Newsletter crizotinib Accès sécurisé au crizotinib pour les patients souffrant d’une tumeur porteuse d’une altération génomique sur une des cibles biologiques de la molécule 2 N° Juin 2o14 L'étude est maintenant ouverte depuis presqu'un an. Quel bilan peut-on en faire ? 27 plateformes actives effectuant au quotidien le diagnostic moléculaire, En tout premier lieu, ne faut-il pas se réjouir du démarrage rapide et réussi de cette étude ? La présentation cette année en poster à l’ASCO a montré à quel point ce programme était unique en son genre. L’initiative est remarquable à plus d’un titre. Avant tout parce qu’elle est d’envergure nationale; ensuite, parce qu’elle fédère les efforts de 2 agences publiques, l’INCa et l’ANSM, une institution académique UNICANCER, un financeur caritatif, la Fondation ARC, un partenaire industriel, Pfizer, un réseau national de plateformes de génétique moléculaire de référence et un ensemble de groupes et sociétés savantes dont les expertises médicales sont reconnues chacune dans leur domaine. Et enfin, les premiers chiffres nous indiquent aussi le degré d’atteinte des objectifs à un an et les aspects sur lesquels il faut encore soutenir les efforts : 1 fichier de contacts avoisinant les 3 000 interlocuteurs, sont autant de bons indicateurs pour dire que l’objectif d'offrir un accès équitable à l’innovation sur le territoire est atteint. Mais AcSé crizotinib c’est avant tout la possibilité pour des patients sans option thérapeutique de bénéficier d’une thérapie ciblée. 58 patients étaient inclus fin juin pour un total de 1 565 adressés pour diagnotic moléculaire en plateformes. Cet excellent démarrage doit se consolider au fil des 6 prochains mois et atteindre la vitesse de croisière en adéquation avec le dispositif déployé. L’effort doit donc se poursuivre dans toutes les pathologies concernées de sorte qu’un volume de diagnostics suffisant soit garanti pour donner la possibilité à cette étude de restituer toute la connaissance que l’on en espère, et aboutir, c’est notre plus grand souhait, à des extensions d’indications du crizotinib. 150 centres déclarés et quasiment tous ouverts, une carte de France au maillage serré, une représentation équilibrée des CHU, CH, privés et CLCC parmi les centres participants, Nous vous souhaitons bonne lecture de cette newsletter. Par l’équipe projet AcSé crizotinib ASCO 2o14 Chicago, n: d childre dults an , cies in a Houot n a n , Roch ce g lka li Ma for ma i , David testing task lecular positive é Progran-Ymves Blay , Hervéd theBonnINCefoa mo S1 O R r cS an dier , Jea s Buzyn nal A MET o in ALK, French Natiiloto, Yann Godbultert-Llorc, Luac Tai, Fabllanien Calvo , Agnè e k , Denis Moro-SibFrédérique Pena izotinib mors , ess to cr sabilit y oFréfdéth wa cc a with tue drug rique No Laurent-Puig n ve a , rre fe , Marta JimenezRay-Coquard , Pie tients er-dri for pa targets of th Deley , Isabelle Biomark al izotinib cile Le nous y étions 8 Chicago rence, CO confe 2014 AS 1 5 ard, Léon Bér e Centre - Franc errand iers 2 l of Poit rin, Clermont-F 5 Hospita versity 12 Centre Jean Per 6 12 e; Uni ; 4 ux - Franc Paris - France l, ié, Bordea Bergon opean Hospita 2 5 Institut Eur 11 ; 47 e ou #TPS26 le - Franc rges Pompid Grenob Geo 3 11 AP-HP pital of 7 ity Hos France; ; 4 Univers l, Créteil 1 rance Paris - F versity Hospita 10 cancer, 3 r Uni e; Uni rie-Cé ri Mondo - Franc 2 rnigand ncourt ; 10 AP-HP Hen uret , Ma ophe Tou e ne-Billa og-Labo udier1 , Christ a, Boulog Bobigny - Franc Ho INC ie e l, tal 1 Esc Institut riods Hospita ssal , Na 9 rnard al Can9cer HP Avicenne -day pe 8 weeks Nation ercurent Gilles Va as Aparicio , Be ; APed in 28 rance ; 2 French ery icity, int - France of Rennes - F Thom are defin e assessed ev ble tox usal Villejuif pital Cycles Roussy, accepta ns ity Hos nt ref 1 Gustave 8 Univers e respo continuously ssion, un ent, or patie K+ France; Diseas Lyon with AL atm se progre ssed 7 6 ss pro d acce : securedrugs ogram cer AcSé Provative can n in to a exists in therapy ound s targeted up of patient Backgr rketed ro a ma subg When ularly defined molec off a wide Risk of gram nd n is fou