Aspects Anatomopathologiques des lymphomes dérivés des cellules de la zone marginale Alexandra Traverse-Glehen Hospices Civils de Lyon Université Lyon 1 MALT: Mucosae-Associated-Lymphoid-Tissue • • • • Tissu lymphoïde annexé aux muqueuses et tissu glandulaire Organe lymphoïde secondaire Important réponse immunitaire secondaire Non visible à l’état normal dans certains organes (estomac, glandes salivaires et conjonctivales, thyroïde) • Apparait lors d’un état inflammatoire • déclenché par une d’infection chronique ou maladie auto- immuneimmuneontière toujours délicate entre hyperplasie et lymphome Zone marginale MALT: Mucosae-Associated-Lymphoid-Tissue GALT (gut-associated lymphoid tissue) : intestin grêle, composé entre autres par les plaques de Peyer BALT (bronchus-associated lymphoid tissue) : bronches NALT (nose-associated lymphoid tissue) cavité nasale LALT (larynx-associated lymphoid tissue) : larynx SALT (skin-associated lymphoid tissue) : peau VALT (vascular-associated lymphoid tissue) : artères (récemment mev rôle inconnu) CALT (conjunctiva-associated lymphoid tissue) : œil Hétérogénéité des Lymphomes dérivés des cellules B de la ZM Nodal MZL Lymphoplasmacytic Lymphoma / WM MALT Splenic MZL SRPL w. VL HCLv HCL PLL ? CLL Rôle indirect de l’antigène dans la transformation maligne Modèle du lymphome du MALT gastrique Infection chronique Réaction auto-immune Lymphoproliferation Helicobacter Pylori Gastrite chronique Lymphome Lymphome du MALT gastrique CONCEPT 1980 Epidémiologiques: Corrélation fréquence de infection à HP/ fréquence lymphome du MALT gastrique Anatomopathologiques: Gastrite à HP dans la majorité des lymphomes du MALT gastrique (>90%) 1993-1994 Thérapeutiques: 1er cas de rémission endoscopique et histologique après éradication Hp, 1er cancer guéri par élimination de la bactérie causale: IARC (OMS) : HP: agent oncogène de classe 1 Wotherspoon Lancet 1991, Plus récemment Parsonnet NEGM 1993 Signature moléculaire de stimulation antigénique Rôle indirect d’un agent pathogène Modèle du lymphome du MALT gastrique Infection chronique gastrite chronique Réponse immunitaire et inflammatoire Lymphome Translocations MALT Helicobacter Pylori Phase Antigène-dépendante Phase Ag-indépendante Rôle indirect de l’antigène dans la transformation maligne Modèle du lymphome du MALT gastrique - pas nécessairement lymphotropique - ni transformant - ni oncogénique Phase Ag-dépendante Infection chronique Réaction auto-immune Lymphoproliferation Réponse T dépendante et T indépendante Autoantigens gastrqique H Pylori infection Cytokines TFH MZ B cell Gastrite chronqiue Apparition du MALT Mécanismes de transformation maligne: Rôle indirect de l’antigène ex du lymphome du MALT 2 voies différentes sont nécessaires pour prolifération • modèle « By-stander T-cell help » H Pylori: integration of TI & TD responses ? TD response TI response Protracted stimulation H. pylori Chronic gastritis « Bystander » T cell help outside the GC Gastric autoantige ns Cytokines GC B cell TFH TFH MZ B cell MALT Lymphoma Cytokines Réponse T dépendante centro-folliculaire classique Migration et aide des cellules T spécifiques de HP vers ZM stimulent prolifération B autoréactives D’après B Nadel Génération d’une mémoire à long terme Rôle indirect de l’antigène dans la transformation maligne Modèle du lymphome du MALT gastrique - pas nécessairement lymphotropique Instabilité génomique - ni transformant - ni oncogénique 2nd hits Phase Ag-indépendante Phase Ag-dépendante Infection chronique Réaction auto-immune Lymphoproliferation Réponse T dépendante et T indépendante Autoantigens gastrqique H Pylori infection Lymphome inflammation-dépte (ROS) Translocations intrinsèque (AID) Cytokines TFH MZ B cell Gastrite chronique Apparition du MALT Lymphome du MALT Rôle indirect de l’antigène dans la transformation maligne Modèle du lymphome du MALT gastrique - pas nécessairement lymphotropique Instabilité génomique - ni transformant - ni oncogénique 2nd hits Phase Ag-dépendante Infection chronique Réaction auto-immune Lymphoproliferation Phase Ag-indépendante Lymphome Réponse T dépendnate t(11;18) Réponse T indépendante Auto-antigène - la plus fréquente: 13 à 35% MALT gastrique gastrique H Pylori - fusion AP12 (apoptosis inhibitor 2)/MALT1 (MALT