悪 性 脳 腫 瘍 に対 す る 区 別 低 体 温 療 法 (Differential -915MHzマ hypothermia)の 基 礎 的研 究 イ ク ロ ウ ェ ー ブ 照 射 に よ る脳 加 温 効 果 の 検 討- 岡山 大学 脳 神 経 外科 教 室(指 導:西 本 松 本 健 詮 教 授) 五 (昭和61年11月26日 受 稿) Key words: Malignant brain Differential tumor hypothermia Microwave 緒 現 在,悪 下D. H.と 言 ず 外 科 的 に 可 能 な 限 り腫 瘍 摘 出 を 行 い,さ 残 存 す る 浸 潤 腫 瘍 組 織 に 対 し て,種 て い る.補 法,免 らに 疫 療 法,物 々の 補助 療 射 線 療 法,化 ら を併 用 し た 集 学 的 治 療 を 駆 使 し て も,十 問 題 点 は,他 に,対 分満 の 温 熱療 法 にお け る問 題 点 と同様 象 と す る 組 織 を正 確 か つ 十 分 に 加 温 し, 未 だ 十 分 に な さ れ て い な い こ と で あ る.こ 性 腫 瘍 一 般 に 対 して も, う に 加 温 の 困 難 性 の 為 に,悪 瘍 細胞 の か っ た.従 れ る.こ 流,超 の 条 件 を 満 足 させ う る 可 能 性 の あ る 治 音 波 加 温, microwave(MW)加 れ,そ 中 で 現 在MW加 の 抗腫 瘍 効 果 が次 第 に評価 され る に至 っ adenocarcinomaを を 用 い て, Popovicは6), 性 脳 腫 瘍 に対 す る 来 よ り の 加 温 方 法 と し て は,温 療 法 の一 つ と して 最 近 特 に 温 熱 療 法 が 注 目さ 1965年, のよ 温 熱療 法 は最 近 まで殆 ん ど顧 み られ る こ とは な みに選 択 的 に障 害 を与 え る治 療 法 の確 立 が 望 ま て い る1)∼5). 在の最大の また そ の温 度 を正確 に測 定 し うる機 器 の 開発 が 足 の い く 成 績 が 得 ら れ て い る と は 言 い 難 い.悪 正 常 細 胞 に不 可 逆 性 変 化 を 与 え ず,腫 前 よ りD. H.の 作 用 機 序 助 療 法 と し て 期 待 さ れ て い る が,現 学療 理療 法 等 が 挙 げ られ るが こ れ 性 脳 腫 瘍 に 限 らず,悪 教 室 で も こ の報 の 解 明 と 臨 床 応 用 へ の 研 究 を行 っ て き て い る8) ∼11) . D. H.は,悪 性 脳 腫 瘍 に 対 す る 有 力 な補 わ ゆる集 学 的 治療 が一 般 的 とな っ 助 療 法 と し て,放 呼 ば れ,当 て 応 用 す べ く,約20年 性 脳 腫 瘍 に 対 す る 治 療 と し て は,ま 法 を行 う,い 略 す)と 告 に 着 目 し,悪 性 脳 腫 瘍 に対 す る 補 助 療 法 と し human 水灌 radiofrequency(RF)加 温, 温 等 が 挙 げ ら れ る.そ の 温 が 最 も 有 望 視 さ れ て お り, 当 教 室 に お い て も, 1974年 以 来 種 々 のMW加 頬 嚢 に移 植 した ハ ム ス ター 温 装 置 の 改 良 に 努 め て き て い る,従 4℃ の 全 身 低 体 温 下 に 腫 瘍 局 所 の み 市 販 の2,450M Hz MW照 射 装 置 を用 い て き を37℃ の 正 常 温 に10時 間 保 つ 区 別 低 体 温 法 を 試 た.し み,全 る加 温 を得 る こ とが 困 難 で あ る こ とが 判 明 した 例 に お い て 腫 瘍 の 消 失 を 見 て い る.さ に こ れ に, 5-Fluorouracil(5-Fu)を れ ば, ら 併用す た め12),今 1時 間 の 加 温 で 同 様 の 効 果 を 挙 げ 得 る こ と を 報 告 し て い る7).そ Differential hypothermia,(区 か し,同 来 我 々 は, 装 置 で は 臨 床 上 有 効 と考 え ら れ 回 新 た に悪 性 脳 腫 瘍 に対 す る 臨 床 応 用 を 目 的 と し,理 れ 以 来 こ の 方 法 は, 別 低 体 温 法,以 431 Hz MWに 比 べ,よ り 深 い 温 度 深 達 度 が 得 ら れ る915M 論 上2,450M Hz MW照 射 装 置 を 試 作 し,そ の加温 能力並 びに 432 松 特 性 を 検 討 す る と 共 に,正 本 常 脳組 織 に対 す る安 健 五 1cmと し, MW照 射 に よ るPhantom内 全 性 に つ い て も病 理 組 織 学 的 検 討 を加 え た. 111デ ジ タ ル サ ー ミ ス タ ー,タ 実 験 方 社)を 法 用 い,水 Hz MW照 Hz MW照 射 装 置 の概 略 を ブ ロ ッ ク ダ イ ア グ ラ ム に て 図1に 装 置 は,術 レ ン トゲ ン撮 影 に よ り各 エ ラ ス タ ー 針 が 平 行 で 等 間 隔 に あ る こ と を 確 認 し た.