alteratio the same es When r tumour typ in othe e label us drug of the ancy malign fractory nced re II clinical trial. e an adva s with ademic phas nt tie pa ac ss for all ugh an tive 1 patients Objec a secured acce ernative thro lected mber of alt e t se ned nu Promot therapeutical atmen a predefi ted tre al firm icacy in and no for each targe aceutic or no eff trial pharm toxicity One by the if high type pement drawal With e same tumor drug develop nal: with th ding sig INCa rough icacy co If eff tients th ovation for all pa ls…) ss to inn tive 2 gnosis hospita Objec equity of acce ular tumor dia private ls, g lec ita mo hosp Ensurin nwide (public e natio nters status Provid ular genetic ce titution ins are lec mo healthc ver the ty tests Whate h quali s ours rm hig centre ntres Perfo , solid tum ecular pathies onal ce of mol Hemo 2 ; - France 7 ss to cr the biologic d acce secure n on one of heme ent sc trial : tio Treatm clinicalnomic altera 81 2 e Phas ing a ge 020349 CT N or / harb Vassal tients asse of tre disea Safety t pursed until continuation2 ent of pa de x2 en treatm range Treatm ns that preclu : 280 mg/m a wide ered in conditio 0 mg x 2; child also alt S1, are 25 Crizotin er Adult: and RO mulation T for l nc ME ora ren lung ca targets, ALK, 13) and d child 20 an l ib co ult tin in ad et On Crizo ay al, Lanc nancies that m osse et tients of malig s of pa dose (M subset Pediatric ation of le availab Identific illes PI : Pr G nd e ly for th ou Backgr ib is registered on jective:ent atm Main ob from tre benefit tion Popula year target zotinib l n in a cri alteratio or industry tria nomic ic ≥1 ring a ge academ Patients disease harbo y other active ed an for Advanc eligible eration t no Patients the same alt g targetin ocess s pr agnosi ular di Molec ) after ged be chan s. May 2 cycle ed responses te lay PR sign e response (CR, displaying dehorts to anticipaal are co cru tiv tical de Statis endpoint: objece for cohorts thatconsidered ford incidence. Acto N d up pons ns are nse rate an Main e desig recruite po best res to the tistical 2-stag expected res ional pts are dit of ALCL ntified from Three sta ns in terms else ad on and ide tio N1 pts; 3 situa response / of the cohorts S1 translocati RMS, cohorts a, 0 RO if st th tom ps mo wi las sto , gliob NSCLC rule ral case: k - Gene istic design: uroblastoma Decision ne - Optim eases: IMT, grams pro dis rs - Rare ngenomic paramete Beta Design the pa Alpha 10% P1 10% P0 10% n 30% Situatio 10% 10% 10% 40% case 15% 20% General 30% case 10% Optimistic ease s pt 0 50 dis ation: Ver y rare 0 tim size es : up to Sample ng centers ati Investig l Accrua N1 11 7 8 k1 0 0 0 Nk 25 37 20 4 7 3 25 Ma y 20 14 sation icine: 28 regi organi ed s France onalized m oratorie ral lab rs n seve ls and Cancer for pe betwee ita ships Hosp Partner in University d locate n Centres anizatio ologists nal org n path gio Re tw be ee eration Coop logists and bio ogram AcSé pr Princ iples Valid ated proje cts » eration rget alt one ta ology, centers e path tic rts « on cular gene cated ho co slo ology K-tran Ca mole A/ Path nosed by IN and adults, ALK-translocated s, AL diag fied ildren s Cohort ampli CL, ch er, adult 1. AL ectal canc adults, MET ed mutat lor er, rts 2. Co ectal canc adults, MET lor er, r coho 3. Co ectal canc T amplified ions pe ted lor 4. Co C, adults, ME S1-transloca cated Inclus slo CL 5. NS C, adults, RO s, ALK-tran fied ted ult pli CL ca ad NS am slo T er, an 6. ults, ME ast canc ROS1-tr 7. Bre ic cancer, ad ma, adults, plified cated str ranslo 8. Ga ngiocarcino ults, MET amadults, ALK-t plified) ola mplified ad , 9. Ch an cancer, ll carcinoma adults, ALK-a ed (+ MET am ari tat , 10. Ov cell renal ce ll carcinoma ults, MET mu fied ar mutated 11. Cle cell renal ce carcinoma, ad s, MET ampli lified + ALK ar l ult 12. Cle lary renal cel rcinoma, ad ults, ALK-amp d pil ca ren an and ad slocated 13. Pa tocellular al), child ran pa , children 14. He stoma adults, ALK-t d embryon be open an urobla d ll only veolar 15. Ne children an hort wi oma (al T, This co d. 16. IM domyosarc lified fie pli ab ed 17. Rh ults, ALK-amp ults, MET am