。その裏の
反応は還元作用で，生体でのラジカルの還元･消去効果が期待できる。この作用
は，酸化 LDL をはじめとした動脈硬化作用に対して治療学的に有用である。種々
の DHP 系 Ca 拮抗薬を検討した結果を図 13 に示す 20)。アゼルニジピンは強力
な抗酸化作用を示し，実験的動脈硬化に対して抑制効果を持つ。
おわりに
Ca2+チャネルばかりでなく他のイオンチャネルの全貌が明らかになったポス
トゲノムの時代を迎え，構造と機能･病態の知見が深まり研究と治療に広
大な領域が開けてきている。Ca 拮抗薬は最も確実な降圧効果があり 24)、脳卒中
の予防に現在最も有用であり，高血圧，狭心症，不整脈などの疾患の重要な治療
薬である。高血圧以外の危険因子も減弱させる付加価値を持つ Ca 拮
抗薬も登場してきた。今後はここで述べた Ca2+チャネルサブタイプが関与す
る種々の疾患の特徴を考慮した選択的な Ca 拮抗薬やチャネル状態を感知して刺
激したり遮断したりする Ca チャネル作動薬が登場し，新しい治療が生み出され
るであろう。Ca 拮抗薬の重要性に気付いた薬理学者の先鞭に続いて，種々の分
野の成果を取り入れて Ca2+チャネルの分子薬理学的研究が行われ，Ca2+チャネル
関連治療薬は著しい進歩をとげている。
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文献
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コラム
〔βサブユニットの分類と特徴〕
Ca2+チャネルは，α1 サブユニットのみの機能発現の研究や観点では生体機能
や病態（チャネル病）を説明できない。細胞質に存在する Ca2+チャネルβサブ
ユニット（β1～β4）の生体内での機能は，主要なα1 サブユニットとは対照的
にあまり分かっていない 7)。４種のβサブユニットの各遺伝子には，さらに 2
～3 個のスプライスバリアントがある。βサブユニットは５つの異なったドメイ
ン（①PDZ 様ドメイン，②SH3 ドメイン，③グアニル酸キナーゼドメイン，④
α相互作用ドメイン，⑤副次的α相互作用ドメイン）からなる一般構造をもつ。
4 種の遺伝子産物の全てが神経細胞に現れる。神経細胞における発現に加えて，
各βサブユニットはチャネルの各型が関連した主なα1 サブユニットを持ち，異
なった組織に特異な発現をする（図 3）。β4 は P/Q 型チャネルと関連した主な
サブユニットであり，N 型チャネルは主にβ3 を含む。Ca2+チャネルα1 サブユニ
ットのみを発現させると，細胞膜上への発現はごくわずかで，主として細胞内
の小胞体にたまるが，βサブユニットを共発現させると細胞膜上へ移行する（細
胞膜へのトラフィッキング）。α1 サブユニットのみの発現に比べ DHP 系 Ca 拮
抗薬の結合数は増加し，Ca2+チャネルの開口確率が増加し，Ca2+チャネル電流が
増大し，Ca2+チャネル電流の活性化・不活性化の速度も変化する。βサブユニッ
トはα1 サブユニットの Ca2+ チャネルとしての機能を増強・高速化する（図 4c）。
マウスモデルでは，β1 サブユニットは多くの組織に発現しており，β1a は骨格
筋に発現する。β1 欠損マウスは出生時に呼吸筋機能不全のため窒息で死ぬ。β
2+
2 サブユニットは心臓の Ca チャネルの構成要素なので，心臓の欠陥により胚の
時期に死ぬ。β3 欠損マウスは明白な表現型の異常はなく正常な外見であり，主
な内臓にも異常はないが，神経機能の異常が示されている 23)。β4 サブユニッ
ト欠損マウスはてんかん様状態を呈する 7)。
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図と図の説明
図１．電位依存性陽イオンチャネルスーパーファミリー（VGL-Chanome）
カルシウムイオン（Ca2+）チャネルが属する電位依存性陽イオンチャネルの全
貌がゲノムプロジェクトにより明らかにされてきた 1)。全ての型のαサブユニ
ットの構造的特徴は４量体または４ドメインを基本にする。膜を貫通する 6 個の
セグメント TM を 1 ドメインとし，このドメイン構造が 4 回（I〜IV）繰り返さ
