Homélie Mgr Aveline Récollection diocésaine 22 mars 2015

Etude de phase I/IIa de VAC-3S :
un vaccin immunothérapeutique/immunoprotecteur,
en complément des antirétroviraux, au cours de l’infection VIH
Résumé A-608-0004-01467
Christine Katlama1,5, O Launay2, J Crouzet3a, R Ho Tsong Fang3a, D Desfontaines-Batéjat3a, V Vieillard4, B Autran4-5, P Debré,4-5, S Gharakhanian,3b..
1Inserm
U943, & AP-HP Pitié- Salpêtrière, 2AP-HP Cochin & Inserm CIC BT505, 3aInnaVirVax, Génopole Evry, 4Inserm UMR-S 945, 5Université Pierre et Marie Curie, Paris, France. 3bCentre d’Innovation de Cambridge, MA, Etats-Unis.
Introduction : Nous développons un vaccin immunothérapeutique dirigé contre le motif très
Rationnel
conservé 3S de la gp41 du VIH-1. 3S se lie au gC1qR des CD4, induisant l’expression de
NKp44L sur les CD4, et conduisant à leur destruction par des cellules NK NKp44+. Les
anticorps anti-3S (Ac-anti3S) bloquent ce processus et protègent les CD4 de l’apoptose. Chez
le primate, les Ac-anti3S induits par vaccination ont un effet protecteur sur les CD4 et un effet
anti-inflammatoire. Chez l’homme, on note une corrélation inverse des Ac-anti3S avec l’ADN
VIH dans la cohorte SEROCO [JAIDS 2013; 6:1].
Plus de 9,7 millions de personnes vivant avec le VIH (PVVIH) dans les pays à faible et
moyens revenus recevaient un traitement antirétroviral à la fin de 2012, dont 640 000
enfants. Cela représente un accroissement d’un facteur 30 fois dans les pays en voie
de développement entre 2003 et 2012, et une augmentation de presque 20 % en 1 an
:
8
million
en
2011
contre
9,7
millions
en
2012
(http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360).
Malgré ces progrès, en Afrique sub-saharienne par exemple, seuls 34% des PVVIH sont
traitées et seulement 24 % des PVVIH atteignent une charge virale contrôlée (Rapport
ONUSIDA sur l’épidémie sida 2013, figure 1).
Dans une étude en milieu rural d’Afrique du Sud, jusqu’à 25 % des personnes sous
traitement antirétroviral de seconde ligne sont en échec immunologique, c’est-à-dire
qu’ils n’arrivent pas à reconstituer leur CD4 à un niveau suffisant. Ces mauvaises
réponses immunologiques sont souvent associées à une mauvaise réponse
virologique ou une réplication virale résiduelle (Schoffelen et al. PlosOne, 2013).
VAC-3S est proposé en association avec les traitements antirétroviraux. L’effet
immunoprotecteur sur les CD4 non infectés et son possible effet anti-inflammatoire
pourraient synergiser l’effet immunologique des traitements. Ainsi, VAC-3S pourra
faire partie des stratégies de guérison fonctionnelle. Enfin, VAC-3S pourrait alors avoir
un impact de santé public.
VAC-3S est testé en phase I/IIa dont les derniers résultats sur la tolérance de la dose
20 µg sont présentées ici : Etude IVVAC-3S/P1 (EudraCT: 2011-003403-38 ;
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01549119). Une phase 2a internationale a débuté
testant des doses supérieures et un schéma d’administration renforcée : IPROTECT1
(EudraCT: 2013-002735-23 ; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02041247). Cette phase
évaluera la tolérance, des biomarqueurs immunologiques et d’inflammation ainsi que
les réservoirs du VIH.
Objectifs : Evaluation de phase I/IIa. Tolérance et Immunogénicité du vaccin VAC-3S.
Méthodologies : Etude randomisée, en double-insu versus placebo, évaluant 4 doses IM de
VAC-3S (0,1μg, 1μg, 10μg, 20μg), à 4 semaines d’intervalle chez des patients (pts) ayant une
charge virale VIH-1 contrôlée par les ARV. Le critère principal était la tolérance. Les critères
secondaires : l’immunogénicité par mesure des Ac-anti3S (ELISA), phénotypage lymphocytaire
(différenciation/activation, expression NKp44L).
Résultats : 33 pts inclus, 8 évaluables/groupe. Caractéristiques (médianes): âge: 46 ans (IQR:
30-54); CD4: 659 c/mm3 (359-1112); ratio CD4/CD8 : 0.9 (0.4-1.7), nadir CD4: 336 c/mm3
(127-739). Tous les pts ont reçu les 3 injections. Deux cas d’effet indésirable (EI) grave
(adenocarcinome/lombalgie, non-liés). Absence de rebond viral. EI grades 1-2 : fièvre,
réactions locales, élévation AST/ALT (3), céphalée (1), myalgie(1). Six pts des groupes 1μg à
20μg ont atteint un taux d’ac-3S à >50 unités arbitraires (UA) ciblées chez six pts, dont 4 pts =
119, 140, 212, 1086 UA.