ed T mutat ad a, ad K mutat y), adults, ME ults, AL oblastom ent lar 18. Gli er amendm d cancer, ad llary + papil rt suppo aft a MET thyroi ular + medu Study eives : INCa lastom d, llic aplastic rec t from the ARC rt patob ate Study tner l suppor 19. An id cancer (fo s coho centers : he ALK translocor DIPG R’s par Financia l support from cie yro an ICANCE Th tic ma gn ne 20. HGG Financiation, the UN dicine research ric mali molecular gedullary carcino tated, Foundasonalized Me a pediat d or mu me for Per B/ Rare gnosed by INCtated, renal MET amplifie nced ide ev mu ma Dia t d or blasto targe amplifie tic medullo zotinib Pfizer cri d from t altere anaplas plified al suppor itution with an The inst MET am pathology filing idenced er get ev Any oth genomic pro ancies tinib tar t malignaltered crizo through ul ad us th an ellaneo logy wi ng C/ Misc y other patho profili An gh genomic throu T) que (IFC s E) e Thoraci F) e group OCE AGYcerologi iety (SFC orativ Collabch Pediatric Soc hone de CanAssociation (ANh Group (ARC earc st cop Fren ncologi Cancer Res ) upe Fran Intergro hone Neuro-O ecological UG / AFU ups (GET FrancopCooperative Gyn BG) tive Gro Coopera CANCER (UC French ) Cancer UNI ) GINECOGenito-Unirary Intergroup - A) F-GETO French Breast Cancer ociation (LYS or Group (GS/ GERCOR) French ma Study Assup - Bone Tum(UCGI / FFCD) LymphoSarcoma Gro cers Groups THYREF) (TU ch Fren Digestive Can Network French Thyroid Cancer French Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juin 2014 1 Diagnostic moléculaire AcSé / Activité des plateformes LE BILAN D’ACTIVITÉ DES PLATEFORMES LE DIAGNOSTIC MOLÉCULAIRE AcSé : MODE D’EMPLOI Le diagnostic moléculaire est réalisé au sein de 27 plateformes de génétique moléculaire participant au programme AcSé (www.e-cancer.fr/recherche/recherche-clinique/le-programme-acse). Il concerne 2 types d’altérations moléculaires : les mutations des gènes ALK et MET et les altérations chromosomiques (translocations et amplifications) des gènes ALK, MET et ROS1. Toutes ces plateformes se sont engagées à réaliser les recherches de mutations. Concernant la recherche d’anomalies chromosomiques, un pré‑criblage par immunohistochimie est réalisé systématiquement par les 27 plateformes avant confirmation par technique FISH des résultats positifs. Actuellement, 11 plateformes référentes réalisent les tests par FISH, mais cette liste est amenée à être élargie d’ici le mois de septembre 2014. Un groupe d’experts piloté par l’INCa a été constitué pour définir les modalités de réalisation des analyses ainsi que les seuils de positivité des différents tests. Afin d’évaluer la pertinence de proposer un traitement avec le crizotinib pour les patients dont la tumeur porte une mutation non décrite dans la littérature ou dans les bases de données, une procédure d’évaluation in silico, au cas par cas, des conséquences fonctionnelles des mutations a été mise en place (se référer aux modalités pratiques pour le criblage moléculaire diffusées par l’INCa auprès des plateformes). Cette procédure doit notamment permettre de ne pas retenir les mutations pour lesquelles les chances de réponse au crizotinib sont faibles afin d’éviter un traitement inutile. Il est demandé aux plateformes identifiant une mutation « hors liste » de faire la demande de cette évaluation auprès de l’équipe INCa avant de rendre le résultat au prescripteur. L’évaluation in silico effectuée (compter une semaine), il sera alors possible pour la plateforme de se prononcer sur l’éligibilité du patient dans l’étude auprès du prescripteur. L’INCa constitue une base de données anonymisées dans laquelle sont recueillis les résultats des analyses effectuées dans le cadre du programme AcSé. À ce jour, tous les comptes-rendus n’ont pas été envoyés à l’INCa. Pour les 1 565 comptes-rendus obtenus, l’analyse moléculaire a porté sur un ou plusieurs gènes concernés par l’étude (ALK, ROS1 et MET). Les tumeurs des patients inclus dans l’essai clinique se répartissent dans 12 localisations tumorales différentes. La majorité concerne les cancers du poumon, du colon-rectum et du sein. Parmi ces 1 565 patients, 91 