れる点で，このドメイン１つ（α1 サブユニットの 1/4）は電位依存性カリウム
イオン (K+) チャネルサブユニット（４つでチャネル導管αサブユニットを形
成）の遺伝子生成物と同じ膜貫通構造である。電位依存性チャネルは，K+チャ
ネル，その遺伝子重複により４個のユニットが連なった Ca2+チャネル，次いで
ナトリウムイオン(Na+) チャネルの順に系統発生してきたと考えられている
21) 。αサブユニットの膜貫通部位 TM の数とポア P の特徴そして細胞内に存
在するループの構造と機能から，143 メンバーの VGL: voltage-gated and related
cation channels（VGL チャノム）スーパーファミリーは 8 つの群に分類できる。
時計回りで説明すると，以下のようになる。
①CaV: voltage-gated calcium channels と NaV: voltage-gated sodium channels。6TM
を直列に４ドメイン結合し４つのポアを持つもの。それ自身単量体でαサブユニ
ットとなる。
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②TPC: two-pore channels。6TM を直列に２ドメイン結合し２つのポアを持つも
の。2 量体で導管αサブユニットをつくる。
③TRP: transient receptor potential and related channels。代表的機能には受容体依
存性 Ca2+チャネル，容量性 Ca2+チャネル，機械刺激・熱・痛み・辛味受容体な
どと極めて幅広いシグナリングに関与する。
④Kir: inwardly rectifying potassium channels。2 つの TM とその間にポアを有す
るもの。静止膜電位維持，イオン輸送，迷走神経（アセチルコリン）の洞房結節
徐拍，インスリン分泌・虚血プレコンディショニング（ニコランジルのターゲッ
ト分子 KATP）などに関与する。Kir の１番目の TM と２番目の TM はそれぞれ
S5 と S6 に相当する。
⑤KCa: calcium-activated potassium channels。最大のコンダクタンスをもつ
BKCa は S0αヘリクスをもち 7TM である。
⑥KV: voltage-gated potassium channels。多彩な機能を担う。ある種の LQT 症候
群の責任遺伝子でもある 22)。ただし、KV10–12 は⑧の CNG に似た構造と機能
を持つ。
⑦K2P: two-pore potassium channels，2 つの TM とその間にポアを有する Kir が
２つ直列につながったもので，イオン輸送，吸入麻酔薬のターゲット分子。2 量
体でαサブユニット。
⑧CNG: cyclic nucleotide-modulated ion channels，視覚（cGMP），嗅覚（cAMP）
に関与。HCN: hyperpolarization-activated and cyclic nucleotide–gated channels，過分
極で内向き電流を生じペースメーカー細胞（神経、洞房結節からプルキンエ線維
まで）の浅い膜電位・ペースメーカー電位に寄与。
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図２．Ca2+チャネルの分子進化 1,21)
L 型 Ca2+チャネルを別名 DHP 受容体と呼ぶ。それは，DHP 系 Ca 拮抗薬が高親
和性に結合し，その結合を指標に骨格筋の T 管に存在する DHP 受容体が精製さ
れ，α1 サブユニットは Ca2+を選択透過させるイオン透過孔（ポア pore）をその
構造の中心にもち Ca 拮抗薬の結合部位を有し，Ca2+チャネルの主要な機能部で
ある。電位依存性 Ca2+チャネルは従来までは 10 種のαサブユニットが知られて
いたが， Ca2+チャネルの主要なアミノ酸配列は保ちながらも， Na+も通しうる
イオンチャネル VGCNL (voltage-gated sodium and calcium like channels, FEBS Lett.