Conclusion : VAC-3S est immunogène et bien toléré aux doses testées. L’escalade de dose se
poursuivra en phase II avec évaluation de la tolérance, des biomarqueurs immunologiques et
d’inflammation ainsi que des réservoirs du VIH.
Figure 2 : Caractérisation de la voie pathogénique induite par le motif 3S de la gp41
(3S), responsable de la destruction des cellules non infectées
(effet “bystander”)
(Etapes 1 & 2) : Liaison de 3S
à son récepteur spécifique
gC1qR.
(Etape 3) : Cascade de
signalisation intracellulaire →
l’expression de NKp44L à la
surface des CD4 non infectés.
Figure 1: Présentation succinte du processus thérapeutique en Afrique Subsharienne, 2012.
Source: rapport ONUSIDA sur l’épidémie sida 2013
(Etapes 4 à 6) Liaison
NKp44L/NKp44. Lyse des CD4
non infectés par les cellules
NK conduisant à la déplétion
des CD4 et à l’augmentation
de l’activation immune et de
l’inflammation
durant
l’infection chronique à VIH-1.
Essai clinique IVVAC-3S/P1 - Design
Etude d’escalade de dose prospective, randomisée,
contrôlée placebo, en double aveugle.
Motif 3S: motif peptidique très conservé de 6 acides aminés présent sur la gp41 (SWSNKS)
gC1qR = récepteur reconnaissant la tête globulaire du C1q, facteur du complément.
NKp44: récepteur activateur des cellules Natural Killer (NK) présent sur les NK activées.
NKp44L: ligand du récepteur NKp44.





Vieillard et al., PNAS, 2005 ; 102:10981-10986
Fauster-Bovendo et al., AIDS, 2009 ; 23:1077–1087
Fauster-Bovendo, Plos Pathogens, 2010 ; 6:1-13
Figure 3: Les anticorps anti-3S protègent les CD4 non infectés de la destruction
par les cellules « Natural Killer » en bloquant la liaison 3S/gC1qR
3 groupes: doses de 0,1 ; 1 ; 10 et 20 µg.
Ratio actif:placebo de 3:1
3 immunisations intra-musculaires à J0, semaine (S) 4 et S8
Injection de rappel à S32 pour les bras 1 et 10 µg
Suivi jusqu’à 52 semaines après la dernière vaccination.
 Objectif primaire: tolérance générale et locale atteint pour les bras 0.1 ; 1 et 10 µg.
 Objectifs Secondaires : immunogenicité, titres plasmatiques d’anticorps anti-3S, expression de
NKp44L sur les CD4, numérations et pourcentages CD4 et CD8, ratio CD4/CD8 ratio, expression de
marqueurs d’activation et de différentiation lymphocytaires.
 Principaux critères d’inclusion : thérapie antirétrovirale (ART)  1 an, Charge Virale < 50 copies /
mL depuis 2 ans, CD4  200 c/mm3, Nadir CD4  100 c/mm3
Sont présentés ici les résultats de tolérance et d’immunogénicité du bras 20 µg
jusqu’à la visite du critère primaire à M3.
L’étude étant en phase de suivi, ce bras est toujours en aveugle et comporte 6
patients traités avec VAC-3S et 2 patients traités avec le placebo
(Adjuvant/Tampon).
Figure 5: Schéma de l’étude
gC1qR
Ac Anti-3S
Figure 4: L’immunothérapie VAC-3S protège les CD4, inhibe leur apoptose et
contrôle l’activation immune dans un Modèle macaque cynomolgus/SHIV162P3
Apoptose des CD4
60
%AnnexinV/CD4
++
CD4/mm3
3000
*
2000
**
*
**
40
1000
20
0
0
NI 0
10
20
Sang
30
Ganglion
Lymphatique
Rate
Semaines post-immunisation
Macaques contrôles
Macaques vaccinés
Rectum
Activation des CD4
%HLA-DR+/CD4+
Evolution des CD4
Tableau 2 : Caractéristiques des patients
40
Population modified as treated (mAT)
Patients ayant reçu au moins 2 injections, le traitement effectivement reçu est considéré
30
Caractéristiques
20
10
0
Sang
Ganglion
Lymphatique
Rate
Rectum
Vaccination prophylactique :
Vieillard et al., PNAS, 2008 ; 105:2100-4
*: p < 0.05 ** p < 0.01
Immunisations
Vaccination thérapeutique :
Vieillard V et al. Vaccine, 2012; 30 :6883-91 .
