PNS II

Pharmakologie des cholinergen Systems (Übersicht)
Bethanechol
Pilocarpin
Reaktionen an der Acetylcholinesterase
- Esterspaltung erfolgt an einem Serin-Rest
(esteratisches Zentrum)
- intermediäre
Acetylierung des
Serin-Restes
- die Deacetylierung
erfolgt in Mikrosekunden
- der positiv geladene N des Substrates interagiert mit einem Tryptophan-Rest des Enzyms (anionisches Zentrum)
Wirkungsmechanismus von Cholinesterase-Inhibitoren
Gruppen von Inhibitoren:
1. Nicht-veresternde Inhibitoren - reversibel
2. Carbamylierende Inhibitoren
- reversibel
3. Phosphorylierende Inhibitoren - irreversibel
- reversibel in Mikrosekunden
- reversibel
- reversibel in Minuten
- irreversibel
Wirkungsmechanismus von Cholinesterase-Inhibitoren
Gruppen von Inhibitoren:
1. Nicht-veresternde Inhibitoren - reversibel
2. Carbamylierende Inhibitoren
- reversibel
3. Phosphorylierende Inhibitoren - irreversibel
- reversibel in Mikrosekunden
- reversibel
- reversibel in Minuten
- irreversibel
Wirkungsmechanismus von Cholinesterase-Inhibitoren
Gruppen von Inhibitoren:
1. Nicht-veresternde Inhibitoren - reversibel
2. Carbamylierende Inhibitoren
- reversibel
3. Phosphorylierende Inhibitoren - irreversibel
- reversibel in Mikrosekunden
- reversibel
- reversibel in Minuten
- irreversibel
Wirkungsmechanismus von Cholinesterase-Inhibitoren
Gruppen von Inhibitoren:
1. Nicht-veresternde Inhibitoren - reversibel
2. Carbamylierende Inhibitoren
- reversibel
3. Phosphorylierende Inhibitoren - irreversibel
- reversibel in Mikrosekunden
- reversibel
- reversibel in Minuten
- irreversibel
(dauert h-d)
Indirekte Parasympathomimetika - Cholinesterase-Inhibitoren
Gruppen von Inhibitoren:
1. Nicht-veresternde Inhibitoren - reversibel
2. Carbamylierende Inhibitoren
- reversibel
3. Phosphorylierende Inhibitoren - irreversibel
Donepezil
Pyridostigmin
Indirekte Parasympathomimetika - Cholinesterase-Inhibitoren
Gruppen von Inhibitoren:
1. Nicht-veresternde Inhibitoren - reversibel
2. Carbamylierende Inhibitoren
- reversibel
3. Phosphorylierende Inhibitoren - irreversibel
Edrophonium: - wirkt nur wenige Minuten! - Diagnostikum bei Myasthenia gravis
Donepezil
Pyridostigmin
Myasthenia gravis (schwere Muskelschwäche)
-  Autoimmunerkrankung der motorischen Endplatte
- Antikörper binden an den Acetylcholin-
rezeptor - Symptomatik:
-  Lähmung der Augenlieder und äußeren
Augenmuskeln
Therapie:
- Immunsuppressiva
-  Lähmung der mimischen Muskulatur,
- Glukokortikoide
der Kau- und Rachenmuskulatur und
- Thymektomie
(bei weiterem Fortschreiten) der Arme
- indirekte Parasympathomimetika
Indirekte Parasympathomimetika - Cholinesterase-Inhibitoren
Gruppen von Inhibitoren:
1. Nicht-veresternde Inhibitoren - reversibel
2. Carbamylierende Inhibitoren
- reversibel
3. Phosphorylierende Inhibitoren - irreversibel
Edrophonium: - Diagnostikum bei Myasthenia gravis
Tacrin, Donepezil, Galantamin: - Antidementiva, Alzheimer-Therapie
Donepezil
Pyridostigmin
Schneeglöckchen (galanthus nivalis)
- enthält Galantamin