445, 231-236 (1999)) がヒトゲノムから見出されてきた。 HVA: high
voltage-activated, LVA: low voltage-activated。
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図３．ヘテロマルチマー電位依存性 Ca2+ チャネル
Ca2+チャネルはα1，β，α2，δと呼ばれる尐なくとも４つのサブユニットで構
成された複数のサブユニット蛋白質複合体（ヘテロマルチマー）である．組織に
よってはγサブユニットも存在する．α1 サブユニットはイオンの通るポアや電
位センサー，開閉（gate）装置，Ca 拮抗薬分子と毒素に対する薬物結合部位を
もち，細胞内シグナリング経路の標的でもある．α2/δやβ，γサブユニットは
α1 サブユニットの機能を調節する付属サブユニットである 7,23)。
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図４．Ca2+電流の調節機構。
a)電位依存性 Ca2+チャネルの構造と Ca2+電流量の調節機部位を示す。
b)α2 アドレナリン受容体（自己受容体）は Giβγを介して N 型 Ca2+チャネルを
抑制し，ノルアドレナリン分泌を抑制するネガティブフィードバック機能を担う。
神経型の Ca2+チャネルα1 サブユニット（α1A，α1B，α1E）のドメイン I〜II
間の細胞内ループ部分と C 末端領域には GTP 結合蛋白質の Giβγサブユニット
が結合し，Ca2+チャネルの活性化および不活性化を遅くする。
c）β サブユニットはα1 サブユニット発現を増加し，Ca2+チャネルの開口確率
が増加し，Ca2+チャネル電流が増大し，Ca2+チャネル電流の不活性化の速度を速
める（コラム参照）．
d）Ca 依存性不活性化機構。カルモジュリン CaM が細胞内 C 末に結合してい
て，局所の Ca2+濃度上昇（チャネルを通じての流入 Ca，筋小胞体からの放出 Ca）
によりチャネル活性を抑制する。カルモジュリンに結合しないバリウム Ba には
電流不活性化が見られない。
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図５．Ca2+チャネル開閉に際しての S5-S6 領域の想像図。
a)各ドメインの第 5〜第 6 セグメントの間の細胞外ループ部分はポア内に折れ込
むように配列して，イオン選択フィルターとして機能する。高閾値活性型 Ca2+
チャネルのポアにはグルタミン酸 E が保存されており（図 4a），Ca2+に対する
選択性を決定している。 Ca2+を選択的に結合して流入させる機序はポアに存在
するグルタミン酸のカルボキシル基が，ちょうど選択的な Ca キレーターの
EGTA のカルボキシル基をポアの立体構造に組み込んだものを想像するとよい。
b)K+チャネルαサブユニット(KcsA と MithK)のポア領域のホモロジーモデルに
基づいた Ca2+チャネルα１サブユニットの Ca2+チャネル開閉に際しての想像図
1,10)。ポア領域と S6 の細胞内領域が開くことが導管の開状態形成に重要である
とされる。
電位依存性 Ca チャネルの分子薬理学と Ca 拮抗薬の差異化2010/01/15
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図６． Ca2+チャネル動態と DHP 系 Ca 拮抗薬による遮断
第 4 膜貫通セグメント（S4）は 3 個のアミノ酸ごとにプラスの電荷をもったア
ミノ酸（アルギニンまたはリジン）を持ち、αヘリックスをつくり、膜電位セン
サーとしてはたらく。脱分極によりαヘリックスが細胞の外側へ向かって動き，
Ca2+チャネル全体の構造を静止状態（a）から開状態（b）へと変化させる。不活
性状態（c）は基本構造として開状態をとり，S6 細胞内領域や細胞内 C 末端の一
部が細胞内を向いたチャネル導管内にせり出してきて塞ぐと考えられている。
（d）DHP 系 Ca 拮抗薬による遮断。Ca2+チャネルポアを形成する IIIS6 と IIIS5-S6
リンカーおよびその外側の IIIS5 と IVS5 で囲まれたポケット（ファマコフォア）
に DHP 系 Ca 拮抗薬が入り込み，ポア構造とも相互作用するものと推定される
12)．膜脂質に溶け込んだ DHP 系 Ca 拮抗薬は不活性化状態イオンチャネルに極
めて高親和性であり，膜に溶け込み定常状態になる（作用発現）のに時間がかか
り，作用持続時間も長くなる傾向がある。(文献 13 より改変引用)
電位依存性 Ca チャネルの分子薬理学と Ca 拮抗薬の差異化2010/01/15
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図７．差異化をねらう新世代 DHP 系 Ca 拮抗薬の構造