portent une anomalie moléculaire dans leur tumeur pour un des gènes étudiés, soit 5,8 % d'entre eux. Les altérations les plus fréquemment observées sont les amplifications de MET dans le cancer du poumon et le cancer colorectal (9,2 % et 3,4 % des patients traités respectivement) les translocations de ROS1 dans le cancer du poumon (4,5 % des patients testés) et les mutations de MET dans le cancer colorectal (3,7 %). Répartition des CR par localisation tumorale Bourgogne Île de France - Villejuif Rhône Alpes - Lyon Aquitaine - Bordeaux Rhône Alpes - Grenoble Centre - Tours-Orléans Île de France - Inst. Curie Paca - Nice Auvergne - Clermont-Fd Pays de la Loire - Angers Pays de la Loire - Nantes Bretagne - Rennes Poitou Charentes - Poitiers Alsace - Strasbourg Île de France - Paris APHP Bretagne - Brest Franche Comté - Besançon Limousin - Limoges Hte Normandie - Rouen Lorraine - Nancy Nord - Pas de Calais - Lille Champagne - Reims Languedoc Roussillon Origine des CR Poumon non à petites cellules Colorectal Sein Ovaire Foie - Cholangiocarcinome Estomac Glioblastome Rein Thyroïde Foie - Carcinome hépatocellulaire Neuroblastome Rhabdomyosarcome L’ÉQUIPE DE L’INCa... se tient à votre disposition pour répondre à toute question relative au diagnostic moléculaire des patients Responsable Mission Médicaments – Coordination du programme AcSé : Chargé de Mission Médicaments – Coordination du programme AcSé : Dr Natalie HOOG-LABOURET Tél. 33 (0)1 41 10 16 09 e-mail : [email protected] Thomas MORTIER Tél. 33 (0)1 41 10 16 18 e-mail : [email protected] Chargée de mission biologie, Transfert et Innovations – Gestion de la base de données : Charlotte GUDEWICZ Tél. 33 (0)1 41 10 15 14 e-mail : [email protected] 2 Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juillet 2014 Chargé de projets, Suivi du diagnostic moléculaire : Étienne LONCHAMP Tél. 33 (0)1 41 10 16 24 e-mail : [email protected] AcSé critzotinib : l’essai clinique Nouvelles données de safety et impact sur la surveillance des patients ou sur la conduite à tenir ACTUALITÉS Ouverture du diagnostic moléculaire et des inclusions aux patients atteints de mélanome spitzoïde avec translocation de ALK Dès à présent, les patients atteints de mélanome spitzoïde métastatique en évolution après la chirurgie, le traitement de référence, peuvent être inclus dans l’essai selon la procédure habituelle à l’étude en cas de positivité de la recherche. Le circuit du diagnostic anatomopathologique et moléculaire de ces cas très rares est aujourd’hui bien organisé autour de la compétence de quelques pathologistes en France. Les demandes de diagnostic moléculaire AcSé pour ces patients doivent passer par ce même circuit, accompagnées de la fiche de prescription AcSé mise à jour en conséquence. Qu’en est-il des autres types de mélanomes : la demande de diagnostic moléculaire AcSé est strictement limitée aux spitzoïdes. Néanmoins, tout patient atteint d’un mélanome, quel qu’il soit, porteur d’une anomalie moléculaire pré-identifiée, et justifiant l’accès au crizotinib, peut être proposé à l’inclusion. Il serait alors inclus dans la cohorte diverses pathologies rares adultes’ alimentée par la caractérisation moléculaire hors circuit des plateformes INCa de toute autre pathologie. Les décisions d’extension du diagnostic moléculaire et l’identification des populations d’intérêt ont été menées en concertation avec le Groupe de Cancérologie Cutanée. Chaque centre intéressé doit s’assurer que les investigateurs susceptibles de suivre ces patients et de les inclure (dermatologue ou autre praticien) ont bien été déclarés auprès d’UNICANCER. Ouverture aux patients atteints de tumeurs cérébrales primitives ou secondaires : où en est-on ? L’exclusion initiale des patients atteints de tumeurs cérébrales était en lien direct avec la déclaration de 2 décès d’enfants eux-mêmes atteints de tumeurs cérébrales après exposition au crizotinib dans le cadre d’une phase I. Rapidement après le démarrage de l’étude, une consultation s’est engagée auprès de l’ANOCEF et de la SFCE en vue de rédiger l’amendement devant ouvrir l’accès au crizotinib pour les patients adultes