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Anlage III - Vorlage zur Abgabe einer schriftlichen Stellungnahme zur Nutzenbewertung nach
§ 35a SGB V und Kosten-Nutzen-Bewertung
nach § 35b SGB V
Datum
23.03.2015
Stellungnahme zu
Ledipasvir/Sofosbuvir
Stellungnahme von
DGVS/DGIM
Die Stellungnahme inkl. der Literatur im Volltext und weiterer Anhänge ist dem G-BA elektronisch zu übermitteln. Das ausgefüllte Dokument ist dem G-BA im Word-Format einzureichen.
Bitte verwenden Sie zur Auflistung der zitierten Literatur eine nummerierte Referenzliste und
behalten Sie diese Nummerierung bei der Benennung der Dateien bei.
Stellungnahme zu allgemeinen Aspekten
Stellungnehmer: Prof. Thomas Berg/Leipzig, Prof. Michael Manns, Hannover, Prof. Stefan Zeuzem, Frankfurt
Allgemeine Anmerkung
Ergebnis nach Prüfung
(wird vom G-BA ausgefüllt)
Mit der Zulassung des nukleotidischen Polymerase-Inhibitors Sofosbuvir im Januar 2014 eröffnete sich erstmals die Option einer
Interferon-freien Therapie der chronischen Hepatitis C Virus
(HCV) Infektion. Inzwischen sind 7 direkt antiviral wirksame Substanzen (DAA) in Deutschland zugelassen (Sofosbuvir, Simeprevir, Daclatasvir, Ledipasvir, Paritaprevir, Ombitasvir, Dasabuvir)
die Interferon-frei in Abhängigkeit vom HCV-Typ und bestimmten
Patientencharakteristika in der Regel über eine Therapiedauer
von 8-24 Wochen kombiniert eingesetzt werden und durchschnittliche Heilungsraten von über 90% ermöglichen. Während die Zulassung der Interferon-freien Therapie für die Substanzen Sofosbuvir, Simeprevir und Daclatasvir jeweils in Kombination mit anderen Substanzen durch die Europäische Zulassungsbehörde
(EMA) noch auf Grundlage einer relativ begrenzten Erfahrung mit
diesen Therapieregimen und Ergebnissen von Phase II Studien
beruhte, liegen jetzt die Ergebnisse großer Phase 3 Studien zur
Wirksamkeit der oralen Kombinationstherapien vor.
Die fixe Kombinationstherapie von Ledipasvir (NS5A-Inhibitor)
plus Sofosbuvir als Einzeltablette mit einmal täglicher Dosierung
zur Erst- und Re-Therapie ist in Deutschland seit Dezember 2014
für Patienten mit HCV Typ 1, 3, und 4-Infektion zugelassen. Die
Zulassung für HCV Typ 1 erfolgte auf der Grundlage 3 großer
Phase III Studien (ION-1-3 Studien) sowie einer Phase II Studie
(Lonestar) (1-4). Insgesamt wurden 2043 Patienten mit HCV Ge2
Stellungnehmer: Prof. Thomas Berg/Leipzig, Prof. Michael Manns, Hannover, Prof. Stefan Zeuzem, Frankfurt
Allgemeine Anmerkung
Ergebnis nach Prüfung
(wird vom G-BA ausgefüllt)
notyp 1 Infektion in diese Studie eingeschlossen. Die Rate der
bereits erfolglos mit einer Interferon-basierten Therapie vorbehandelten Patienten, die im Rahmen dieser Studien erneut behandelt wurden betrug ca. 50% (inclusive Patienten, die auf einen
Triple-Therapie mit Boceprevir und Telaprevir nicht dauerhaft angesprochen hatten). Etwa 20% der Patienten hatten eine fortgeschrittene Fibrose bzw. Zirrhose im Stadium Child A. Untersucht
wurde die Bedeutung der Therapiedauer (8, 12 oder 24 Wochen)
sowie der Effekt einer zusätzlichen Gabe von Ribavirin auf die
Heilungsrate (SVR) der HCV-Infektion. Als Vergleich dienten die
Ergebnisse historischer Kontrollpopulationen aus Phase III Studien mit Interferon-basierten Therapieregimen.