DHP 系のニフェジピンを第一世代として、長時間作用型，L 型以外の Ca2+チャ
ネル遮断作用，それらに加えて付加価値（腎保護効果，徐拍作用，抗酸化作用）
をまとった新世代 Ca 拮抗薬が登場してきた。極性（水），非極性（脂質）の溶
媒に対してともに親和性をもつことを両親媒性という。アムロジピンは一端に
DHP 構造という疎水基をもち，側鎖の一端に-NH2 というアミン基をもつ。アゼ
ルニジピンも DHP 環にアミン基を持つ。ともに両親媒性であるリン脂質二重層
の膜に溶け込みやすい性質を有する。
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図８．Ca 拮抗薬の心血管作用プロフィルと DHP 系 Ca 拮抗薬の血管選択性
イヌ摘出血液灌流心標本を用いて得られた Ca 拮抗薬の心血管作用プロフィル
である。5 種類の Ca 拮抗薬の冠血管拡張作用（０時）に対する洞房結節自動能
抑制（２時）・房室結節内伝導抑制（４時）・心室内伝導抑制（６時）・心室自
動能抑制（８時）・心室筋収縮力抑制作用（１０時）の相対効力比（選択性）を
示す。冠血流量が薬物非投与時の２倍になる用量の Ca 拮抗薬を心標本に動脈内
注射した時に，種々の心機能がどのように変化するかを一目で読み取れるように
工夫したものである。パターンが正六角形に近ければ，冠血管と 5 種類の心臓機
能のいずれにもその Ca 拮抗薬は選択性がないことを示す。逆に六角形の中心に
近ければ近いほど，その Ca 拮抗薬は問題にしている心臓機能に対してよりも，
冠血管に選択性が高いことを示す。ニフェジピンは他の心機能に大きく影響しな
い。これを血管選択性があるという。血管拡張作用が十分に生じている時，ベラ
パミルとジルチアゼムの心拍数低下・房室伝導遅延作用が顕著である。この作用
を積極的に利用して上室性頻拍の治療に用いられている。 DHP 系 Ca 拮抗薬の
血管選択性の機序は，血管の Ca2+チャネルα1 サブユニット（Cb）は心筋の Ca2+
チャネル（Ca）よりも感受性が高く，血管の静止膜電位が心筋のそれよりも浅
いために不活性化状態のチャネルの割合が高いことによる 2,11)。
電位依存性 Ca チャネルの分子薬理学と Ca 拮抗薬の差異化2010/01/15
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図９．脂溶性(Log PHPLC)と降圧作用持続時間(t1/2)の相関
長時間作用 DHP 系 Ca 拮抗薬は脂溶性が高く，膜脂質への分配が大きい。脂溶
性の高い薬剤では膜脂質への結合が強く，また解離が遅くなる傾向がある。一方，
比較的脂溶性の高い薬剤では log PHPLC が大きくなると降圧作用発現までの時間
Tmax が長くなる傾向も認められた。Amlo：アムロジピン, Aze：アゼルニジピン,
Ben：ベニジピン, Fel：フェロジピン, Laci：ラシジピン, Man：マニジピン, Nic：
ニカルジピン, Nif：ニフェジピン, Nim：ニモジピン, Nis：ニソルジピン, Nit：ニ
トレンジピン, Pra：プラニジピン。（文献 15 より引用）
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図１０．心筋活動電位・Ca2+チャネルと自律神経系
血管選択性の高い短時間作用型の Ca 拮抗薬は動脈圧受容器を介する反射性頻拍
を生じやすい。反射性頻拍には，交感神経系の活性化と副交感神経系の抑制とが
あいまって生じる。N 型 Ca2+チャネル遮断薬は交感神経からの伝達物質遊離を
抑制し，反射性頻拍が尐ない。交感神経の過剰な働きは心血管系疾患のリスクで
もあるので N 型 Ca 拮抗薬の有用性が期待できる。洞房結節や房室結節には L 型
の中の CaV1.3 (D)チャネルが CaV1.2 (C)に比べて相対的に多く発現している。
CaV1.3 は CaV1.2 に比較して活性化の閾値電位が 15mV ほど過分極側にありペー
スメーカー活動に寄与している。ニカルジピン（図 8）や徐拍をきたす DHP 系
Ca 拮抗薬が CaV1.3 チャルにも選択性を示せば，徐拍の機序を説明する可能性が
ある。
電位依存性 Ca チャネルの分子薬理学と Ca 拮抗薬の差異化2010/01/15
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図１１．降圧作用と心拍数変化との関係
麻酔犬にニフェジピン（0.001～0.1 mg/kg）、アムロジピン（0.03～3 mg/kg）
そしてアゼルニジピン（0.03～1 mg/kg）をボラスで静脈内投与すると、左図の
ような心拍数変化が降圧作用に伴って生じる。圧受容器反射を除くために薬理学
