Anti EGFR ou anti VEGF en 1ère ligne dans le cancer colorectal

Anti EGFR ou anti VEGF en 1ère ligne dans le cancer
colorectal métastatique ?
Mardi 7 octobre 2014
Centre des Congrès d’Aix-Les-Bains
Dr Emmanuel Maillard, Dr Fabien Stenard
Cancer colorectal métastatique: status RAS
RAS?
≅50%
RAS wt
RAS muté
Bevacizumab
CT
+/-
OU
AntiEGFR
CT
+/-
Bevacizumab
Tx résection MH dépend Taux de réponse
études incluant des pts avec
métastases hépatiques
exclusives de CCR
(r=0.96; p=0.002)
études incluant des pts non
sélectionnés traités de CCRm
(r=0.74; p<0.001)
Phase III CCRm
pts non sélectionnés.
(r=0.67; p=0.024)
Folprecht G et al. Ann Oncol 2005;16:1311-1319
Réponse tumorale: Histologique
75%
56%
33%
 Survie globale est fonction de la réponse histologique
Blazer DG et al. MD Anderson. J of clinical oncology 2008
Résécabilité / Thérapies ciblées
MH résécables d’emblée
•1 seul temps chirurgical
•Sans nécessité d’hypertrophie
•Marge R0
RCP
MH irrésécables d’emblée
•Mauvais état général
•Maladie métastatique étendue
oM. pulmonaires nombreuses
oCarcinose avec ICP > 13
oADP extra-abdominales
oM. osseuses/cérébrales
o> 3 sites
MH potentiellement résécables
•MH bilatérales et/ou nombreuses
•Avec nécessité d’hypertrophie ou de 2 temps
Ou d’une réponse à la chimiothérapie
•1 à 2 sites extrahépatiques accessibles à un
traitement curatif
MH résécables d’emblée
Survie globale
Survie sans récidive
 Nécessité: Intensification thérapeutique
o Augmenter la durée de la chimiothérapie
o Association drogues cytotoxiques
o Introduction de thérapies ciblées
Nordlinger, Lancet Oncology 2013;14:1208-15
MH résécables d’emblée
•
•
•
•
WT RAS
MH résécables
<8
Pas de
maladie
extrahepatique
R
FOLFOX
+
Panitumumab
(6 cycles)
FOLFOX
+
Bevacizumab
(6 cycles)
(6 cycles)
suivi
chirurgie
(6 cycles)
FOLFOX
FOLFOX
+
Panitumumab
(6 cycles)
suivi
chirurgie
FOLFOX
chirurgie
Essai BOS 2 - EORTC
FOLFOX
+
Bevacizumab
(6 cycles)
suivi
 Critère primaire: survie sans progression à 1 an
MH potentiellement résécables
• Taux de réponse
• Taux de conversion vers la résécabilité
• survie
• Bi et trichimiott
• Thérapies ciblées
• Chimiothérapie intraartérielle
MH potentiellement résécables: anti-EGFR
 Chimiothérapie + anti-EGFR ( RAS non muté)
• Essais Cetux: CRYSTAL, OPUS, COIN, NORDIC VII
• Essais Panitumumab: PRIME
Folprecht et al. Lancet oncol 2009
Folfox 6/ Cetux
Folfiri/ Cetux p
Taux de
réponse
68%
57%
0.23
Taux de
résection
secondaire
38%
30%
NS
MH potentiellement résécables: anti-VEGF
 Chimiott + anti-VEGF
• Hurwitz, Saltz, Passardi, Tebutt
Essai TRIBE (phase III), ASCO 2013
Folfoxiri / Beva
Folfiri / Beva
p
Taux de
réponse
64%
51%
0,006
Taux de
résection
secondaire
32%
28%
NS
MH potentiellement résécables/irrésécables: PEAK
Schwartzberg JCO 2014