lymphoma associated infection translocation TFH Cytokines MZ B cell Chronic gastritis Apparition du MALT t(14;18) IgH enhancer-MALT1 15 à 20% t(1,14) 1 à 2% BCL10-IgH t(3;14) IgH-FOXP1 Lymphome du MALT Rôle indirect de l’antigène dans la transformation maligne Modèle du lymphome du MALT gastrique - pas nécessairement lymphotropique Instabilité génomique - ni transformant - ni oncogénique 2nd hits Phase Ag-indépendante Phase Ag-dépendante Infection chronique Réaction auto-immune Lymphoproliferation Réponse T dépendnate Réponse T indépendante Auto-antigène gastrique H Pylori infection Lymphome (11;18) API2/MALT1 t(1,14) BCL10-IgH t(14;18) IgH-MALT1 t(3;14) IgH-FOXP1 Cytokines TFH MZ B cell NFKB activation Lymphome du MALT Gastrite chronqiue Apparition du MALT AID MUTATION Mécanismes de transformation maligne: Rôle indirect de l’antigène ex du lymphome du MALT Activation NFKB D’après Farinha and Gascoyne Lymphomes de la zone marginale Lymphome du MALT gastrqiue Clinique: Symptômes digestifs non spécifiques Pas ou peu AEG Troubles dyspeptiques Endoscopique Non spécifique Ulcérations+++ Épaississements, érosions, érythème Biopsies nombreuses DIAGNOSTIC Sérologie HP Anatomo-pathologique statut HP Génétique et moléculaire NMZL Vaguely nodular interfolliculaire interfollicular diffuse Follicular inverse Nodal MZL Monocytoïde Petites cellules rondes Plasmocytoïde Plasmocytes matures Riche en grandes cellules LPL/WM • Forme médullaire prédominante • Caractéristiques commune avec Nodal MZL: – Pic monoclonal sérique IgM ou IgG – architecture diffuse ou interfolliculaire – Différenciation plasmocytaire – Absence de marqueurs phénotypiques spécifiques – Trisomie 3 et trisomie 18 – Association possible avec VHC et MC II Caractéristiques plus spécifiques - Morphologiques ? - t(9;14)(p13;q32) (surexpression PAX5)? - Del6q21 et trisomie 4 - MYD88 Splenic marginal zoneanatomo-clinique lymphoma SMZL: Caractéristiques SMZL: Etude anatomo-clinique Architectural variants Splenic marginal zone lymphoma Cellular heterogeneity Small cell with clumped chromattin Plasmocytoïd and plasmacytic differentiation Villoïd cytoplasmic projections NOTCH2 Pillai, S., and Cariappa, A. (2009). The follicular versus marginal zone B lymphocyte cell fate decision. Nat. Rev. Immunol. NOTCH2 MUTATION Rossi et al. Kiel et al. Survie globale à 5 ans: -NOTCH2 muté: 93,3% -NOTCH2 non muté: 74,3% Rossi, D., Trifonov, V., Fangazio, M., Bruscaggin, A., Rasi, S., Spina, V., Monti, S., Vaisitti, T., Arruga, F., Famà, R., et al. (2012). The coding genome of splenic marginal zone lymphoma: activation of NOTCH2 and other pathways regulating marginal zone development. J Exp Med. Kiel, M.J., Velusamy, T., Betz, B.L., Zhao, L., Weigelin, H.G., Chiang, M.Y., Huebner-Chan, D.R., Bailey, N.G., Yang, D.T., Bhagat, G., et al. (2012). Wholegenome sequencing identifies recurrent somatic NOTCH2 mutations in splenic marginal zone lymphoma. J Exp Med. Algrin C, Brisou G, Thieblemont C…. ASH 2012Algrin1, Gabriel Brisou2 n=102 SMZL Survie spécifique – Mortalité liée au lymphome NOTCH2 non muté (n=92) NOTCH2 muté (n=10) Log-Rank p<0.0001 Évènements Total Survie globale à 5 ans NOTCH2 non muté 12 92 87% NOTCH2 muté 6 10 40% Empreinte splénique 08/2009 spleen imprint Aud. spleen morphology SMZL SDRPL HCL SMZL SRPL Traverse-Glehen A, Blood 2008 HCL ANX1 ANX1 SMZL/SRPL-HCLv/HCL Surveillance simple Splénectomie 56% SRPL 24% SMZL 26% SRPL 53% SMZL os FFP Overall Survival 1,0 Survie sans progression 1,0 0,9 SMZL SLVL SMZL SLVL 0,8 0,7 Cumulative Proportion Surviving Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,9 0,6 0,5 0,4 0,3 P=0.08 0,2 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 P=0.17 0,2 0,1 0,1 0,0 0 730 1460 2190 2920 3650 T ime 4380 5110 5840 6570 0,0 0 730 1460 2190 2920 3650 T ime 4380 5110 5840 6570 CD22 CD11c SMZL SDRPL HCL Score >= 3 Score SDRPL : L. Baseggio et al. 2010 RFI CD11c > 25 = 1 point RFI CD22 > 130 = 1 point CD76 > 0 = 1 point CD38, CD27, CD24 < 0 = 1 point Conclusion CD180 CD180 IGHV4-34 BRAF V600E mutation del7q trisomy 3,12,18 IGHV1-2*04 NOTCH2 mutation HCL SMZL SMZL SDRPL LPL/WM del6q, trisomy 4 IGHV3-23 MyD88 mutation HCL-v Del7q Trisomy 3,12,18 IGHV4-34, 3-23 CD180 IGHV4-34
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