次 示 す.本 ター 針 内 に サ ー ミス ター ブ ロ ー ベ を 挿 入 して 日本 無 線 株 式 会 社 に依 頼 製 作 し た も 6111),周 波 数 は915MHz± 図 に 示 す よ う に, MWジ ェ ネ レー 射 を 行 い,温 度 測 定 は, 射 を お予 備 力 が 測 定 可 能 で あ る.本 加 温 効 果 が 十 分 で な く,出 ナ は 円 形,直 射 機 の 最 大 出 力(50W)で 認 め ら れ た た め,加 あ り(型 式NJC で あ る 酸 化 ア ル ミニ ウ ム(Al2O3)を,ア 径9cmで 9101A) 脳 組織 と近 似 の誘 電 率 を有す る筋 肉組 織 に対 し ナ ∼Phantom間 有 効 な エ ネ ル ギ ー の 伝 達 が 可 能 と な る べ く, ン テ ナ ∼Phantom間air マ ッチ ン グ が な さ れ て い る. 討 し た. Hz MW照 射 装 置 のMeat 3)915M Phantom Hz 気 温15℃ の 室 内 に お い てMeat 実 験 は,気 Phantom[ブ タ の 挽 肉 を発 泡 ス チ ロ ー ル の 箱(14×14×20cm) 11頭(平 に つ め た も の]に ル(Ketamine 対 し915M 温 効 果 を増 す 目 的 で 誘 電 体 に 充 填 し,そ MW照 ンテ の加温効果 をア gapの 場 合 と比較検 射 に よ る,全 身低体温下 イ ヌ脳 加 温 実験 に対 す る 加 温 実 験 行 っ た.照 は, 力 の増 大 の必 要 性 が 回実 験 に使 用 した ア ンテ 電 力)は50Wで,今 サー ミ ス タ ー に 及 ぼ す 影 響 を 避 け る た めMW照 実 験 の 結 果,本 装 置 の 最 大 出 力(入 MWの 約10秒 間 一 時 中 断 し た 状 態 で 行 っ た.な タ ー よ り入 射 電 力 お よ び ア ンテ ナ よ り の 反 射 電 2)915M い で エ ラス MW照 式NJF 15MHzで にエ ラー 隔 に 平 行 に 刺 入 し, 中 脳 表 よ り腫 瘍 部 分 を 照 射 加 温 す る 目的 で,新 の で(型 ずPhantom内 ス タ ー 針(18G)を1cm間 射装置 実 験 に 使 用 し た915M カ ラ工 業 株 式 会 平 面 お よ び垂 直 平面 上 に お い て 測 定 し た(図2).ま 1)915M の温 度 分 布 の 変 化 は12チ ャ ン ネ ル の サ ー ミス タ ー(D Hz MW照 射 中 の ア ン テ ナ ∼Phantom間 図1 915MHzマ 射 を は 温25℃ の 室 内 に お い て,雑 均 体 重12kg)を 用 い て 行 っ た.ケ 種成犬 タラー Hydrochloride)5∼10mg/kgの 筋 肉 内 注 射 に よ る 麻 酔 後,気 イ ク ロ ウ ェー ブ 照 射 装 置 の構 成 管 内 挿 管 を行 い, 悪 性 脳 腫 瘍 に 対 す る区 別 低 体 温 療 法(Differential 図2 915MHz サ ク シ ン(Suxamethonium Chloride)に 動 化 し室 内 空 気 を用 い,レ ルB2,五 デ て生理 的 間 か け て 食 道 温 約29± 1℃ の 全 身 低 体 温 と し,実 い で,左 て非 き 続 き頭 部 を 除 く全 身 を 氷 水 中 に 浸 し,約2時 した.次 射 に よ るMeat ス ピ レー タ ー(モ 十 嵐 医 科 工 業 株 式 会 社)に 調 節 呼 吸 に保 っ た.引 い,硬 MW照 験 中 こ の 体 温 を維 持 側 頭 開 頭(約4×3cm)を 膜 を切 開 し脳 表 を 露 出 し,脳 hypothermia)の 行 表 上 約2cm Phantom加 定 で き な か っ た が,今 MW照 射 装 置 は,ジ ン の 袋 に 封 入 し て 使 用 し た. 質 出 力45Wに MW照 て 行 い,温 MW照 射 は,実 度 測 定 は 前 述 の 様 に, 射 を10秒 間 中 断 し た 状 態 で 測 定 し た. 体 温 は,食 道内 に留 置 したサ ー ミス ター プロ ー ペ に よ り測 定 し,脳 1.0, 1.5, 2.0, 内 温 度 は,脳 表 よ り各0.5, 3.0cmの 深 さ に 留 置 し た サ ー ミ ス タ ー プ ロ ー ペ に よ り測 定 し た.露 し915M い,ま Hz MW照 出脳 表 に対 射 を 実 質 出 力45Wに て行 ず 脳 表 お よ び脳 内 の 温 度 変 化 を 経 時 的 に 測 定 し た. 4)2,450M 回両 者 の加 温 能 力 の 比 較 を ず 予 備実 験 と して 以下 の実 験 を行 っ た. 915M Hz 出 力45Wに 2,450M tomお 50, MW照 射 に よ るMeat Phan よび イ ヌの 脳加 温 実 験 従 来 の2,450M thermy MW照 OG技 Hz MW照 研)は 射 装 置(Micro 入 射 電 力 の み しか 測 MW照 て 水200mlの Hz MW照 射 装 置 の最 大 実 質 加 温 を 行 い,次 Hz MW照 相 当 す る2,450M 射 の 入 射 電 力 を 推 定 し た, Meat tomの いで 射 装 置 を用 い 入 射 電 力 を 変 温 を 行 い, 915M 加 温 実 験 は,上 射 Hz Phan 記 予 備 実 験 に よ り得 ら れ た 入 射 電 力 に よ り行 い,イ ヌ脳 加 温 実験 もこ れ に準 じ た. 5)MW照 射 加 温D. H.