MH potentiellement résécables/irrésécables: FIRE 3
FIRE 3 (AIO KRK-0306)
FOLFIRI + cétuximab
CCRm
non prétraités (n = 735)
KRAS wt
(n = 592)
400 puis 250 mg/m²
R
FOLFIRI + bévacizumab
5 mg/kg
•
•
Objectif principal : taux de réponse objective en ITT (RECIST 1.0)
Objectifs secondaires : SSP, SG, intensité de la réponse
➜ Taux de réponse et SSP comparables chez les patients KRAS wt
➜ Bénéfice en termes de SG : 3,7 mois chez les patients traités
par FOLFIRI + cétuximab
ESMO 2013 - D’après Heinemann V et al., abstr. LBA17, actualisé
MH potentiellement résécables / irrésécables: FIRE 3
survie sans progression
FOLFIRI
+ cétuximab
FOLFIRI
+
bévacizumab
HR
p
KRAS wt exon 2 (n = 592)
% (IC95)
10
(8,8-10,8)
10,3
(9,8-11,3)
1,06
(0,88-1,26)
0,547
RAS wt (n = 342)
% (IC95)
10,4
(9,5-12,2)
10,2
(9,3-11,5)
0,93
(0,74-1,17)
0,54
RAS muté (n = 65)
% (IC95)
6,1
(5,3-8,5)
12,2
(9,7-13,9)
2,22
(1,28-3,86)
0,004
KRAS muté exon 2 et RAS muté (n = 178)
% (IC95)
7,5
(6,1-9,0)
10,1
(8,9-12,2)
1,31
(0,98-1,78)
0,085
p = log-rank test
FOLFIRI + bévacizumab
FOLFIRI + cétuximab
Patients (n)
171
171
64
57
14
8
8
3
4
1
2
ESMO 2013 - D’après Heinemann V et al., abstr. LBA17, actualisé
MH potentiellement résécables / irrésécables: FIRE 3
Évaluation de la survie globale (a)
FOLFIRI + bévacizumab
FOLFIRI + cétuximab
Δ = 7,5 mois
Patients (n)
171
171
128
127
71
68
39
26
20
9
6
1
ESMO 2013 - D’après Heinemann V et al., abstr. LBA17, actualisé
MH potentiellement résécables / irrésécables: FIRE 3
Évaluation de la réponse tumorale RAS SAUVAGE et Evaluable
RAS sauvage
(n=266)
FOLFIRI
Cetuximab
FOLFIRI
Bevacizumab
Taux de réponse
71,4%
56,4%
P=0,015
Profondeur de
réponse
-48,2%
-33%
P=0,0005
• Profondeur de réponse corrélée à la survie
D’après Heinemann, communication orale WCGIC, mai 2014
MH potentiellement résécables: CALGB
Étude CALGB/SWOG 80405
•
Étude de phase III du National Cancer Institute comparant
bévacizumab et cétuximab (en association à une CT par FOLFIRI ou
FOLFOX6m)
CCRM
1re ligne
KRAS WT (codons 12-13)
PS 0-1
Stratification
• FOLFOX vs FOLFIRI
• ATCD CT adjuvante
• ATCD RT
CT + cétuximab
FOLFIRI
ou
FOLFOX6m
Au choix de
l’investigateur
(n = 578)
CT + bévacizumab
(n = 559)
➜ Étude initiale : CCRM tout KRAS, 3 bras : bévacizumab, cétuximab ou
bévacizumab + cétuximab (+ FOLFIRI ou FOLFOX6m)
➜ Après amendement : CCRM KRAS WT (codons 12 et 13), arrêt bras
bévacizumab + cétuximab
➜ Critère principal : SG (ITT)
ASCO® 2014 - D’après Venook AP et al., abstr. LBA3 actualisé
MH potentiellement résécables: CALGB
Novembre 2005 - Mars 2012 :
3 058 patients non sélectionnés inclus
Analyse finale : 1 137 patients (333 éligibles pré-amendement
avec test KRAS disponible – 804 post-amendement)
Bras A
CT + BEV
(n = 559) [%]
Bras B
CT + CET
(n = 578) [%]
TOTAL
(n = 1 137) [%]