Dose 1
Valeurs Moyennes ± écart-type
Genre H/F
Age (années)
Poids (kg)
Index de masse corporelle
Patients ayant reçu trois administrations
Nadir CD4 à l'inclusion
CD4 à D0
Dose 2
Dose 3
Dose 4
0.1 µg (N=6) 1 µg (N=6) 10 µg (N=6) 20 µg (N=8*) 0 µg (N=6)
6/0
5/1
6/0
6/2
6/1**
41 ± 8
48 ± 6
44 ± 5
42 ± 7
49 ± 6
74 ± 12
75 ± 13
71 ± 7
69 ± 12
77 ± 10
25 ± 5
24 ± 4
24 ± 1
23 ± 2
25 ± 5
6/6
6/6
6/6
8/8
6/7
335 ± 60 331 ± 145 459 ± 229
317 ± 99
292 ± 97
778 ± 216 592 ± 181 735 ± 101
608 ± 146 696 ± 150
* 6 actifs + 2 placebos
Sources: 12701_TABSTA_IA_DEMOG_31JAN13_V1-0.RTF ; 12701_TABSTA_IA_EFFICACY_01FEB13_V1-0.RTF
Population de tolérance ayant reçu au moins une administration
Dose 0,1
µg
N=6
Dose 1 µg
N=6
Dose 10 µg
N=6
Dose 20 µg
N=8
Placebo
N=7
Nombre d'EI
Nombre de
s ujets
Nombre d'EI
Nombre de
s ujets
Nombre d'EI
Nombre de
s ujets
Nombre d'EI
Nombre de
s ujets
Nombre d'EI
Nombre de
s ujets
23
6
36
6
25
6
25
8
39
7
19
4
0
0
6
2
0
0
29
7
0
0
6
4
0
0
22
3
0
0
6
2
0
0
14
9
2&
0
7
4
2
0
28
9
1*
1¤
7
5
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
Reliés
12
5
24
6
15
6
19
8
18
5
Attendus Locaux
7
4
18
5
10
6
15
8
12
4
0
1
6
0
1
3
0
3
15
0
1
4
1
1
8
1
1
4
0
2
13
0
2
8
1
3
8
1
2
1
Evénements
Indésirables (EI)
Relation
Une minorité des patients expriment des anticorps anti-3S de manière transitoire.
La présence de anticorps anti-3S est corrélée à
- une moindre baisse des CD4,
- un ralentissement de la progression de la maladie,
- une bonne réponse immunologique au traitement antiviral,
- un ADN VIH plus faible.
La présence des anticorps anti-3S est un facteur prédictif indépendant des charges virales.
Tableau 3 : VAC-3S: critère primaire de Tolérance locale/générale atteint
Intensité
Dans les études de cohortes, les anticorps anti-3S protègent de la maladie
Placebo
EI Non Sérieux
Grade1
Grade2
Grade3
Grade4
Conduisant à
l'interruption du
traitement
Erythème
Induration
Douleur
Attendus Généraux
3
2
3
2
4
1
3
2
3
2
Asthénie/Pyréxie
Myalgie
Céphalée
1
1
1
1
1
1
1
0
2
1
0
2
2
1
1
1
1
1
1
0
2
1
0
1
2
1
0
2
1
0
Autres
2
1
3
3
1
1
1
1
3
2
Non Reliés
11
5
12
5
10
3
6
4
21
6
Source: 12701_TABSTA_IA_SAFETY_29MAR13_V3-0.doc
* Myalgie possiblement reliée
¤Cytolyse hépatique due à une interaction antirétroviral/oestro-progestatif non reliée
& Céphalée reliée ; Ténosynovite au bras possiblement reliée
2 effets indésirables graves non reliés:
• Lombalgie
• Adénocarcinome
Pas de rebond viral
Figure 6 : Immunogénicité (Titres d’anticorps anti-3S totaux)
Tableau 1 : Résumé des résultats rétrospectifs obtenus chez les personnes vivant avec le VIH sur les rôle des anticorps anti-3S.
Conclusions / Perspectives
 Les résultats intermédiaires de l’étude de phase I/IIa ont démontré
l’innocuité de VAC-3S pour les doses 0,1 ; 1 et 10 µg, ainsi qu’un signal
d’immunogénicité.
 Le suivi des bras 1 et 10 µg démontrent l’intérêt d’une injection de
rappel.
 L’amendement de l’étude avec l’ajout d’un bras à 20 µg confirme
l’innocuité de VAC-3S ainsi que son immunogénicité.
Applications cliniques potentielles du vaccin VAC-3S:
L’expérimentation in vitro et les preuves de concept dans un modèle
primate non-humain ont mis en évidence les propriétés
immunoprotectrices des anticorps anti-3S par le biais d’un effet sur
l’évolution, l’apoptose et l’activation des CD4. Par conséquent, les
applications cliniques suivantes seront étudiées au cours des essais
cliniques :
Rétablissement de l’homéostasie immune chez des patients sous
thérapie antirétrovirale en échec immunologique.