- nicht-veresternder Inhibitor der ACh-Esterase
- Wirkungsverstärkung von Agonisten durch
Modulation von Nikotinrezeptoren
- Reminyl (von Janssen-Cilag GmbH)
Indikation:
- zur Behandlung von Demenz
Indirekte Parasympathomimetika - Cholinesterase-Inhibitoren
Gruppen von Inhibitoren:
1. Nicht-veresternde Inhibitoren - reversibel
2. Carbamylierende Inhibitoren
- reversibel
3. Phosphorylierende Inhibitoren - irreversibel
Donepezil
Pyridostigmin
Kalabarbohne (physostigma venosum)
- Schlingpflanze in West- und Zentralafrika
- enthält Physostigmin („Eseree“ à Eserin)
- carbamyl. Cholinesterase-Inhibitor
- tertiäres Amin mit starker
ZNS-Wirkung
-traditionell als: Pfeilgift, Orakelgift
oder Gottesurteilsbohne
Indikation:
-  lokal zur Glaukombehandlung
-  Antidot bei Vergiftungen mit zentral anticholinerger Wirkung
(Atropinvergiftung) Indirekte Parasympathomimetika - Cholinesterase-Inhibitoren
Gruppen von Inhibitoren:
1. Nicht-veresternde Inhibitoren - reversibel
2. Carbamylierende Inhibitoren
- reversibel
3. Phosphorylierende Inhibitoren - irreversibel
Neostigmin, Pyridostigmin:
-  Myasthenia gravis -  Darm- und Blasenatonien
-  Glaukomtherapie
Rivastigmin:
-  Myasthenia gravis - Demenz
Donepezil
Pyridostigmin
Indirekte Parasympathomimetika - Cholinesterase-Inhibitoren
Gruppen von Inhibitoren:
1. Nicht-veresternde Inhibitoren - reversibel
2. Carbamylierende Inhibitoren
- reversibel
3. Phosphorylierende Inhibitoren - irreversibel
Carbofuran; Aldicarb:
- Carbamat-Insektizide
Donepezil
Pyridostigmin
Indirekte Parasympathomimetika - Cholinesterase-Inhibitoren
Gruppen von Inhibitoren:
1. Nicht-veresternde Inhibitoren - reversibel
2. Carbamylierende Inhibitoren
- reversibel
3. Phosphorylierende Inhibitoren - irreversibel
Fluostigmin; Nitrostigmin
(E605, Parathion);
Ecothiopat:
-  Organophosphate
-  Insektizide
Donepezil
Pyridostigmin
Organophosphate
R1O
O
- Gerhard Schrader, 1936, Bayer Leverkusen
- Entdecker der Organophosphate
P
- Schrader Formel
R2
X
- Organophosphate spielen in der Therapie keine Rolle
- werden eingesetzt als:
- Insektizide (Fluostigmin, Nitrostigmin (=E605), Ecothiopat)
- hochtoxische chemische Kampfstoffe (Tabun,
Sarin, Diisopropylfluorphosphat (DFP) und VX
- Antidot:
- Atropin
- Oxime (Obidoxim, Pralidoxim, HI 6)
Grundstruktur insektizid wirksamer Organophosphate (Schrader-Formel)
- Phosphorsäureester müssen eine leicht abspaltbare Acylgruppierung (Substituent X) enthalten
- nach Abspalten der Abgangsgruppe X reagiert die P-Gruppe mit dem Serin im katalytischen Zentrum der Acetylcholinesterase
Giftung von Parathion (E605)
zu
Paraoxon
Grundstruktur insektizid wirksamer Organophosphate (Schrader-Formel)
- Phosphorsäureester müssen eine leicht abspaltbare Acylgruppierung (Substituent X) enthalten
- nach Abspalten der Abgangsgruppe X reagiert die P-Gruppe mit dem Serin im katalytischen Zentrum der Acetylcholinesterase
Giftung von Parathion (E605)
zu
Paraoxon
Biotransformation von Malathion
Malaoxon
Aktivierung durch Oxidation