的除神経を行って同様に Ca 拮抗薬を投与すると右図となる。薬理学的除神経と
は，β遮断薬により交感神経の神経伝達を遮断し，ムスカリン受容体遮断薬アト
ロピンにより副交感神経伝達を同時に遮断することにより動脈圧受容器反射に
よる心拍数への影響をなくす方法で，それぞれの Ca 拮抗薬のもつ直接の徐拍効
果を推定することができる。頻拍は心循環系疾患のリスクファクターである。
（文
献 16 より引用）
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図１２．糸球体内圧と蛋白尿に対する Ca 拮抗薬の作用
ａ）ネフロン数が減尐すると，プロスタグランジン等により輸入細動脈が拡張す
る。一方，アンジオテンシン II（AII）によって輸出細動脈の収縮も起こり，糸
球体内圧が高まる。ｂ）T 型 Ca2+チャネルを遮断すると，輸出細動脈が拡張し，
それによって糸球体内圧が低下し，同時に糸球体過剰濾過，微量アルブミン排泄，
ひいては蛋白尿が是正される。糖尿病性腎症初期には可逆性の微量アルブミン
尿（UAER 20～200 μg/ 分）が唯一の症状であり，やがて不可逆的に腎不全に
進行する。また，高血圧症，高齢者などでも微量アルブミン尿は危険因子と認知
されている 19)。T 型 Ca 拮抗薬（ミベフラジル，エホニジピン）は，動物実験
で輸出細動脈により強く働くことから蛋白尿の減尐作用が強いことが証明され
ている 18) 。
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図１３．DHP 系 Ca 拮抗薬の抗酸化作用
ジヒドロピリジン環が酸化されピリジン環になる際に生じる水素はラジカル消
去作用を持ちうる。酸化アゼルニジピンには抗酸化作用はない。*：インキュベ
ーション時間 2 時間，アゼルニジピンとアムロジピンは 8 時間で測定。両薬物は
定常状態を得るのに長時間必要なことを示す。脂溶性の高い薬物ほど膜内では高
濃度になりうるので，ラジカルによる脂質過酸化に対する抗酸化作用が生体内で
も生じている可能性が高い。（文献 20 より引用）
電位依存性 Ca チャネルの分子薬理学と Ca 拮抗薬の差異化2010/01/15
表１
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電位依存性 Ca2+チャネルの分類
L
局在
機能
興奮性細胞全般
興奮収縮連関
(骨格筋 S・心筋 Ca・平滑筋 Cb)
興奮分泌連関
(内分泌細胞 D・ニューロン Cc・
網膜 F)
遮断毒
カルシセプチン
遮断薬（ブロッカー） DHP 系 Ca 拮抗薬
ベラパミル
ジルチアゼム
病態（チャネル病）
悪性高熱症・低カリウム血性
周期性四肢麻痺（CaV1.1）
γ*
活性化電位（以上）
不活性化速度
脱活性化
性染色体停止性夜盲症（CaV1.4）
25 pS
高(心筋：-40 mV) (神経：-10 mV)
遅い(τ＞500 ms)
速い(τ=0.2～0.4 ms)
細胞内 Ca2+による
有
不活性化
再分極時の再活性化速い(τ=144 ms)
N
P/Q
T
ニューロン
神経伝達物質の遊離
（ノルアドレナリン遊離）
Ｇi 共役受容体により
調節される
ニューロン
神経伝達物質の遊離
神経筋接合部
（アセチルコリン遊離）
神経活動
興奮性細胞
ペースメーカー活動
(洞房結節・ニューロン・
内分泌細胞・輸出細動脈)
細胞増殖
ω-コノトキシン GVIA
シルニジピン
ω-アガトキシン IVA
FTX
LEMS
周期性運動失調症
クルトキシン
エホニジピン
ミベフラジル、Ni2+
フルナリジン(非選択的)
CaV3.2 欠損マウスで
NO 性冠動脈拡張消失 1
12-20 pS
高(-20 mV)
中
----
脊髄小脳失調症 6 型
9-19pS
中(-50 mV)
非常に遅い、無
----
8 pS
低(-70 mV)
速い(τ=20～50 ms)
L より遅い ( τ = ～ 5 ms)
有
無
無
遅い
----
L、N より遅い
*：単一チャネルコンダクタンス、～100 mM Ba2+を電荷キャリアーとして測定したもの。
FTX：funnel web spider toxin. LEMS: Lambert-Eaton myasthenic syndrome ランバート-イートン筋
無力症症候群.
R 型チャネル遮断薬として SNX-482 が知られている。健常脳動脈は L 型のみ発現しているが、ク
モ膜下出血後の脳動脈収縮に R 型の関与が報告された（Circ Res 96: 419-426, 2005）。
1
Science 302:1416-1418, 2003

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