et pédiatriques. Depuis novembre 2013, date du dépôt, la collaboration s’est poursuivie pour répondre aux différentes demandes de justifications qui ont ponctué l’évaluation de ce dossier. Les derniers compléments ont été apportés début juin, ce qui devrait aboutir, nous l’espérons, à une décision favorable pour le mois de juillet. Surveillance de la fonction hépatique : la déclaration de décès suite à des insuffisances hépatiques (chez moins de 1 % de patients traités par crizotinib, inclus dans des essais cliniques autres qu’ AcSé crizotinib), a conduit à la révision de la Brochure Investigateur et des RCP. L’impact de ces modifications sur le protocole est de réaliser dorénavant un bilan de la fonction hépatique (incluant ALAT, ASAT et bilirubine totale) une fois par semaine au cours des 2 premiers mois de traitement, puis une fois par mois si cliniquement indiqué, et plus fréquemment en cas d’augmentation de grade 2, 3 ou 4. Toute valeur anormale des ASAT et/ou ALAT avec augmentation anormale de la bilirubine totale, en l’absence d’autres causes de toxicités hépatiques, doit être considérée comme évènement médicalement significatif et être déclaré en SAE Adaptations de doses modifiées : de nouvelles modalités d’adaptations de doses du crizotinib sont à appliquer dorénavant en cas d’apparition : de pneumopathie interstitielle reliée au traitement, d’élévation des ASAT ou ALAT associée à une augmentation de la bilirubine totale, d’allongement de l’intervalle QTc ou de bradychardie symptomatiques. Grade CTCAE Traitement par XALKORI Augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’asparate aminotransférase (ASAT) de grade 3 ou 4 avec bilirubine totale de grade ≤ 1 Interrompre jusqu’à résolution à un grade ≤ 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la posologie de 250 mg 1 fois par jour et augmenter à 200 mg 2 fois par jour si le traitement est bien toléré d’un point de vue clinique Augmentation des ALAT ou ASAT de Arrêter définitivement grade 2, 3 ou 4 avec augmentation concomitante de la bilirubine totale de grade 2, 3 ou 4 (en l’absence de cholestase ou d’hémolyse) Pneumopathie interstitielle (PID) Interrompre en cas de suspicion de PID de tout grade et arrêter définitivement une PID liée au traitement est diagnostiquée Allongement de l’intervalle QTc de grade 3 Interrompre jusqu’à résolution à un grade ≤ 1, contrôler et si nécessaire corriger les taux d’électrolytes, puis reprendre à la posologie de 200 mg 2 fois par jour Allongement de l’intervalle QTC de grade 4 Arrêter définitivement Hypogonadisme : Le crizotinib peut favoriser la diminution des fonctions gonadiques chez les patients traités. Lors des consultations, l’interrogatoire doit être élargi aux manifestations reliées à l’hypogonadisme qui ne sont pas toujours abordées spontanément pas le patient, mais qui peuvent conduire à une prise en charge adaptée. Les signes d’ hypogonadisme sont à reporter dans la section toxicité de l’e-CRF. Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juin 2014 3 Avancement de l’étude QUELQUES CHIFFRES (arrêtés au 30 juin 2o14) ... 154 sites déclarés L’étude AcSé Crizotinib est actuellement ouverte dans 126 sites investigateurs. L’objectif d’ouvrir environ 150 centres en un an sera atteint. La représentation parmi ces centres de CHU, CH, établissements privés et CLCC illustre bien l’atteinte, tout aussi importante, de l’objectif de diversité des structures hospitalières participantes. CLCC CLCC – CH Établissements privés 126 sites déclarés CLCC CLCC – CH La liste et les coordonnées des centres ouverts sont consultables via le lien internet : http://www.unicancer.fr/sites/default/files/ Liste_centres_ouverts_recrutement_acse_crizotinib.pdf Établissements privés TABLEAU DES INCLUSIONS EN FONCTION DES COHORTES ET DES CENTRES ACTIFS Depuis le 05 août 2013, 58 patients ont été inclus dans l’étude dans 32 centres. Cohorte non ouverte (amendement substantiel n° 5 ) Bordeaux – CHU Bordeaux – Institut Bergonié Caen CHU – Hôp. Côte de Nacre Clermont-Ferrand – Ctre J. Perrin Créteil – CHIC Dijon – Ctre GF. Leclerc Dijon – CHU du Bocage Grenoble – CHU Lille – CHRU Lille – Ctre O. Lambret Longjumeau – CHU Lyon – Ctre L. Bérard Lyon – CHU Lyon Sud Marseille – Institut P. Calmettes Marseille – APHM, Hôp. Nord Marseille – APHM, Hôp. La Timone Nancy – CHU Nantes – ICO site R. Gauducheau Nice – Ctre A. Lacassagne Paris – Hôp. Cochin Paris – Hôp. Saint-Antoine Paris – Hôp. Trenon Poitiers – CHU La Milétrie Rennes – CHU Hôp. Pontchaillou Rennes – Ctre E. Marquis Sainte-Feyre – Ctre MGEN Strasbourg – Ctre P. Strauss Strasbourg – Hôp. Civil Thonon Les Bains – Hôp. du Leman Toulon – CH Sainte-Musse Toulouse – CHU Hôp. Larrey Villejuif – Gustave Roussy TOTAL 4 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 0 Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juillet 2014 9 1 Pathologies diverses adultes Thyroïde Mut. MET 1 2 1 1 2 1 2 1 1 1 1 1 Maladies pédiatriques diverses 1 1 1 1 Thyroïde Mut/Transl. ALK 1 1 2 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 Glioblastome Ampl. MET 1 2 1 2 1 RMS Ampl. ALK TMI Transl. ALK Neuroblastome Ampl. /Mut MET Foie Ampl. MET Rein Ampl./Mut. MET Rein Ampl. ALK Rein Ampl. MET Ovaire Ampl. MET Voies biliaire Transl. ROS1 Estomac Ampl. MET Sein Transl. ALK Poumon Transl. ROS1 Poumon Ampl. MET Colorectal Mut. MET Colorectal Ampl. MET CENTRE Colorectal Transl. ALK ALCL Transl. ALK C O H O R T E N° 1 N° 2 N° 3 N° 4 N° 5 N° 6 N° 7 N° 8 N° 9 N° 10 N° 11 N° 12 N° 13 N° 14 N° 15 N° 16 N° 17 N° 18 N° 19 N° 20 N° 21 N° 24 1 10 1 18 1 2 1 2 0 0 0 0 1 1 2 1 0 2 0 1 2 5 TOTAL 1 2 2 2 1 2 1 2 2 2 1 6 3 2 3 1 1 2 3 1 2 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 4 58 Infos pratiques PROCÉDURES POUR INCLUSION D’UN PATIENT : LES ÉTAPES 1 Après avoir vérifié l’absence de critères de non éligibilité du patient pour inclusion dans l’étude, l’investigateur fait la demande de diagnostic moléculaire à l’une des 27 plateformes sélectionnées par l’INCa en complétant la fiche de prescription. TUMEURS SOLIDES à compléter par le médecin prescripteur et à transmettre au pathologiste Identification MEDECIN PRESCRIPTEUR le CR de la plateforme confirmant l’anomalie moléculaire, Identification PATIENT (ou tampon) (ou étiquette) Nom et coordonnées : Nom : Nom de Jeune fille : Prénom : Tél : Fax : Signature : Date de naissance : > 18 ans Age : Femme Sexe : < 18 ans Homme Localisation tumorale : Cancer colorectal Cancer de l’estomac Cholangiocarcinome Cancer du foie Mélanome acro-lentigineux Tumeur spitzoïde Neuroblastome Cancer de l’ovaire Cancer du poumon non à petites cellules Cancer du rein Cancer du sein Cancer de la thyroïde Tumeur myofibroblastique Inflammatoire Rhabdomyosarcome Date de la prescription : À compléter par le pathologiste et à transmettre à la plateforme de génétique moléculaire Identification du Laboratoire d’anatomie pathologie (Nom et coordonnées) Nouvelle fiche de prescription Ajout des spitzoïdes UNICANCER ([email protected] ou fax. : 01 44 23 55 69) et se compose impérativement des pièces suivantes, anonymisées : PRESCRIPTION DE RECHERCHE D’ANOMALIES MOLECULAIRES POUR LE PROGRAMME AcSé Date du prélèvement : Type histologique : Tumeur primitive Matériel envoyé : Métastase (préciser) : Type de prélèvement : Pièce opératoire Autre (préciser) : Biopsie Type de fixateur utilisé : Formol Autre, préciser : Référence du bloc envoyé : Date d’envoi à la plateforme : Joindre le double du CR anapath, le bloc et la lame HES Version 3 – 20 février 2014 http://www.e-cancer.fr/recherche/acces-aux-molecules-innovantes/le-programme-acse#participer 2 Si le patient présente une anomalie moléculaire parmi les gènes ALK, MET ou ROS1, la plateforme s’assurera que le patient est bien éligible au regard des seuils qui ont été définis avec l’INCa ou bien que la mutation détectée est considérée comme activatrice. La plateforme adresse alors à l’investigateur le compte‑rendu d’analyse précisant le statut d’éligibilité du patient pour l’étude AcSé. AcSé crizotinib: Modalités pratiques pour le criblage moléculaire le CR résumant l’histoire clinique du patient avec toutes les lignes de chimiothérapies antérieures ou traitements locaux entrepris, le CR de l’examen montrant la progression et la présence de lésions