に よる 正常 脳 の 組 織 学 的変 化 MW照 射 加 温 に よ るD. H.後 で 正 常 脳 に及 ぼ す 組 織 学 的 変 化 を,手 術 操 作 が 容 易 で 入 手 容 易 な 中 型 実 験 動 物 で あ る イ ヌ の み な ら ず,脳 腫 瘍 モ デ ル が 作 製 可 能 な サ ル4頭 検 討 し た.す Hz ェ ネ レー ター よ り の入 射 に し た(図1).今 最 大 実 質 出 力45Wに 射 を Hz 行 う に あ た り,ま に 酸 化 ア ル ミニ ウ ム 粉 末 を 充 填 しMW照 リエ チ レ 回 試 作 し た915M 電 力 お よ び ア ン テ ナ よ り の 反 射 電 力 を測 定 可 能 え,水200ml加 化 ア ル ミニ ウ ム 粉 末 は,ポ 433 温 実験 の 高 さ に ア ン テ ナ を 固 定 し,脳 表 ∼ ア ン テ ナ 間 行 っ た.酸 基礎 的研 究 (macaca D. H.で につ い て も な わ ち 平 均 体 重5kgの fuscata)に イ ヌ に 準 じ て 行 っ た. D. H.に 脳 の 損 傷 程 度 は,処 定 を 行 い,肉 日本 ザ ル 対 して手 術操 作 並 び に よる 正 常 置 直後 に ホル マ リ ン灌流 固 眼 的 お よ びHematoxylin-Eosin 434 松 (H. E.)染 色 に よ る 組 織 学 的 検 討 を 以 下 の2 群 に 分 け て 行 っ た. a)37℃ 間 のD. H.を 五 に 示 す よ う に915M Hz MW照 射30分 で19℃, ヌ お よ び サ ル 各 々2 温 で は ほ ぼ 均 一 な 加 温(約3cmの 範 囲)が の 高 温 で5時 れ た.図4(右 Hz b)40∼41℃ 行 っ た 群(イ 健 60分 で22℃ の 最 高 温 度 が 得 ら れ, 60分 以 降 の 加 台 の 正 常 温 で5時 行 っ た 群(イ 頭 計4頭), D. H.を 本 間 の ヌ お よ び サ ル 各 々2頭 計 側)は, 2,450M 得 ら MW照 射 に よ り同 様 の 実 験 を行 っ た 結 果 で あ り,図 に示 4頭). 6)MW照 射 加 温D. H.後 の神 経 学 的変 化 5時 間 のD. H.後 の 神 経 学 的 変 化,特 状 態,お に 意識 よ び片 麻 痺 ま た は痙 攣発 作 の 出現 等 を 以 下 の2群 に 分 け 観 察 し た. a)37℃ 温 に よ るD. H.(サ b)40∼41℃ 台 の 正常 ル2頭). 台 の 高 温.によ るD. H.(サ 実 験 結 ル2頭). 果 予 備 実 験 の 結 果 よ り,試 作915M Hz MW照 射装 置 の最 大 実質 出力 によ る加 温 効 果 と同等 の 加 温 効 果 は, 2,450M た 場 合 で は,入 Hz 判 明 し た(図3),こ Phantomに M Hz MW照 に お い て, 射装 置 を用 い 得 ら れ る こ とが の た め 以 下 のMeat 対 す る 両 周 波 数 に よ る 加 温 は, 915 射 で は45W, 照 射 の 場 合 は40Wで MW, MW照 射 電 力40Wで Meat 2,450M 2,450M 行 っ た.ま Phantomに Hz MW照 ず,気 MW 温15℃ 対 し, 915M Hz 射 を 行 い, Phantom 表 面 の 温 度 分 布 を 検 討 し た(図4).図4(左 図4 Hz 側) マ イ ク ロ ウ ェ ー ブ 照 射 に よ るMeat 図3 マ イ ク ロ ウ ェ ー ブ 照 射 加 温 に よ る 水200mlの Phantom表 経時的温 度変化 面の温度分 布 悪 性 脳 腫 瘍 に対 す る 区 別 低 体 温 療 法(Differential す よ う に,周 辺 部 が よ り加 温 さ れ て お り,均 一 Hz tom内1cmの 射 に よ りMeat Phan (図5)ア ン テ ナ ∼Phantom間2cmのair Hz MW照 gap 射 加 温 で は, 射 後 のPhantom内 全 身 低 体 温 下 にMW照 る. 915M 深 さに お い て最 高 加温 が得 られ た で の915M MW照 MW照 た.表1は 基礎的研究 435 射 を行 っ た と きの 各 脳 内 の 温 度 測 定 部 の 温 度 を示 して い な 加 温 が 得 ら れ な か っ た. 