Die Phase III Studien bestätigen die hohe Effizienz der oralen
DAA Kombinationstherapie, die sich bereits in den Phase II Studien abzeichnete. Die orale Therapie mit Ledipasvir plus Sofosbuvir führte bei HCV-Typ 1-infizierten Patienten zu einem
100%igen Therapieansprechen (HCV RNA negativ zum Therapieende) und die Heilungsraten lagen nach einer 12-wöchigen
Therapiedauer in der intention-to-treat (ITT) Analyse bei 94-99%.
Die Verlängerung der Therapiedauer auf 24 Wochen zeigte keinen Vorteil, ebenso war kein positiver Effekt durch die zusätzliche
Gabe von Ribavirin nachweisbar. Ob eine weitere Verkürzung der
Therapiedauer auf 8 Wochen möglich ist, wurde in der ION-3
Phase III Studie bei 647 unvorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C ohne Zirrhose untersucht. Die Heilungsraten
lagen bei 8-wöchiger Therapie bei 94% und bei 12-wöchiger Therapie bei 95%. Die zusätzliche Gabe von Ribavirin hatte keinen
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Stellungnehmer: Prof. Thomas Berg/Leipzig, Prof. Michael Manns, Hannover, Prof. Stefan Zeuzem, Frankfurt
Allgemeine Anmerkung
Ergebnis nach Prüfung
(wird vom G-BA ausgefüllt)
signifikanten Effekt auf die Heilungsrate bei 8-wöchiger Therapiedauer.
Die Verträglichkeit der Therapie war ausgesprochen gut. Therapie-assoziierte schwere Nebenwirkungen traten in <1% auf (5 von
1952 Patienten). Nebenwirkungen, die zu einer Modifikation der
Studienmedikation führten, betrugen < 1% in den Studienarmen
ohne Ribavirin und 14% in den Studienarmen mit Ribavirin. Die
Rate eines vorzeitigen Therapieabbruchs lag insgesamt bei 1%
(13 von 1952 Patienten). Kein Patient ist gestorben.
Die Zulassung von Ledipasvir plus Sofosbuvir für die chronische
HCV Infektion mit den HCV-Genotypen 3 und 4 beruht auf den
Ergebnissen von kleineren Phase II Studien sowie den in-vitro
Daten, die für Sofosbuvir und Ledipasvir eine der HCV Typ 1 Infektion vergleichbare Wirksamkeit des HCV Typs 4 im HCVReplikationsmodell sprechen. Die Heilungsraten betrugen bei
chronischer HCV Typ 4 Infektion (mit und ohne Zirrhose) bei 12wöchiger Therapiedauer 95% (N=21) und bei HCV Typ 6 Infektion 96% (N=25)(5, 6).
Die antivirale in-vitro Effektivität von Ledipasvir ist bei HCV Typ 3
im Vergleich zum HCV Typ 1 signifikant geringer. In Studien der
Phase II konnten in Abhängigkeit der Vortherapie, Zirrhosestadium und zusätzlicher Gabe von Ribavirin Heilungsraten von 64%100% erreicht werden (N=101)(6-8)
Zur Therapie der HIV/HCV-Koinfektion liegen Ergebnisse zur
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Stellungnehmer: Prof. Thomas Berg/Leipzig, Prof. Michael Manns, Hannover, Prof. Stefan Zeuzem, Frankfurt
Allgemeine Anmerkung
Ergebnis nach Prüfung
(wird vom G-BA ausgefüllt)
Wirksamkeit von Ledipasvir und Sofosbuvir aus Phase II und III
Studien vor (gesamt n=385). Die 12-wöchige Therapie erzielte
Heilungsraten bei HCV Typ 1 von 96-98% (9, 10).
Bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child B und C)
sowie nach Lebertransplantation wurde die Effektivität der Kombinationstherapie aus Sofosbuvir plus Ledipasvir und Ribavirin
über 12 bzw. 24 Wochen in mehreren Studien kleinerer Fallzahl
untersucht. Dabei zeigte sich eine hohe antivirale Aktivität mit
SVR Raten von 86-90% unabhängig von der Therapiedauer. Bei
der überwiegenden Mehrzahl der Patienten kam es zu einer Verbesserung der Leberfunktion, nur bei wenigen zu einer Verschlechterung (11, 12)
Auf Grundlage der neuen Studienergebnisse haben die folgenden
Fachgesellschaften in einem Addendum zur AWMF S3 Leitlinie
die Aktuelle Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C
zusammengefasst (www.dgvs.de, 02/2015): Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), Berufsverband niedergelassener Gastroenterologen (bng), Kompetenznetz Hepatitis, Deutsche Leberstiftung, Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP), Berufsverband
Deutscher Pathologen, Gesellschaft für Virologie (GfV), Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE),
Schweizerische Gesellschaft für Gastroenterologie (SGG), Österreichische Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie
(ÖGGH), Deutsche Transplantationsgesellschaft (DTG) und die
Deutsche Leberhilfe e.V.