cibles mesurables selon RECIST Version 1.1. Toute pièce manquante au dossier peut susciter des demandes des experts sollicités et donc retarder le processus de validation de l’inclusion. Pour éviter toute attente inutile et préjudiciable au patient, l’équipe opérationnelle d’UNICANCER recommande aux ARCs des centres d’anticiper autant que possible l’envoi du dossier. Les informations nécessaires à la demande d’inclusion sont à saisir par le centre dans l’e-CRF dans la partie « Bilan d’inclusion » Afin de valider la demande d’inclusion, l’investigateur doit se connecter avec ses codes d’accès et cocher les 2 cases situées en bas de la page des critères de non-inclusion. I- Récapitulatif des tests moléculaires à effectuer Type de cancer Voir les modalités pratiques pour le criblage moléculaire diffusées par l’INCa. La plateforme adresse également le compte-rendu à l’INCa pour saisie dans la base de données. Cancer colorectal CBNPC Cancer du sein Cholangiocarcinome Cancer de l'ovaire Cancer du rein Cancer du foie Cancer de la thyroïde Glioblastome Neuroblastome Cancer gastrique Tumeur myofibroblastique inflammatoire Rhabdomyosarcome Lymphomes anaplasiques à grande cellules Mélanome acro-lentigineux et tumeur spitzoïde * seulement pour les cancers du foie pédiatriques Transloc. Amp. Amp. ALK ALK MET x AMM x x x Transloc. Mut. ROS ALK x x Les informations nécessaires à la demande d’inclusion sont à saisir par le centre dans l’e-CRF dans la partie « Bilan d’inclusion » Mut. MET x x x x x x x x x x x x x* x x x x x x x x Une nouvelle cohorte « miscellaneous » a été créée pour les patients adultes : - avec une tumeur rare associée à une altération d’une des cibles du crizotinib identifiée ; - avec une mutation dont la démonstration du caractère activateur et de la sensibilité au crizotinib est limitée à des éléments établis in silico, quelque soit la localisation tumorale (cf. chapitre III de ce document). Version 4 – 8 avril 2014 Page 1 Afin de valider la demande d’inclusion, l’investigateur doit se connecter avec ses codes d’accès et cocher les 2 cases situées en bas de la page des critères de non-inclusion. http://www.e-cancer.fr/recherche/acces-aux-molecules-innovantes/le-programme-acse#participer 3 L'investigateur propose l’essai au patient et lui fait signer le consentement avant d’effectuer toutes les analyses complémentaires et spécifiques à AcSé en vue de l’inclusion. 4 Chaque dossier doit être évalué avant inclusion par : l’équipe AcSé Crizotinib d’UNICANCER le référent de la cohorte concernée pour avis médical, le coordonnateur de l’essai. Ce circuit d’évaluation peut prendre un délai maximal de 7 jours, c’est pourquoi le dossier doit être adressé dès que possible à 5 UNICANCER valide ou refuse l’inclusion dans l’e-CRF. Automatiquement, un message de confirmation est envoyé par mail à l’investigateur, à l’ARC et au pharmacien. Dans un délai de 24 à 48 heures : le pharmacien reçoit 4 mois de traitement, l’ARC reçoit un carnet de liaison à remettre au patient. Informations pharmacie Le réapprovisionnement en traitement incombe au pharmacien. Lorsque la dernière boîte ou le dernier flacon est remis au patient, le pharmacien doit se connecter à l’e‑CRF avec ses codes d’accès. Le pharmacien sélectionne le patient concerné et complète la partie « Commande de traitement ». Le réapprovisionnement est validé par UNICANCER pour 4 mois de traitement. 4 boites de gélules = 4 cycles de traitement la solution buvable est prescrite uniquement pour les patients incapables d’avaler des gélules et les enfants. 