一 方915M hypothermia)の 60分 の の 温 度 上 昇 は22℃ に Hz MW照 射(A)で は い ず れ の 測 定 に お い て も脇 内1.5cmの 一 方2 ,450M Hz 部 が 最 高 温 を示 し た. MW照 射(B)で は 脳 内1.0cm の 部 が 最 高 温 を示 し た.表2は 平 均 値 お よ び 標 準 偏 差(S. D.)を 各 々 の測 定 値 の 示 す.図8は, す ぎ な い の に 対 し,酸 化 ア ル ミニ ウ ム を ア ン テ 表2を グ ラ フ に し た も の で あ る. ナ ∼Phantom間 MW照 射 の 場 合 で は,酸 に 充 填 後 の915M Hz MW照 915M Hz 化 ア ル ミニ ウ ム を ア 射60分 の 加 温 で は, 30℃ の 温 度 上 昇 が み ら れ, ン テ ナ ∼ 脳 表 間 に 充 填 し て あ り脳 表 面 の 温 度 Phantom表 は, 2,450M 面 の 温 度 上 昇 もair gapを お いた 実 向 に あ っ た.し 験 に 比 し 著 明 で あ っ た(図6). 915M Hz MWを45Wの 出 力 に て,全 体 温 下 の 雑 種 成 犬 脳 に照 射 し,食 道 温,脳 脳 内1.0, 1.5, MW照 射 は,食 た. MW照 が 得 ら れ た. 方 脳 表 お よ び 脳 内 温 度 は, の後 はほ ぼ平 衡 に達 し 射 開 始30分 以 降 で は,脳 1.5cmの 部 分 の 温 度 差 は は 約4℃ ア ン テ ナ に 近 い 脳 表 よ り も,脳 下 の深 い部 分 の 加 温 で は両 周 波数 に お いて ほ ぼ同様 の加 温 温 度 に対 す る 上 記 出 力 の 比 較 的 急 速 に上 昇 し,そ か し脳 内2cm以 昇する傾 表, 道 温 す な わ ち 体 温 に 殆 ど影 響 を与 え な か っ た.一 射 に 比 し,上 身低 2.0cm各 部 分 の 温 度 測 定 を5分 毎 に 行 っ た(図7).脳 Hz MW照 次 い で, MW照 射 加 温 に よ るD. H.の 脳 組 織 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て, 37℃5時 置 群 で は,サ 正 常 間の 処 ー ミ ス タ に よ る 損 傷 以 外,非 照射 側 と比 べ 肉 眼 的 に 変 化 は認 め ら れ な か っ た.ま た 光 顕 に お い て も,不 可逆 的変 化 を示唆 す る よ 表 と脳 内 で あ り, MW 内1.5cmの 深 さ の 部 分 が よ り効 果 的 に 加 温 さ れ る こ と が 判 明 し 図6 915MHzマ Meat 図5 915MHz Phantom内 温度 変化 MW照 イ ク ロ ウェー ブ 照 射 に よ る Phantom内 温度分布 射 加 温 によるMeat の温度分布及 び経時的 図7 915MHz MW照 射 加 温 による雑 種 成 犬 脳 表.脳 内 及 び 食 道 温 の経 時 的 変 化 436 松 表1 MW照 本 健 五 射加 温 による雑種成犬脳 内温 度分布 A: 915MHz MW B: 2450MHz MW 表2 脳 内 各 測 定 点 に お け る平 均 温 度(℃) A; 915MHz B; 2450MHz MW MW 図8 低 体 温 下 マイクロウェーブ照 射 加 温 による, 雑 種 成 犬脳 内温 度 分布(各 測 定 点 における 平 均 値,及 び 標 準 偏 差 を示 す 室 温25℃). ら れ た.照 射 野 以 外 に は,異 な か っ た(図9).イ う な 所 見 は 何 ら認 め られ な か っ た. 一 方40℃ 5時 間 のD .H.群 で は,肉 ヌ,サ 変 化 は 基 本 的 に は 同 じ で あ っ た.ま 眼 的 に は, 照 射 側 に脳 腫 脹 が 認 め ら れ る と と も に,サ ー ミ 全 身 痙 攣 発 作 を 来 し た も の の,神 経 脱 落症 状 は 特 に 認 め ら れ な か っ た.一 D. H.を 行 っ た サ ル は, 細 血 管 内 の 赤血 球 の充 満 及 び滲 出性 出血 が認 め 経学 1例 に 一 時, 点 状 出 血 が 認 め ら れ た.ま 顕 的 に は,毛 た,神 的 に は, 37℃ 5時 間 のD. H.後, ス タ ー プ ロ ー ベ の 挿 入 に よ る 脳 の 損 傷 以 外 に, た,光 常 所 見 は認 め られ ル 間 で この よ うな 亡 し た, 2頭 方40℃ 5時 間 の と も処 置 直 後 に死 悪 性 脳 腫 瘍 に 対 す る 区 別 低 体 温 療 法(Differential 図9 40℃, 5時 間 のD. H.処 置 直 後 脳(HE染 hypothermia)の 色 ×100)浸 出性 出血,血 基礎 的研 究 管 内 の 赤 血 球 の貯 留 を認 め る し, 1971年Sutton22)が 考 察 腫 瘍 内 に 加 温 針 を刺 入 し, 1977年Cummins23)は42℃ 温 熱 に よ る 腫 瘍 増 殖 抑 制 効 果 の 知 見 は 古 く, 1866年Busch13)が 丹 毒 に罹 患 し た患 者 の 肉 腫 時 間 行 い, のminiature の 局 所 灌 流 を2 1981年Salcman24)は, antennaを が,高 勲 後 消 失 治 癒 し た と す る 報 告 に は じ ま る. 