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Stellungnehmer: Prof. Thomas Berg/Leipzig, Prof. Michael Manns, Hannover, Prof. Stefan Zeuzem, Frankfurt
Allgemeine Anmerkung
Ergebnis nach Prüfung
(wird vom G-BA ausgefüllt)
Die Fachgesellschaften empfehlen Ledipasvir plus Sofosbuvir für
Therapie-naive und -erfahrene Patienten mit HCV Typ 1- und 4-6Infektion mit und ohne Zirrhose. Eine Empfehlung zur Therapie
für HCV Typ 3-infizierte Patienten ohne Zirrhose kann nur mit
Einschränkungen gegeben werden und für Patienten mit HCV
Typ 3-Infektion und Zirrhose erfolgt keine Empfehlung. Für Patienten mit HCV-HIV Koinfektion sollte die antivirale Therapie analog zu den Empfehlungen bei HCV-monoinfizierten Patienten
durchgeführt werden. Für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sowie vor und nach Lebertransplantation erfolgte ebenfalls eine Empfehlung für die Therapie mit Ledipasvir plus Sofosbuvir.
(Bitte fügen Sie weitere Zeilen an, falls dies notwendig sein sollte.)
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Stellungnahme zu spezifischen Aspekten
Stellungnehmer:
Seite,
Stellungnahme mit Begründung sowie vorgeschlagene Änderung
Zeile
Ergebnis nach Prüfung
(wird vom G-BA ausgefüllt)
Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden.
Anmerkung:
Der G-BA hat das IQWiG mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Sofosbuvir gemäß § 35a SGB V beauftragt mit dem Ziel
der Bewertung des Zusatznutzens von Ledipasvir/Sofosbuvir
im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC). Für
unterschiedliche Indikationen hat der G-BA dabei verschiedene zweckmäßige Vergleichstherapien festgelegt (siehe Tabelle 2 der Dossierbewertung, Seite 5).
In seiner Dossierbewertung vom 26.02.2015 kommt das
IQWiG zusammenfassend zu dem Schluss, dass es einen
Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen
von Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie einer Triple-Therapie mit einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir), Peginterferon und
Ribavirin für Therapie-naive Patienten mit CHC Genotyp 1
ohne Zirrhose und für Therapie-erfahrene Patienten mit CHC
Genotyp 1 (mit und ohne Zirrhose) gibt.
Das IQWiG sieht keinen Beleg für einen Zusatznutzen von
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Stellungnahme mit Begründung sowie vorgeschlagene Änderung
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Ergebnis nach Prüfung
(wird vom G-BA ausgefüllt)
Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden.
Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der vom G-BA festgelegten
zweckmäßigen Vergleichstherapie für Therapie-naive Patienten mit CHC Genotyp 1 mit Zirrhose, für Therapie-naive oder
Therapie-erfahrene Patienten mit CHC Genotyp 1 und HIVKoinfektion, für Patienten mit CHC Genotyp 1 oder 4 mit dekompensierter Zirrhose (gegenüber der vom pU gewählten
Vergleichstherapie), für Patienten mit CHC Genotyp 3, sowie
für Patienten mit CHC Genotyp 4.
Der Vorstand der DGVS und DGIM kann den Schlussfolgerungen des IQWiG nicht folgen, dass die Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir lediglich einen Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen bietet.
Das IQWIG bewertet den Effekt der Therapie für den Endpunkt Morbidität, wie folgt: Der Anteil der Patienten, die nach
einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir eine
SVR zeigten, ist deutlich höher als nach einer 24 bis 48wöchigen Behandlung (RGT-Schema) mit einer TripleTherapie mit einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir), Peginterferon und Ribavirin. Der Anteil der Patienten
mit einem SVR ist dabei unter einer Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei nahezu 100% nach 8 – 12 Wochen Thera8
Stellungnehmer:
Seite,
Stellungnahme mit Begründung sowie vorgeschlagene Änderung
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Ergebnis nach Prüfung
(wird vom G-BA ausgefüllt)
Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden.