Entgiftung durch Ethanolabspaltung
→ höhere Polarität
→ beschleunigte Elimination
Insektizide
LD50 (mg/kg)
(Ratte, oral)
Organophosphate
Carbamat
Chemische
Nervenkampfstoffe
Diisopropylfluorphosphat (DFP)
Tabun
VX
5,0
3,7
0,1
Organophosphate
Zeitlicher Verlauf der Vergiftung mit
Cholinesterase-Inhibitoren
Symptomatik der Vergiftung mit Organophosphaten
Muscarin-Rezeptoren:
- Tränen- und Speichelfluß
- Bronchospasmus
- Koliken im Magen-Darm-Trakt
- Bradykardie
- Miosis, Sehstörungen
- Schweißbildung Nicotin-Rezeptoren:
- Muskelfaszikulation; tonisch-klonische Krämpfe
- Muskelschwäche, Lähmungen
- Sprachstörungen
- Müdigkeit
- Bewußtseinstörungen
- Atemlähmung
Antidot: - Atropin (alle 10 min 2-5 mg i.v.; Gesamtdosen von mehreren 100 mg benötigt)
- Oxime (250 mg Obidoxim i.v. innerhalb der ersten 6 h)
Oxime
Obidoxim:
- bei 10-30µmol/l (Oximkonzentration
im Plasma) ein schneller und effektiver Reaktivator der ACh-Esterase
Pralidoxim:
- niedrigere Wirksamkeit als Obidoxim
- 5-10 fach höhere Dosierung erforderlich
HI 6:
- neueres Oxim; bei 30µmol/l höhere Effizienz bei VX-Vergiftung als Obidoxim und Pralidoxim
Einsatz von Oximen bei einer Vergiftung mit
phosphorylierenden Cholinesterase-Inhibitoren
- Obidoxim
- HI 6
Einsatz von Oximen bei einer Vergiftung mit
phosphorylierenden Cholinesterase-Inhibitoren
- Obidoxim
- HI 6
Pharmakologische Beeinflussung der cholinergen Synapse
I.
Hemmung der Transmittersynthese
und Wiederaufnahme
II. Hemmung der Transmitterfreisetzung
III. Aktivierung der Transmitterfreisetzung IV. direkte Parasympathomimetika (Agonisten)
V. indirekte Parasympathomimetika
(hemmen den Acetylcholinabbau)
VI. Parasympatholytika (Antagonisten)
I. Hemmstoffe der Transmitter-Synthese und Wiederaufnahme
Hemmung der Cholinacetyltransferase:
- Diethylaminoethanol
- Triethylcholin
(falsche Transmitter)
Hemmung der CholinWiederaufnahme:
-  Hemicholinium
(blockiert den Cholin-Transporter) II. Hemmstoffe der Transmitter-Freisetzung
Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle
-  Lokalanästhetika (Cocain, Procain, Lidocain)
-  Tetrodotoxin (Kugelfisch)
-  Aconitin (Eisenhut), Veratridin (Weisser Germer)
Hemmung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle
- N-Typ und P-Typ an Synapsen
- L-Typ an Herz- und Gefäßmuskulatur (Nifedipin,
Verapamil)
Hemmung der Vesikel-Membranfusion
- Botulinum-Neurotoxin A-G: Bakterientoxin aus Clostridium botulinum;
Hemmung der präsynaptischen Acetylcholinfreisetzung -  Botox®, Botulinum-Neurotoxin A, für therapeutische und kosmetische Zwecke
(Lidkrampf, Schreibkrampf, Schiefhals, Fältchenprobleme) - Tetanustoxin: Bakterientoxin aus Clostridium tetani; Hemmung der Exocytose der
inhibitorischen Neurotransmitter Glycin und GABA im RM
II. Hemmstoffe der Transmitter-Freisetzung
Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle
-  Lokalanästhetika (Cocain, Procain, Lidocain)
-  Tetrodotoxin (Kugelfisch)
-  Aconitin (Eisenhut), Veratridin (Weisser Germer)
Hemmung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle
- N-Typ und P-Typ an Synapsen
- L-Typ an Herz- und Gefäßmuskulatur (Nifedipin,
Verapamil)
Hemmung der Vesikel-Membranfusion
- Botulinum-Neurotoxin A-G: Bakterientoxin aus Clostridium botulinum;
Hemmung der präsynaptischen Acetylcholinfreisetzung -  Botox®, Botulinum-Neurotoxin A, für therapeutische und kosmetische Zwecke
(Lidkrampf, Schreibkrampf, Schiefhals, Fältchenprobleme) - Tetanustoxin: Bakterientoxin aus Clostridium tetani; Hemmung der Exocytose der
inhibitorischen Neurotransmitter Glycin und GABA im RM
II. Hemmstoffe der Transmitter-Freisetzung
Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle
-  Lokalanästhetika (Cocain, Procain, Lidocain)
-  Tetrodotoxin (Kugelfisch)
-  Aconitin (Eisenhut), Veratridin (Weisser Germer)
Hemmung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle
- N-Typ und P-Typ an Synapsen
- L-Typ an Herz- und Gefäßmuskulatur (Nifedipin,
Verapamil)
Hemmung der Vesikel-Membranfusion
- Botulinum-Neurotoxin A-G: Bakterientoxin aus Clostridium botulinum;
Hemmung der präsynaptischen Acetylcholinfreisetzung -  Botox®, Botulinum-Neurotoxin A, für therapeutische und kosmetische Zwecke
(Lidkrampf, Schreibkrampf, Schiefhals, Fältchenprobleme) - Tetanustoxin: Bakterientoxin aus Clostridium tetani; Hemmung der Exocytose der
inhibitorischen Neurotransmitter Glycin und GABA im RM
II. Hemmstoffe der Transmitter-Freisetzung
Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle
-  Lokalanästhetika (Cocain, Procain, Lidocain)
-  Tetrodotoxin (Kugelfisch)
-  Aconitin (Eisenhut), Veratridin (Weisser Germer)
Hemmung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle
- N-Typ und P-Typ an Synapsen
-  L-Typ an Herz- und Gefäßmuskulatur (Nifedipin,
Verapamil)
Hemmung der Vesikel-Membranfusion
- Botulinum-Neurotoxin A-G: Bakterientoxin aus Clostridium botulinum;
Hemmung der präsynaptischen Acetylcholinfreisetzung -  Botox®, Botulinum-Neurotoxin A, für therapeutische und kosmetische Zwecke
(Lidkrampf, Schreibkrampf, Schiefhals, Fältchenprobleme) - Tetanustoxin: Bakterientoxin aus Clostridium tetani; Hemmung der Exocytose der
inhibitorischen Neurotransmitter Glycin und GABA im RM
Wirkmechanismus der Clostridien-Neurotoxine
Synaptobrevin, Syntaxin und SNAP-25 sind vesikel- und
zytoplasmamembranständige Proteine, die die Transmitterfreisetzung aus den
Vesikeln regulieren. Sie bilden den SNARE-Komplex, der die transmitterhaltigen
Vesikel an die Innenseite der Plasmamembran zieht.
Botulinumtoxine und Tetanustoxine wirken als Zink-Endopeptidasen und
spalten diese Proteine, sodaß sich der Komplex nicht mehr ausbilden kann.
→ Hemmung der Vesikel-Membranfusion
→ Hemmung der Transmitterfreisetzung
Btx
Plasmamembran
Synaptischer Vesikel
Syntaxin
Synaptobrevin
SNAP-25
Btx/Ttx
Btx
III. Aktivierung der Transmitterfreisetzung
α-Latrotoxin: Gift der Schwarzen Witwe; 125.000 Dalton; wirkt an cholinergen
und adrenergen Synapsen; bindet an Neurexin (Zelladhäsions- molekül) in der Zellmembran; bildet einen Calcium-Ionenkanal

Download Report