試 み を 行 っ て い る.し そ の 後1893年Coley14)は も 一 時 的 な,腫 こ の報 告 に注 目 し臨 437 Micro Wave 腫 瘍 内 に留 置 す る等 の か し,こ れ らの いず れ に 瘍 縮 小効 果 は認 め られ る もの の 床 的 に 肉 腫 患 者 を 丹 毒 の 細 菌 毒 素(Coley's 臨 床 上 満 足 す べ き抗 腫 瘍 効 果 は得 られ て い な toxin)を い.こ 用 い て 発 熱 さ せ 腫 瘍 の 治 療 を行 っ た. そ の 後, Westermark15)(1898) (1918), Shingleton18)(1961), Woodhall17)(1963)ら Selawry16) Crile19)(1962), 多 く の 研 究 者 に よ り, 温 熱 単 独 の み な らず,放 射 線 ま た は,化 を併 用 す る こ と に よ り,そ 学療法 の抗 腫 瘍 効果 が高 め ら れ る こ と を 報 告 し て い る.こ れ らの事 実 をふ れ は,目 標 とす る組 織 のみ を有効 に加 温 す る こ と の 技 術 的 困 難 さ の た め と考 え ら れ て い る.現 在,悪 性 脳 腫 瘍 に対 し て 温 熱 療 法 を 用 う べ く研 究 を 行 っ て い る 施 設 で は,そ の 改 良,お の加 温 方 法 よ び温熱 の正 常脳 組 織 に対 す る影 響 を 中 心 に 研 究 が 進 め ら れ て い る.そ と し て はMW24),25),26)ま の加 温 方 法 た はRF27),28)の 外照 ま え て 系 統 的 に 温 熱 療 法 を 試 み た の は 射 あ る い は 内 照 射 に よ る 方 法 が 主 体 で あ る. Cavaliere20)(1967)の MW照 報 告 が 最 初 と 思 わ れ る. 射 に よ る 加 温 は,特 に そ の 温 度 の深 達 し か し近 年 温 熱 の 細 胞 に 対 す る生 物 学 的 効 果 が 度 の 面 か ら温 熱 療 法 を 臨 床 応 用 す る の に 最 も 有 定 量 的 に 分 析 さ れ る よ う に な り,悪 性 腫 瘍 治 療 効 な 加 温 方 法 の 一 つ と さ れ て い る29),30) 31).全 に お け る 温 熱 療 法 の 有 用 性 が 次 第 に 明 らか に な 身低 体 温 下 に腫 瘍 部 分 の み を正常 温 に保 つ り,注 D. H.療 目 さ れ て き て い る1)∼5),21). 悪 性 脳 腫 瘍 に 対 す る 温 熱 療 法 と し て は, 1963 年Woodhall17)が 高 温 局 所 灌 流 に制 癌 剤 を併 用 は,全 法 を ヒ ト脳 腫 瘍 治 療 に 応 用 す る た め に 身 低 体 温 下 に,腫 2∼3cmの 瘍 浸 潤 脳 組 織 に対 し, 深 部 ま で37℃ の 均 一 な 加 温 を得 る 必 438 松 要 が あ る と 考 え ら れ る.し か しこれ まで 当教 室 で 用 い て き た2,450MHz 脳 内2∼3cmの 本 MW照 射 装 置 で は, 深 部 まの加 温 を十 分得 る こ とが 困 難 で あ り12)今 回 理 論 上 よ り深 部 ま で の 加 温 が 期 待 で き る915MHz MWを 用 い,そ の脳 加 温 効 果 に つ い て 検 討 を加 え た. MW(極 超 短 波) 健 五 れ て い る35).今 回 の 実 験 条 件 で は,脳 表 下 約 2mmの 厚 さ,す な わ ち灰 白質 の部 分 に お け る血 流 の冷 却 効 果 が強 く作 用 して い る と考 え られ る 12) 一 方 他 臓 器 へ のMW照 射 加 温 実験 で は,表 面 の温 度 上 昇 が著 し く,そ の た めMWア ンテ と は,電 磁 波 の 中 で,周 波 数3×107∼3×1011, ナ照 射 加 温 に 冷却 装 置 を設 置 す る必 要 が あ る と 波 長 に し て 約1cmか の報 告 も あ る36).ま た表 面 に冷 却 装 置 を用 い ら1mの 間 の も の を い う. MWの 最 大 の 特 性 と し て 熱 産 生 が あ げ ら れ, MWを 生 体 に 照 射 す る と エ ネ ル ギ ー は,反 吸 収,透 過 す る.こ 射, の吸 収 され た エ ネ ルギ ー は る こ とに よ り,よ り深 部 のMW照 射 が可能 と の報 告 もあ る が,流 水 に よる 冷却 で は水 に よる MWエ ネ ル ギ ー の吸 収 が 大 で あ る た め 十 分 な 有 極 分 子 を電 磁 場 の 中 で一 定 方 向 に配 列 さ せ 加 温 を得 る た め に は,さ る.