pie. Der Effekt kann insgesamt als dramatisch angesehen
werden. Die Tendenz zu einem dramatischen Effekt zeigt sich
bereits bei einer Behandlungsdauer von 8 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir (Dossierbewertung Seite 7). Wir können der
Bewertung des IQWIG folgen, dass die hohe Effizienz der
Therapie einen „dramatischen“ Effekt für die Betroffenen mit
chronischer Hepatitis C darstellt und auch hinsichtlich der
günstigen Beeinflussung der HCV-bezogenen populationsbezogenen Sterblichkeit und Morbidität eine erhebliche Relevanz besitzt.
Der Nachweis eines dramatischen therapeutischen Effektes
mit Heilungsraten von praktisch 100% ohne relevante Nebenwirkungen lässt sich aus Sicht des Vorstandes der DGVS
und DGIM jedoch nicht nur mit einem Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen vereinbaren, sondern stellt einen eindeutigen
Hinweis für den Zusatznutzen dar.
Die Gefahren dieser Semantik liegen in einer fortgesetzten
Bagatellisierung der Folgen der chronischen HCV Infektion
und deren individueller Bedeutung für die betroffenen Patienten. Die in den letzten Jahrzehnten erfolgte Unterschätzung
der chronischen HCV-Infektion als Bevölkerungs-relevantes
Gesundheitsproblem hat dazu geführt, dass die HCV9
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Stellungnahme mit Begründung sowie vorgeschlagene Änderung
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Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden.
bedingten Todesfälle in Europa und USA stetig ansteigen und
die Zahl der Todesfälle durch die HIV-Infektion inzwischen bei
weitem überschritten haben (die Zahl der Patienten, die in
Europa 2010 aufgrund einer HCV Infektion gestorben betrug
57.000
im
Vergleich
zu
8.000
HIV-assoziierten
Todesfällen)(13, 14)
In diesem Zusammenhang kann der Vorstand der DGVS und
DGIM den Schlussfolgerungen des IQWiG auch nicht folgen,
dass der Zusatznutzen nicht quantifizierbar ist. Das IQWiG
begründet das mit seiner Methodik, nach welcher es sich bei
der SVR lediglich um einen Surrogat für den Endpunkt HCC
handelt, dessen Ausmaß nicht quantifizierbar ist. Auf diesen
Umstand wurde bereits sehr ausführlich in früheren Stellungnahmen unserer Fachgesellschaften eingegangen. Es wurden
von uns hinreichende publizierte Befunde vorgelegt, die es
erlauben die Folgen der chronischen HCV-Infektion und die
Effekte der Therapie auf die Patienten-relevanten Endpunkte
zu quantifizieren (siehe z.B. Stellungnahme der DGVS und
DGIM zur Dossierbewertung für Sofosbuvir). Durch die Steigerung der therapeutischen Effizienz auf > 90% und Therapiesteigerungsrate von nur 75% (das entspricht einer Rate
von knapp unter 20.000 Behandlungen pro Jahr) könnten in
zehn Jahren mehr als 1.000 HCV-bedingte jährliche Todesfäl10
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Stellungnahme mit Begründung sowie vorgeschlagene Änderung
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(wird vom G-BA ausgefüllt)
Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden.
le verhindert werden. Weiterhin könnte die Prävalenz chronisch HCV-infizierter Menschen in Deutschland bis zum Jahr
2025 um 90% reduziert und damit ein wesentlicher Beitrag
auf dem Weg zur Elimination der HCV-Infektion geleistet werden (15). Diese Befunde finden jedoch unverändert in der Methodologie des IQWIG keine Berücksichtigung.
Die Daten zu unerwünschten Ereignissen (UE) von Ledipasvir/Sofosbuvir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie werden vom IQWIG aufgrund der sehr unterschiedlichen
Beobachtungsdauern insgesamt nicht abschließend interpretiert. In der Dossierbewertung heißt es weiter: Die Daten geben aber kein Anzeichen dafür, dass ein größerer Schaden
durch Ledipasvir/Sofosbuvir vorliegt. Das IQWiG sieht im
Dossier des pU auch keine verwertbaren Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Dossierbewertung Seite 8).
