Thérapies ciblées en cancérologie Dr Axel Durieux Hôpital Privé des Peupliers Avril 2014 1 Introduction Un peu d’histoire… Entre 1950 et 2000 : chimiothérapies cytotoxiques, dites « conventionnelles » : Ciblent la mitose. Parfois des produits naturels. Parfois découvertes par hasard. Nécessite un screening de masse. 2 Introduction The more, the better ? Bof… 3 Introduction Un peu d’histoire… Depuis l’an 2000 : de nouveaux médicaments, les « thérapies ciblées » : sunitinib Ne ciblent pas la mitose. Ciblent les anomalies moléculaires à l’origine du cancer. Sont des produits synthétiques. 4 Introduction Un peu d’histoire… 5 Introduction Un peu d’histoire… 6 Introduction Qu’est qu’une thérapie ciblée ? Un médicament qui ne vise pas l’ADN ou la mitose, mais les anomalies moléculaires des cellules cancéreuses, à l’origine de : La prolifération cellulaire. La résistance à l’apoptose. La néo-angiogenèse. …Cibles potentielles multiples ! 7 Introduction Mécanisme d’action du récepteur de l’EGFR Extracellulaire Ligand Domaine extracellulaire de liaison du ligand Membrane cellulaire Domaine tyrosine kinase (TK) Intracellulaire Domaine de régulation C-terminal 8 Introduction Mécanisme d’action du récepteur de l’EGFR Liaison du ligand 9 Introduction Mécanisme d’action du récepteur de l’EGFR Ligand lié au monomère 10 Introduction Mécanisme d’action du récepteur de l’EGFR Dimérisation 11 Introduction Mécanisme d’action du récepteur de l’EGFR Liaison ATP au domaine tyrosine-kinase 12 Introduction Mécanisme d’action du récepteur de l’EGFR Phosphorylation de l’EGFR et activation des voies de signalisation intracellulaires P P 13 Introduction Quelles sont les cibles des thérapeutiques… ciblées ? Le récepteur tyrosine kinase : Par l’extérieur ou l’intérieur de la cellules. Via des relais secondaires intracellulaires. Parfois : ce n’est même pas la cellule cancéreuse. 14 Introduction A quoi ça ressemble ? 2 familles très différentes de médicaments : Ac monoclonaux. Inhibiteurs des TK. 15 Introduction MAB vs –inib : rien à voir ! 16 Introduction Quelles sont les anomalies visées ? Anomalies précoces et causales : Ex. : c-kit et Imatinib (GLIVEC). Efficacité spectaculaire et durable. Anomalies tardives et inconstantes : Ex. : HER2 et HERCEPTIN, anti-EGFR1, anti-VEGFR. Réponses moins « spectaculaires » et moins durables. Un médicament peut avoir plusieurs cibles. 17 Classification des thérapies ciblées Indications Produit Méta ou adjuvant ? Sein Trastuzumab (HERCEPTIN), lapatinib (TYVERB), bévacizumab (AVASTIN), pertuzumab (PERJETA), TDM-1 (KADCYLA). M (sauf HERCPEPTIN) Colon Bévacizumab (AVASTIN), cétuximab (ERBITUX), panitumumab (VECTIBIX), régorafénib (STIVARGA). M Poumon Bévacizumab (AVASTIN), erlotinib (TARCEVA), géfitinib (IRESSA), afatinib (GIOTRIF), crizotinib (XALKORI). M Rein Bévacizumab (AVASTIN), sunitinib (SUTENT), sorafénib (NEXAVAR), temsirolimus (TORISEL), évérolimus (AFINITOR), pazopanib (VOTRIENT), axitinib (INLYTA). M GIST Imatinib (GLIVEC), sunitinib (SUTENT), régorafénib (STIVARGA). A+M Mélanome Ipilimumab (YERVOY), vémurafénib (ZELBORAF). M Os Dénosumab (XGÉVA). M 18 Classification des thérapies ciblées Indications Produit Méta ou adjuvant ? Sein Trastuzumab (HERCEPTIN), lapatinib (TYVERB), bévacizumab (AVASTIN), pertuzumab (PERJETA), TDM-1 (KADCYLA). M (sauf HERCPEPTIN) Colon Bévacizumab (AVASTIN), cétuximab (ERBITUX), panitumumab (VECTIBIX), régorafénib (STIVARGA). M Poumon Bévacizumab (AVASTIN), erlotinib (TARCEVA), géfitinib (IRESSA), afatinib (GIOTRIF), crizotinib (XALKORI). M Rein Bévacizumab (AVASTIN), sunitinib (SUTENT), sorafénib (NEXAVAR), temsirolimus (TORISEL), évérolimus (AFINITOR), pazopanib (VOTRIENT), axitinib (INLYTA). M GIST Imatinib (GLIVEC), sunitinib (SUTENT), régorafénib (STIVARGA). A+M Mélanome Ipilimumab (YERVOY), vémurafénib (ZELBORAF). M Os Dénosumab (XGÉVA). M 19 Classification des thérapies ciblées Comment sélectionner le bon patient ? Anomalie moléculaire Tumeurs Médicaments Surexpression ou amplification de HER2. Sein, estomac (H) Trastuzumab (HERCEPTIN), lapatinib (TYVERB), pertuzumab (PERJETA), TDM-1 (KADCYLA). Mutation de RAS. Colon Cétuximab (ERBITUX), panitumumab (VECTIBIX). Mutation de l’EGFR. Poumon Erlotinib (TARCEVA), géfitinib (IRESSA), afatinib (GIOTRIF). Réarrangement ALK. Poumon Crizotinib (XALKORI). Mutation de BRAF. Mélanome Vémurafénib (ZELBORAF). 20 Effets secondaires des thérapies ciblées Très différents des effets secondaires des chimiothérapies conventionnelles. Certains sont très bien tolérés (anti-HER2 par voie IV, imatinib), d’autres sont beaucoup plus toxiques (lapatinib, sunitinib, …). Effet classe des anti-angiogéniques : les vaisseaux sanguins. Effet classe des inhibiteurs de l’EGFR : la toxicité dermatologique et les diarrhées. 21 Effets secondaires des thérapies ciblées Toxicité cutané sous anti-EGFR 22 Effets secondaires des thérapies ciblées Symptomes Incidence % (gr III-IV) Delai (sem.) Site Folliculite 60-100 (5-20) 1-3 Face, tronc Xérose 15-35 2-4 Pulpaire et diffuse Paronychies 10-20 4-8 >1er orteil 4-8 Cuir chevelu (frisés, alopecie frontale), Visage et cils croissance des poils Modification des cheveux 100 23 Effets secondaires des thérapies ciblées Toxicité cutané sous anti-angiogénique 24 Focus sur le GLIVEC Un médicament extraordinaire pour une maladie orpheline 25 Focus sur le GLIVEC Est-ce vraiment efficace ? A la phase métastatique : y a pas photo ! En phase adjuvante : aussi ! Survie sans récidive 26 Focus sur le GLIVEC Le GLIVEC, mode d’emploi : Comment le prendre ? 1 cp = 400 mg par jour. Pendant un repas. Quels sont les effets secondaires ? Asthénie. Œdèmes périorbitaires. Toxicité hématologique. Globalement très bien toléré. 27 Focus sur l’HERCEPTIN Qu’est ce qu’une surexpression/amplification de HER2 ? 0 + Normal Normal ++ +++ Amplification Amplification faible forte 28 Focus sur l’HERCEPTIN Exemple de surexpression de HER2 en immunohistochimie Molécule et flacon d’HERPECTIN 29 Focus sur l’HERCEPTIN Résultats thérapeutiques dans le cancer du sein En phase métastatique En phase adjuvante 30 Focus sur l’HERCEPTIN L’HERCEPTIN en pratique : Mode d’administration : 8 → 6 mg/kg, IVL en 90 → 30 minutes, sans prémédication. Dilué dans 250 ml de sérum physio. Effets secondaires : Cardio-toxicité rare et réversible : contrôler la FEVG tous les 3 mois sous traitement. Allergies : rares. Complications liées à l’usage d’un PAC, mais forme sous-cutanée (sortie prévue été 2014). 