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ECOLE DOCTORALE/PHD PROGRAM
CANCEROLOGY/ONCOLOGY
SUJET DE THESE N° 68
ANNEE UNIVERSITAIRE 2014-2015
TITRE DU PROJET DE RECHERCHE (en français ET en anglais)
Une approche interdisciplinaire pour étudier l'axe de signalisation Ras-RalGEF-Ral dans
l'invasion cancéreuse.
An interdisciplinary approach to study the Ras-RalGEF-Ral signaling axis in cancer
invasion.
L’EQUIPE D’ACCUEIL DES DOCTORANTS
Nom du directeur ou de la directrice de thèse (HDR requise) :
Dr. Maria Carla PARRINI
L’Equipe d’Accueil des Doctorants
(Intitulé du Laboratoire, adresse postale, e-mail, téléphone)
Génétique et Biologie des cancers
Equipe ART
Institut Curie - Section de recherche, Inserm U830
26, rue d'Ulm
75248 Paris Cedex 05
E-mail : [email protected]
Tél. : + 33 1 56 24 66 43
Nom du directeur ou de la directrice du Laboratoire :
Dr. Olivier DELATTRE
NOMBRE DE DOCTORANTS ACTUELLEMENT DANS L’EQUIPE D’ACCUEIL DES DOCTORANTS
(nom, prénom et année d’inscription en thèse)
Marco BIONDINI (2010, sous la direction du Dr. Maria Carla PARRINI, soutenance prévue le 25 /09/2014)
Audrey BETTOUN (2011 sous la direction du Dr. Jacques CAMONIS)
Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine et Santé 418
DESCRIPTION DU PROJET DE RECHERCHE (en français ET en anglais)
Les GTPases Ral (RalA et RalB) sont des acteurs clés dans la transduction des signaux oncogéniques en
aval de Ras. Activateurs directs de Ral, les RalGEFs sont des effecteurs directs de Ras. Le but de ce
projet est de comprendre la contribution de cet axe de signalisation Ras-RalGEF-Ral à l'invasion des
cellules cancéreuses et de caractériser les mécanismes moléculaires sous-jacents.
Les objectifs suivants seront abordés par une approche interdisciplinaire à l'interface entre la biologie
cellulaire et la biophysique :
1) Identification des RalGEFs nécessaires pour activer Ral dans les cellules cancéreuses invasives Rasdépendantes par une approche d’ARN interférence. 2) Caractérisation de la régulation spatio-temporelle
des protéines Ral. Les dynamiques de la localisation (par microscopie de super-résolution à l’échelle de la
molécule unique) et de l'activité (par biosenseurs FRET) des protéines Ral seront étudiées. 3) Contrôle
local de l'activation de Ral par des méthodes optogénétiques. Constructions optogénétiques avec le
domaine catalytique RalGEF seront mises en œuvre pour imiter l’activation de Ral induite par Ras et pour
en étudier la conséquence sur les propriétés oncogéniques (Figure).
-------------------------------------------------------------------------------------The Ral GTPases (RalA and RalB) are key players in the transduction of oncogenic signals down-stream
Ras. Direct activators of Ral, the RalGEFs, are direct effectors of Ras. The goal of this project is to
understand the contribution of this Ras-RalGEF-Ral signaling axis to cancer cell invasion and to
characterize the underlying molecular mechanisms.
The following aims will be addressed by using an interdisciplinary approach at the interface between cell
biology and biophysics:
1) Identification of the RalGEFs necessary to activate Ral in Ras-dependent invasive cancer cells by a RNA
interference approach. 2) Characterization of spatio-temporal regulation of Ral proteins. The dynamics of
both the localization (by single-molecule super-resolution imaging) and activity (by FRET biosensors) of Ral
proteins will be investigated. 3) Local control of Ral activation via optogenetics. Optogenetic RalGEF
designs will be implemented to mimic Ras-driven Ral activation and to study the consequent impact on
oncogenic properties (Figure).
Sélection de publications du laboratoire sur le sujet :
1.
2.
3.
4.
Rossé, C. et al. Mol. Cell. Biol. 26, 727–734 (2006)
Parrini, M. C. et al. Mol. Cell 42, 650–661 (2011)
Deforet, M.& Parrini M.C. et al. Nat. Methods 9, 1081–1083 (2012)
M. Reffay al. Nat. Cell. Biol., 16, 217-23 (2014)
Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine et Santé 418

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