こ レー ター を必 要 と す る37).以 上 の こ と か ら, の 電 磁 場 の 方 向 は1秒 間 に1010回 と い っ 極 分 子 もそ れ 脳 加 温 に お い て表 面 の加 温効 果 が深 部 に比 し劣 の際 分 子 同 志 が摩 擦 を起 こ る こ とは灰 白 質 の豊 富 な血 流 に よ る も の と推測 た 回 数 で 頻 繁 に 変 化 す る の で,有 に 応 じて 振 動 し,そ らに高 出力 のジェネ し て 熱 を 発 生 さ せ る29). 温 度 深 達 度 は, MWの MW照 射加温 による され る.さ らに脳 深 部 を有効 に加 温 す るた め に は,他 臓 器 に比 べ よ り大 きな 出力 を必 要 とす る 侵 入 の 深 さ(penetration depth)に 大 き く 関 与 し て い る と 考 え ら れ る29). と考 え られ る.す な わち 全 身低 体 温 下 に脳 局所 915MHz MWお を37℃ 以 上 の温 度 に容 易 に長 時 間維 持 す る た め の 深 さ は,脳 よ び2,450MHz MWの 侵入 組 織 とほ ぼ近 似 の 誘電 率 を有 す る 筋 肉 に お い て,そ れ ぞ れ3.04cm, 915MHz 射 に お い て よ り深 部 の 加 温 が MW照 可 能 と 考 え ら れ て い る31),32).全 1.70cmで 身低体温下 に 雑 種 成 犬 脳 加 温 を行 っ た 実 験 結 果 で は,す 述 べ た よ う に, 2,450MHz あ り MW照 で に 射 に よ り最 に は,少 な く と も45W以 上 の 出 力 を要 す る と 考 え られ る.ま た今 回 の実 験 結 果 で は, 915M Hz MW照 射 加 温 に よ り最 高 温 を示 し たの は, 脳 表 下1.5cmの 部 で あ り, 2,450MHz 1.0cmに 対 し約1.5倍 の深 さ とな り温 度 深 達 度 を 高 め る こ とが可 能 で あ った. も よ く加 温 さ れ た 部 位 は,脳 表 下1cmで あった 12) .今 回 の 実 験 も ほ ぼ 同 様 の 結 果 を得 た.こ 加 温 の 結 果 は,両 れ に 対 し915MHz か ら 以 下 の よ う に 考 え ら れ る. 下1.5cmの MW照 射 に お い て は,脳 部 位 が 最 も よ く 加 温 さ れ た.ア 表 ンテ 918MHz MW照 深 さ は,電 射 加 温 に よ る,今 周 波 数 のMWの 少 す る 深 さ と さ れ て い る29).筋 は,こ 2,450MHz れ12),33),こ の た め 今 回 の 実 験 で は,ア ンテナ ∼ 被 照 射 物 間 に 酸 化 ア ル ミニ ウ ム 充 填 を 行 い Phantom実 験 を 行 っ た 結 果,熱 無 視 で き る と考 え ら れ た.し 放 散 の影 響 は か し,こ 生 体 脳 に お け る 同 様 の 実 験 で は,酸 ウ ム の 充 填 に よ っ て も,脳 十 分 得 ら れ な か っ た.そ れ に対 し 化 ア ル ミニ 表 近 傍 の 温度 上 昇 は れ は脳 表 にお い て は熱 MWは1.7cmの 界 強 度 に 減 衰 し,こ は, 3.04cmの る38). MWの 浸 入の 深 さ で 約37%の れ に 対 し915MHz 深 さ で 約37%の MWに 減 肉 に お いて 電 MWで 電 界 強 度 に減 衰 す よ る加 温 は各 部 に お け る 電 界 強 度 そ の も の で な く各 部 の エ ネ ル ギ ー 消 失 す な わ ち 誘 電 損 に 生 ず る29).上 同 一 の 出 力 のMW照 記 両 周 波 数 にお け る 射 に お い て は表 面 近 くの エ ネ ル ギ ー の 消 失 は, 2,450MHz MW照 放 散 の み な らず 脳 血 流 が 大 き く関 与 し て い る た 915MHz め と 考 え ら れ る.脳 し た が っ て 表 面 の 温 度 上 昇 は2,450MHz に お け る 血 流 は, 55∼65ml 回 の 深部 浸 入の深さ 界 強 度 が 表 面 か ら 測 っ て1/eに ナ に近 い脳 表 が加 温 さ れ に く い こ と に つ い て れ ま で 脳 表 よ りの 熱 放 散 の 影 響 が 重 視 さ MWの MW照 射が 射 に 比 べ は る か に 大 で あ り, MW /100g脳/分 で あ り他 臓 器 に 比 し極 め て 大 き い 34) .イ ヌ 脳 灰 白 質 の 血 流 は, 70∼85ml/100g 照 射 の 場 合 が よ り著 し い. 一 方 エ ネ ル ギ ー の 減 衰 の ゆ る や か な915M 脳/分 で あ り 白 質 の 血 流 の 約3倍 Hz MW照 に達 す る と さ 射 で は,同 一 出力 で は表 面 に お け る 悪 性 脳 腫 瘍 に 対 す る 区 別 低 体 温 療 法(Differential エ ネ ル ギ ー 損 失 は2,450MHz 的 小 さ い が,単 MWに 比 し比較 hypothermia)の 基礎 的 研 究 よ り 明 確 に し て い き た い と考 え て い る. 