Dans une approche de guérison fonctionnelle: reconstitution et
protection du système immunitaire et des fonctions CD4.
Remerciements
InnaVirVax remercie
les patients et leur entourage pour leur participation à cette étude clinique,
Les investigateurs et le personnel des centres investigateurs de l’Hôpital Pitié-Salpètrière et de l’Hôpital Cochin,
Bernard Orlandini, PhinC development pour son appui méthodologique,
Keyrus Biopharma pour l’initiation, la conduite et le monitoring de l’étude.
Références
1. Vieillard V, Strominger J, Debré P. 2005. NK cytotoxicity against CD4+ T cells during HIV-1 infection: A gp41 peptide induces the expression of an NKp44
ligand. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 102:10981-10986.
2. Vieillard V, Costagliola D, Simon A, Debré P and French Asymptomatiques à Long Terme (ALT) Study Group. 2006. Specific adapative humoral response
against a gp41 motif inhibits CD4 T-cells sensitivity to NK lysis during HIV-1 infection. AIDS 20:1795-1804.
3. Vieillard V, Le Grand R, Dausset J, Debré P. 2008. A new vaccine strategy against AIDS: A HIV gpg41 peptide immunization prevents NKp44L expression and
CD4+ T cell depletion in SHIV-infected monkeys. Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 105:2100-4.
4. Vieillard V, El Habibb R, Brochard P, Delache B, Fausther-Bovendo H., Calvo J, Morin J, Picq I, Martinon F, Vaslin B, Le Grand R and Debré p. 2008. CCR5 or
CXCR4 use influences the relationship between CD4 cell depletion, NKp44L expression and NK cytotoxicity in SHIV-infected macaques. AIDS, 22:185–192.
5. Fauster-Bovendo H, Sol-Foulon N, Candotti D, Agut H, O. Schwartz O, Debré P, Vieillard V. 2009. HIV escape from natural killer cytotoxicity : nef inhibits
NKp44L expression on CD4+ T cells. AIDS 23:1077–1087.
6. Vieillard V, Fausther-Bovendo H, Samri A, Debré P and French Asymptomatiques à Long Terme (ALT) ANRS-CO15 Study Group. 2010. Specific Phenotypic
and Functional Features of Natural Killer Cells From HIV-Infected Long-Term Nonprogressors and HIV Controllers. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 53:564573.
7. Fausther-Bovendo H, Vieillard V, Sagan S, Bismuth G, Debré P. 2010. HIV gp41 Engages gC1qR on CD4+ T Cells to Induce the Expression of an NK Ligand
through the PIP3/H2O2 Pathway. PLoS Pathogens, 6:1-13.
8. Curriu M, Fausther-Bovendo H, Pernas M, Massanella MCarrillo, J, Cabrera C, Lopez-Galndez C, Clotet B, Debré P, Vieillard V, Blanco J. 2010. Viremic HIV
Infected Individuals with High CD4 T Cells and Functional Envelope Proteins Show Anti-gp41 Antibodies with Unique Specificity and Function. 2012. Plos
ONE, 7:1-12.
9. Vieillard V, Dereuddre-Bosquet N, Mangeot-Méderlé I, Le Grand R, Debré P. 2012. An HIVgp41 vaccine protects CD4 central memory T cells in SHIVinfected macaques. Vaccine. 2012 Nov 6;30(48):6883-91.
10. Vieillard V, Crouzet J, Ho Tsong Fang R, Meyer L, Debré P on behalf of the ANRS SEROCO cohort. Independent predictive value of anti-gp Ab for disease
progression in untreated seroconverted HIV-1-infected patients. J Acq Immun Def Synd. 2012;61:403–405.
11. Petitdemange C, Achour A, Malet I, Sennepin A, R, Ho Tsong Fang R, Crouzet J, Calvez V, Debré P, Vieillard V. 2013. A Single Amino-acid Change in a Highly
Conserved Motif of gp41 Elicits Virus Neutralization and Protects against CD4 Depletion. CID , 2013 Sep;57(5):745-5.
12. Ho Tsong Fang R, Launay O, Katlama C, Marcu M, Baran N, Desfontaines-Batejat D, al e. Dose-ranging for development of VAC-3S, a novel HIV
immunotherapeutic vaccine. 8th Meeting of the French Society of Immunology (Club de Vaccinologie, SFI). Paris, France, 2013, January 21-22.
13. Crouzet J, Vieillard V, Debre P, Katlama C, Launay O, Ho Tsong Fang R, Desfontaines-Batéjat D, Marcu M, Gharakhanian S. Potential role of anti-3S
antibodies in an HIV medical cure strategy ? Workshop on HIV Cure and Eradication. Milan, Italy 2013, January 24-25.

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