31 Focus sur l’AVASTIN 32 Focus sur l’AVASTIN L’angiogénèse : pivot du développement tumoral 33 Focus sur l’AVASTIN Est-ce que ça marche en vrai ? Cancer du sein métastatique Cancer du colon métastatique 34 Focus sur l’AVASTIN Modalités d’administration Pas de prémédication, ni d’adaptation de dose. 5 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 à 15 mg/kg toutes les 3 semaines. Standard : en 1h30 pour C1, 1h pour C2 puis 30 minutes à partir de C3. Dilution dans 100 ml de sérum physio. 35 Focus sur l’AVASTIN Toxicités : HTA. Protéinurie. Thrombose artérielle. Thrombose veineuse. Perforations digestives. Fistules. Hémorragies. Retard de cicatrisation des plaies. Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible. Trou de la sécu ! 36 Focus sur le VECTIBIX Qui suis-je ? 37 Focus sur le VECTIBIX Premiers résultats, bof ! Cancer colorectal en échec des chimio. habituelles 38 Focus sur le VECTIBIX Découverte des mutations de KRAS 39 Focus sur le VECTIBIX Nouveaux résultats : on aime mieux ça ! Essai du VECTIBIX en 1e ligne, avec FOLFOX 40 Focus sur le VECTIBIX Encore mieux : les mutations de NRAS 41 Focus sur le VECTIBIX Effets secondaires et mode d’emploi : Rash cutané, folliculites, péri-onyxis, diarrhées. Hypomagnésémie. 42 Focus sur l’IRESSA Poumon : 2e ligne post-chimio. Poumon 1e ligne : avec chimio. Des premiers résultats pas très excitants… 43 Focus sur l’IRESSA Découverte des mutations de l’EGFR : Patient réfractaire à la chimio. : avant / après Publication du NEJM 2004 44 Focus sur l’IRESSA Découverte des mutations de l’EGFR : EGFR Mut+ Dimérisation en absence de ligand 45 Focus sur l’IRESSA Découverte des mutations de l’EGFR : Liaison ATP 46 Focus sur l’IRESSA Découverte des mutations de l’EGFR : Phosphorylation de l’EGFR et activation des voies de signalisation intracellulaires P P 47 Focus sur l’IRESSA Découverte des mutations de l’EGFR : EGFR non muté EGFR Mut+ Iressa Iressa se lie au domaine TK 48 Focus sur l’IRESSA Découverte des mutations de l’EGFR : EGFR non muté EGFR Mut+ X Tarceva empêche la liaison ATP et bloque la signalisation intracellulaire X 49 Focus sur l’IRESSA C’est toujours mieux quand on connait sa cible ! Poumon 1e ligne vs chimio. NEJM 2009 50 Focus sur l’IRESSA Mode d’emploi et toxicités : Essentiellement : rash cutané et diarrhées. Plus rarement : conjonctivite, pneumopathie interstitielle et toxicité hépatique. 1 cp = 250 mg/jr en continu, pris à distance des repas. 51 Focus sur le SUTENT Le sunitinib : une dirty-bomb! 52 Focus sur le SUTENT Le sunitinib : efficacité Sunitinib dans le cancer du rein vs immunothérapie Et données historiques 53 Focus sur le SUTENT Le sunitinib : mode d’emploi et tolérance Pris avec ou sans repas, en 1 prise/jr, en continu ou 4 sem./6. Effets secondaires : HTA, asthénie, hémorragies, cytopénies, hypothyroïdie, troubles digestifs, syndrome main-pied, dyschromie cutané ou capillaire, céphalées. 54 Conclusion L’avènement des thérapies ciblées est un grand pas en avant en cancérologie. Elles ne permettent pas de guérir le cancer. Elles sont à l’origine d’une « chronicisation » de cancers autrefois rapidement mortels. Elles améliorent la qualité de vie par rapport aux cytotoxiques usuels. [email protected] 55
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