Der Vorstand der DGVS und DGIM kann dem Argument des
IQWiGs, dass eine kürzere Therapiedauer und damit unterschiedliche Beobachtungsdauern keine abschließende Interpretation der Nebenwirkungen erlaubt, nicht folgen. Auch widerspricht der Vorstand nachdrücklich der Behauptung, dass
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(wird vom G-BA ausgefüllt)
Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden.
die Datenlage unzureichend ist, um einen im Vergleich zur
zweckmäßigen Vergleichstherapie positiven Effekt auf die
gesundheitsbezogene Lebensqualität nachzuweisen.
Wie bereits in seiner Stellungnahme zur Dossierbewertung
von Sofosbuvir möchte der Vorstand der DGVS und DGIM
nochmals darauf hinweisen, dass die Interferon-basierte Therapie mit subkutanen Injektionen eine nebenwirkungsreiche
und in vielen Fällen auch toxische Therapie darstellt (Therapieabbruchraten 10-20%), die mit einer signifikanten und patientenrelevanten quantifizierbaren Einschränkung der Lebensqualität einhergeht, mit zunehmender Behandlungsdauer
zunimmt und eine quantifizierbare Morbiditäts- und Letalitätsrate besitzt.
Analysen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität unter
Ledipasvir plus Sofosbuvir, die im Rahmen der Phase III Studien bei 1952 Patienten durchgeführt wurden, zeigten dagegen, dass es bereits frühzeitig unter der oralen Therapie zu
einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität kommt
(ca. 7% auf einer normalisierten 0-100% Skala) (16).
Die hohe Verträglichkeit der Ledipasvir plus Sofosbuvir The12
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Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden.
rapie spiegelt sich auch in der geringen Rate vorzeitiger Therapieabbrüche wieder (1%; 13 von 1952 Patienten).
Anmerkung:
Das IQWiG stellt keinen Beleg für einen Zusatznutzen von
Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der vom GB-A festgelegten
zweckmäßigen Vergleichstherapie für Therapie-naive Patienten mit CHC Genotyp 1 mit Zirrhose fest.
Der Vorstand der DGVS und DGIM kann die Rationale nach
welcher das IQWIG für vorbehandelte Patienten mit Zirrhose
und HCV-Typ 1 Infektion einen Anhaltspunkt für einen nichtquantifizierbaren Zusatznutzen besteht, nicht jedoch für Therapie-naive Patienten mit HCV-Typ 1 Infektion nicht nachvollziehen. In der Dossierbewertung heißt es auf Seite 8: Der Anteil der Patienten (mit HCV Typ 1 und Zirrhose) mit einem
SVR ist dabei unter einer Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei nahezu 100 %. Der Effekt kann insgesamt
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Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden.
als dramatisch angesehen werden. Insgesamt ergibt sich für
den Endpunkt SVR ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen
von Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie mit der dualen Therapie aus Peginterferon
und Ribavirin. Das IQWiG begründet seine Bewertung des
fehlenden Zusatznutzen jedoch dadurch, dass für schwere
unerwünschte Ereignisse (SUE) der Ereignisanteil bei Ledipasvir/Sofosbuvir höher lag als bei der zweckmäßigen Vergleichstherapie und daher auf Basis der vorliegenden Informationen ein höherer Schaden von Ledipasvir/Sofosbuvir
nicht auszuschließen ist.
Dieser Argumentation kann der Vorstand der DGVS und
DGIM in keiner Weise folgen. Zum einen zeigt sich hier eine
Inkonsistenz im Umgang mit der Ergebnissen zu unerwünschten Ereignissen innerhalb der IQWIG Dossierbewertung, die
für Patienten ohne Zirrhose aufgrund der sehr unterschiedlichen Beobachtungsdauern nicht abschließend zu interpretieren waren, jedoch für Patienten mit Zirrhose als bewertungsrelevant einbezogen wurden; zum anderen stellen gerade Patienten mit Zirrhose eine Hochrisikopopulation für die Interferon-basierte Vergleichstherapie dar. Der Vorstand der DGVS
und DGIM kann den Ausführungen des IQWIG hinsichtlich der
dramatischen Effekte für Patienten mit Zirrhose nur zustim14
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men, da unter der Interferon-basierten Vergleichstherapie
bisher nur Heilungsraten von ca. 20% erreicht wurden. Die
integrierte Analyse aller Patienten mit Leberzirrhose aus den
Ledipasvir/Sofosbuvir Phase 2/3 Studienprogrammen (n=513)
bestätigt die hohe Sicherheit und Wirksamkeit dieser Therapieform mit SVR Raten zwischen 96%-100% und unterstreicht
damit den erheblichen Zusatznutzen für Patienten mit Zirrhose (17).