位 体 積 当 た りの 一 定 の エ ネ ル ギ ー の 損 失 が 深 部 ま で も 維 持 さ れ る た め,同 加 温 を得 る た め に は,よ 結 一 り高 い 出 力 を 必 要 とす 論 悪 性 脳腫 瘍 に対 す る補 助 療 法 と して の区 別 低 る.し か し2,450MHz MWと 比 較 し て よ り均 一 な 深 部 加 温 が 可 能 と 思 わ れ る .ま た 脳 内2cm 体 温 処 置(D. ま で の 温 度 測 定 結 果 か ら, 915MHz 条 件 の 下 で 実 験 を 行 っ た.そ 装 置 の 出 力 を増 加 し,脳 MW照 射 表 に お け る冷 却効 果 を H.)を Hz MW照 射 加 温 で は,成 は, 2,450MHz 深 達 度 で あ っ た.ア にD. H.に よ る 正 常 脳 の 組 織 学 的 変 化 を 見 る と,局 37℃ の 正 常 温 に,全 身 温 を30℃ に5時 間維 持 し 射 野 お よ び 照 射 野 外 に,特 所 見 を認 め な か っ た.一 所 を に異 常 方 局 所 を40℃ に 加 温 維 持 し た 群 で は 滲 出 性 出血,血 管 内 の赤 血 球 の 充 満 等 の 異 常 所 見 を 認 め た.こ れ まで熱 に よ る生 MW照 の 結 果, 915M 犬 脳 内 最 高加 温部 位 射 に 比 し,約1.5倍 の ンテ ナ∼被 照 射 物 間 に酸 化 ア ル ミニ ウ ム を充 填 し915MHz た 場 合 で は, air gapに MWを 照射 し 比 して よ り効 果 的 な加 温 が 可 能 で あ る こ と が 判 明 し た. 温 に よ る5時 イ ク よ る加 温 につ い て種 々 の 温 が,可 能 で あ る と 考 え ら れ る.次 確 立 す る た め に,マ ロ ウ ェ ー ブ(MW)に 減 少 させ る こ と に よ り さ ら に 有 効 な脳 内 深 部 加 た 群 で は,照 439 間 のD. H.を,イ MW照 ヌ お よ びサ ル脳 に行 い, 37℃ お よ び40℃ に維 持 し た2群 組 織 学 的 変 化 を検 討 し た.そ 射加 でその の 結 果, 40℃ 維 持 体 の 組 織 学 的 変 化 に つ い て の 報 告 は 多 い が,脳 群 で は,滲 組 織 に 限 っ て み れ ば, 42℃ 以 下 の 温 度 で 変 化 を に反 し, 37℃ 維 持 群 で は,不 見 た 報 告 は な い.池 唆 す る 組 織 学 的 異 常 所 見 は何 ら認 め ら れ な か っ 田39)ら は 家 兎 を 用 い た, 5時 間 の 全 身 体 温24∼25℃ 下 でD. H.後 の組 織 学 的 変 化 を検 索 し て い る が, 40℃ に て 脳 組 織 の 形 態 変 化 を 認 め て い る.こ の こ と は, D. H.に 出性 出血 等 の 組織 学 的 変化 をみ た の 可 逆 性 の 変化 を示 た. 以 上 の 実 験 結 果 等 か ら,今 Hz MW照 回 試 作 し た915M 射 装 置 は 従 来 よ りの2,450MHz MW よ り損 傷 が 生 じ や す く な っ て い る と い う こ と 照 射 装 置 に 比 し,悪 性 脳 腫 瘍 に対 す る 補 助 療 法 も,あ としてのD. H.に 際 して,そ る い は40℃ で あ っ て も5時 間 に な る と,こ れ る.し 間 と い う長 時 う した損 傷 が 生 じる と も考 え ら か し脳 を正 常 温 に保 つ 限 り,熱 め ら れ ず, 5時 間 のD. H.処 置 で の 加 温 は 正 常 温 ま で で あ れ ば,安 全 に 行 い 得 る と 考 え ら れ た. は42℃ ま で 耐 え 得 る と さ れ て い る も の の40) 41)長 時 間 ま た は,全 身 可 逆 性 の 変 化 が 生 じ得 る こ と を 常 に念 頭 に お い て お か な け れ ば な ら な 後D. H.に 用 い る 加 温 方 法 の 改 良 を さ ら に進 め る と と も に 原 発 脳 腫 瘍 モ デ ル を 用 い て, の正 常温 安 全 に行 い う る も の D. H.も な わ ち正常 温 下 の短 時 間 の局 い と い え よ う.今 た37℃ に脳 を加 温 維 持 し た も の で は 不 可 逆 的 変 化 は 認 と考 え ら れ る.す 低 体 温 下 に お い て は,不 り有 用 で ある と 考 え ら れ た.ま による 損 傷 は 見 ら れ ず, 所 ハ イ パ サ ー ミア で は,脳 の 脳 加 温 効 果 の 点 でよ D. H.