59 (21-85)
59 (20-89)
59 (20-89)
Hommes, n (%)
348 (62)
349 (60)
697 (61)
Tumeur primitive en
place, n (%)
157 (28)
154 (27)
311 (28)
Intention palliative du
traitement
465 (86)
458 (82)
923 (84)
73/27
74/26
73/27
Age médian (extrêmes),
ans
FOLFOX/FOLFIRI (%)
•
•
•
Suivi médian = 24 mois
Analyse de la SG prévue à 849 événements
Limite de futilité atteinte à la 10e analyse intermédiaire (20/01/2014)
ASCO® 2014 - D’après Venook AP et al., abstr. LBA3 actualisé
MH potentiellement résécables: CALGB
• Critère principal : survie globale
Bras
n (événements)
SG (mois)
médiane
IC95
CT + Cet
578 (375)
29,9
27,0-32,9
CT + Bev
559 (371)
29,0
25,7-31,2
CT + Cet
CT + Bev
p = 0,34
HR = 0,925 (0,78-1,09)
SG (mois)
SG (mois)
FOLFOX + Cet (n = 426)
FOLFOX + Bev (n = 409)
30,1
26,9
FOLFIRI + Cet (n = 152)
FOLFIRI + Bev (n = 150)
28,9
33,4
HR = 0,9 ; p = 0,09
HR = 1,2 ; p = 0,28
ASCO® 2014 - D’après Venook AP et al., abstr. LBA3 actualisé
MH potentiellement résécables: CALGB
• Critère secondaire : SSP (déterminée par l’investigateur)
Bras
n
(événements)
SSP (m)
médiane
IC95
CT + Bev
559 (498)
10,8
9,7-11,4
CT + Cet
578 (499)
10,4
9,6-11,3
CT + Cet
CT + Bev
p = 0,55
HR = 1,04 (0,91-1,17)
ASCO® 2014 - D’après Venook AP et al., abstr. LBA3 actualisé
MH potentiellement résécables: CALGB
•
survie globale RAS sauvage
ESMO 2014
Chimiothérapie intra-artérielle hépatique
Essai PACHA-01 (phase II). Prodige-FRENCH
• CIAH postopératoire chez les patients à haut risque
• Traitement adjuvant après résection des MH
FOLFOX IV
114 pts ≥ 4 MH
R
1:1
FOLFOX IA + LV5FU2 IV
Objectif Principal: SSR hépatique à 18 mois
Objectifs seondaires: faisabilité ( ≥4 cycles Oxali), toxicité, SSR / SG
Quand réévaluer la réponse à la chimiothérapie ?
• Réponse tumorale à la chimiothérapie systémique
 Évaluée entre 2 et 3 mois après le début du traitement
(après la 4ème cure)
 En RCP: en présence de chirurgien(s) et de radiologue(s)
spécialisés.
Chimiothérapie: Limites
Réponse histologique
Insuffisance hépatique
Conclusions (1)
MH résécables d’emblée
• CT peri-operatoire: FOLFOX réduit risque récidive
• Essais en cours pour intérêt anti – EGFR/VEGF
• Chimiothérapie Intra-artérielle post opératoire:
Non démontré chez malades résécables
En cours de réévaluation: malades à haut risque de récidive
Conclusions (2)
MH potentiellement résécables
• Status RAS : choix de la stratégie
• Trithérapies plutôt supérieures bithérapies
• RAS non muté: anti-EGFR, anti- VEGF
• RAS muté: anti-VEGF
• Place de la CIAH: 1ère ligne: peut-être
2ème / 3ème: ligne sûrement
Conclusions (3)
MH irrésécables
• CT + bévacizumab ≅ CT + cétuximab
• Le choix de la 1ère ligne doit tenir compte des
préférences du patient notamment en terme d’EI
Remerciements

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