Abschließend möchten wir darauf hinweisen, dass in der täglichen Routine und Praxis eine Unterteilung der Patienten mit
chronischer Hepatitis C in solche mit bzw. ohne Zirrhose
(Child A) nicht möglich ist, da in der ambulanten Versorgung
nur selten eine Leberbiopsie durchgeführt wird und nichtinvasive Fibrosebestimmungen zum Beispiel mittels Fibroscan
nicht flächendeckend verfügbar sind (und auch nicht abgerechnet werden können). Somit kann die Zirrhose kein Differenzierungsmerkmal für oder gegen eine antivirale Therapie
darstellen.
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Stellungnehmer:
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Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden.
Anmerkung:
Das IQWiG sieht keinen Beleg für einen Zusatznutzen von
Ledipasvir/Sofosbuvir für Patienten mit CHC Genotyp 1 oder 4
mit dekompensierter Zirrhose und begründet dies durch das
Fehlen vergleichender Daten zur Bewertung des Zusatznutzens.
Der Vorstand der DGVS und DGIM möchte dazu wie folgt
Stellung nehmen: Patienten mit dekompensierter Zirrhose
sind bisher nicht behandelt worden, da Interferon-basierte
Therapieregime in diesem Stadium der Zirrhose kontraindiziert sind und somit eine vergleichende Therapie für diese
Patienten nicht vorliegen kann. Es steht jedoch außer Frage,
dass diese Patienten, die oft bereits auf eine Lebertransplantation warten, die höchste Therapiedringlichkeit besitzen und
für diese Patientengruppe der sog. „unmet medical need“ am
höchsten ist. Die bisherigen Ergebnisse aus Phase 2 Studien
zeigen mit hoher Konsistenz eine erstaunlich hohe Wirksamkeit der Ledipasvir/Sofosbuvir Therapie bei dekompensierter
Zirrhose und das bei guter Verträglichkeit (SVR Raten 8690%). Bei der Mehrzahl der Patienten kam es bereits unter
der Therapie zu einer Rekompensation der Erkrankung mit
Besserung der Leberfunktionsparameter (11, 12).
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Stellungnahme mit Begründung sowie vorgeschlagene Änderung
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Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden.
Aus Sicht des Vorstandes der DGVS und DGIM ergeben sich
daher eindeutige Anhaltspunkte für einen erheblichen Zusatznutzen gerade für Patienten mit dekompensierter Zirrhose.
Anmerkung:
Das IQWIG sieht keinen Beleg für einen Zusatznutzen von
Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der vom GB-A festgelegten
zweckmäßigen Vergleichstherapie für Therapie-naive oder
Therapie-erfahrene Patienten mit CHC Genotyp 1 und HIVKoinfektion und begründet dies mit einem inhaltlich unvollständigem historischen Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
Der Vorstand der DGVS und DGIM möchte dazu wie folgt
Stellung nehmen: Die Ergebnisse zur Effizienz von Ledipasvir/Sofosbuvir unterscheiden sich nicht zwischen Patienten mit
und ohne HIV-Koinfektion. Die 12-wöchige Ledipasvir/Sofosbuvir-Therapie wurde im Rahmen von Phase II und
III Studien bei insgesamt n=385 mit HCV-HIV Koinfektion (v.
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Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden.
a. HCV Typ 1) untersucht mit Heilungsraten von 96-98% (9,
10)
Es ist daher nicht nachvollziehbar, den für Patienten mit HCV
Typ 1 Infektion festgestellten Zusatznutzen nicht auch auf Patienten mit HIV-Koinfektion zu übertragen. Da Patienten mit
HCV-HIV Koinfektion meist eine raschere Progression zu klinischen Endpunkten zeigen als HCV-monoinfizierte Patienten, profitieren sie in besonderer Weise von den neuen Therapieformen. Daher wird in den nationalen und internationalen
Leitlinien der Fachgesellschaften für HIV-HCV-koinfizierte Patienten mit HCV-Typ 1 und 4 Infektion eine Therapie in Analogie zu der Behandlung von Patienten mit chronischer HCV
Typ 1 und 4 Infektion ohne HIV-Koinfektion empfohlen. Aus
Sicht des Vorstandes der DGVS und DGIM ergibt sich somit
ein eindeutiger Hinweis für einen erheblichen Zusatznutzen
für die koinfizierten Patienten.