を 試 み る こ と に よ り 悪 性 脳 腫 稿 を終 る に 臨 み,終 始 御 懇 篤 な る御 指 導,御 校 閲 を賜 り ま し た恩 師 西 本 詮教 授 に深 甚 の 謝 意 を捧 げ ま す と と も に,本 研 究 に御 指 導,御 助 言頂 きま し た,佐 賀 医 科 大 学 脳 神 経 外 科 田 淵 和 雄 教 授 に 感 謝 致 し ま す. なお 本 研 究 は文 部 省 科 学研 究 費 の援 助 を受 け た. 瘍 に 対 す るD. H.の 補 助 療 法 と して の 有 用 性 を 文 1. Dewy WC and Holahan EV: Hyperthermia: 献 Basic (1984) biology. Prog Exp Tumor Res (Karger, Basel) 28, 198-219. 2. Hahn GM: Potential for therapy of drugs and hyperthermia. Cancer Res (1989) 39, 2264-2268. 440 3. 松 平 岡 真 寛,安 部 光 幸:マ 臨 床 別 集],篠 5. 6. 健 五 Stewart JR, Bagshaw MA, Corry PA, Gerner EW, Gibbs FA, Hahn Gu, Lele pp and Oleson JR: Hyperthermia as a treatment of cancer. 4. 本 イ ク ロ 波 加 温 治 療 の 臨 床 治 療 と 展 望 247-258(柄 原 出 版 社,東 柄川 順: (1981) 27, 1. Cancer Treat Sympos (1984) 1, 125-145. 川 順:癌 ・温 熱 療 法[癌 の 京(1982). Hyperthermiaを 目 的 と し た マ イ ク ロ 波 加 温 装 置-小 Popovic V P and Roberto Masironi R: Disappearance 口 径 ア プ リ ケ ー タ ー の 検 討-癌 の臨床 of euthermic tumors after 10-hour generalized hyperthermia. 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MW penetration specific of 915MHz and of cooled to period at under in (29•}1•Ž). temperature heated brains 1) to controlled 1.5, The School is essential conventional exposed 1.0, It uniformly radiation hypothermia was Medical normothermic appropriate with were 0.5, kept effect. heat an histopathologically in are the for body 2,450MHz. revealed suggest deliver comparison brain of examined observed were results total irradiation. higher was in respectively, at MW 7-10•Ž toxicity hyperthermia. total 30.7•Ž, 2,450MHz homorrhage irradiation. under and damage These in depths respectively, a therapeutic brains under at tumors have electromagnetic monkey temperture 34.4•Ž, and could or temperature which to University A. Nishimoto) to D. H. evaluated craniectomy Prof. temperature delivering was canine fronto-parietal average for efficacy by optimal brain Okayama in confirmed tumors the instrument therapeutic diathermy. (D. H.), been of the irradiation MATSUMOTO (Director: body treatment tumors microwave heating of Neurological hypothermia brain of 915MHz for therapeutic Department 五 but irradiation was 5 hours achieved induced a 5-hour-D. irreversible can by H. treatment. changes effectively 915MHz irreversible such induce than changes No as exuda localized 2,450 in MH the MW brain
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