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(wird vom G-BA ausgefüllt)
Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden.
Anmerkung:
Das IQWIG sieht keinen Beleg für einen Zusatznutzen von
Ledipasvir/Sofosbuvir gegenüber der vom GB-A festgelegten
zweckmäßigen Vergleichstherapie für Patienten mit CHC Genotyp 3.
Der Vorstand der DGVS und DGIM stimmt den Ausführungen
in der IQWIG Dossierbewertung zu, dass die Datenlage für
HCV Typ 3 Infektion nicht ausreichend ist, um einen Zusatznutzen zu belegen.
Zusammenfassung:
Zusammenfassend betrachtet der Vorstand der Deutschen
Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft
für Innere Medizin (DGIM) die Zulassung des ersten fixen Interferon-freien
oralen
Therapieregime
von
Ledipasvir/Sofosbuvir in Form einer Einzeltablette mit einmaliger Dosierung pro Tag als einen weiteren erheblichen Fortschritt in
der Bekämpfung der chronischen HCV-Infektion und deren
Folgen. Die Bewertung zur Effizienz beruht auf den robusten
Ergebnissen von großen Phase III Studien bei ca. 2000 Pati19
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Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden.
enten. Unabhängig von den unterschiedlichen Patientensubgruppen führt die Therapie zu Heilungsraten von 95-100% bei
sehr guter Verträglichkeit.
Vor dem Hintergrund der historischen Bedeutung dieser Therapieentwicklung, den nachgewiesenen dramatischen Effekten und deren Bedeutung für die Reduktion der populationsbezogenen HCV-induzierten Morbidität und Sterblichkeit sehen der Vorstand der DGVS und DGIM ein erhebliches Problem in der IQWiG Dossierbewertung, in welcher nur für Patienten mit HCV-Typ 1 Infektion lediglich ein Anhaltspunkt für
einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen festgestellt wird.
Ein Umstand, der weder sachlich, inhaltlich noch politisch als
korrekt zu bezeichnen ist, impliziert er doch eine grobe Verharmlosung der chronischen Hepatitis C als relevantes Gesundheitsproblem und der individuellen Not vieler Betroffener.
Bereits 2010 hat die Welt-Gesundheitsbehörde (WHO) im
Rahmen der Welt-Gesundheitsversammlung 63.18 ihre Resolution im Hinblick auf die Anerkennung der viralen Hepatitis
als globales Gesundheitsproblem adaptiert (18). 2013 bekräftigt die WHO in ihrem Report die Bedeutung der viralen Hepatitis C als relevantes globales öffentliches Gesundheitsproblem. Sie betont die Notwendigkeit von Regierungen und der
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Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden.
Öffentlichkeit, Aktionspläne zur Prävention, Diagnose und
Therapie der Hepatitisvirusinfektionen zu entwickeln und umzusetzen(19).
Nebenwirkungen der Interferon-basierten Therapie stellten
bisher die Hauptbarriere für die Therapie der chronischen
HCV-Infektion dar und damit für die Bemühungen zur Reduktion der HCV-assoziierten Morbidität und Letalität. Nicht ausreichend wird daher vom IQWiG die im Vergleich zur jeweiligen zweckmäßigen Vergleichstherapie hohe Sicherheit und
gute Verträglichkeit der neuen oralen Therapieregime wie Ledipasvir/Sofosbuvir berücksichtigt, die für viele Patienten die
Therapie überhaupt erst ermöglicht. Hier sind vor allem Patienten mit Begleiterkrankungen, HCV-HIV-Koinfektionen,
kompensierter und dekompensierter Zirrhose und auch Zustand nach Lebertransplantation zu nennen. Für dekompensierte Zirrhosen steht somit erstmals eine effektive Therapie
für einen wichtigen “unmet need“ zur Verfügung, eine Diskussion über eine geeignete Vergleichsgruppe entfällt somit. Da
diese Patienten Heilungsraten nach Ledipasvir/SofosbuvirTherapie erzielen, die mit denen bei HCV Typ 1 Infektion ohne Komorbidität vergleichbar sind, muss auch für diese Patientengruppen der Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzens gefordert werden.
21
(Bitte fügen Sie weitere Zeilen an, falls dies notwendig sein sollte.)
Literaturverzeichnis
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