6 flacons de solution buvable = 4 cycles de traitement Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juin 2014 5 Informations ARCs Julie BIEMAR, Julien TIMMINS, Assistante de Recherche Clinique à l’Hôpital Nord de Marseille Attaché de Recherche Clinique au Centre Léon Bérard de Lyon Je suis l’ARC en charge de cet essai, et je coordonne les activités entre les différents collaborateurs impliqués. Nous avons screené une trentaine de patients pour l’étude Acsé Crizotinib, et inclus 3 d’entre eux. Nous essayons d’anticiper les demande ROS1 et MET en effectuant les analyses lorsque les patients sont en dernière ligne thérapeutique, afin de pouvoir les inclure au plus vite en cas de nouvelle progression de la maladie. Nous avons mis en place une boîte mail spécifique pour centraliser les demandes, ainsi qu’une liste des patients screenés accessible à tous les investigateurs. Cet essai est très intéressant car il nous permet de proposer un traitement ciblé à des patients pour lesquels nous n’avions plus d’option thérapeutique. Sur les 3 patients inclus, nous avons constaté une amélioration clinique significative ayant comme conséquence un meilleur confort de vie des patients ainsi qu’une efficacité du traitement. Les patients éligibles à cet essai étant en échappement thérapeutique, ils nourrissent beaucoup d’espoir vis-à-vis du traitement et sont globalement très compliants aux exigences du protocole (rythme et fréquence des visites, examens supplémentaires, …). La seule difficulté rencontrée est l’ECG à faire 4 à 6h après la prise du matin. Selon les horaires de consultation, les patients sont parfois obligés de patienter plusieurs heures. Le flowchart est clair et sans difficulté particulière, et le CRF est plutôt simple à remplir. » Je suis l’ARC hospitalier en charge de l’étude AcSé Crizotinib au Centre Léon Bérard. Cette étude est particulière dans la mesure où elle repose sur le screening moléculaire et est ouverte à des pathologies diverses. Les dossiers des patients sont donc très différents. La procédure de validation des inclusions est également spécifique à l’étude AcSé dans la mesure où les dossiers des patients ayant signé le consentement sont revus par les experts médicaux qui valident les inclusions. L’ensemble du dossier est examiné et le caractère sensibilisant au Crizotinib des mutations est évalué, avec discussion sur les mutations qui ne sont pas documentées. Un délai doit donc être prévu dans le processus d’inclusion pour organiser le bilan de screening et dans la présentation de l’étude au patient. L’étude est assez simple en termes de traitement avec des cycles de 28 jours et un traitement per os en continu. Le suivi se fait en collaboration avec l’équipe médicale et auprès du patient. Un carnet de liaison (fourni par le promoteur) est donné au patient au moment du début du traitement et les événements indésirables sont revus avec lui à l’aide de ce carnet. Pour ma part je donne également au patient un calendrier de suivi personnalisé prérempli avec les dates des visites protocolaires ce qui facilite le suivi. Concernant la planification des examens protocolaires, il faut veiller en particulier au respect du timing des ECG qui doivent être réalisés 4 à 6 heures après la prise de Crizotinib le matin, ce qui nécessite de programmer les consultations de suivi à des heures précises. La pharmacie joue également un rôle important dans l’étude, et il est important de rappeler aux patients de rapporter à chaque visite les boîtes de traitement vides ou entamées. Le CRF (clinsight) ne présente pas de difficultés particulières et permet d’ajouter des commentaires sur les différentes pages. Avant le passage de l’ARC promoteur sur site, il est nécessaire de la part de l’ARC/TRC du Centre de : saisir les données disponibles dans l’ e-CRF, préparer une copie de tous les cycles complétés du carnet patient, préparer une copie anonymisée du CD de toutes les évaluations tumorales. Les monitoring à distance ou sur site ont déjà débuté et sont assurés par Mme Dilan USTUNER, ARC UNICANCER. C’est la raison pour laquelle il vous est demandé de compléter régulièrement le CRF, idéalement après chaque fin de cycle. Il est important de noter que l’absence de données dans le CRF peut retarder les réapprovisionnements auprès de la pharmacie, un contrôle des données à distance étant fait avant validation de la demande. 6 Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juillet 2014 Par ailleurs, les saisies doivent être le plus à jour possible afin de présenter des données de qualité au steering committee qui se réunit tous les 2 mois. Le SC est un organe de pilotage décisionnaire qui a pour missions de : superviser le projet, surveiller la safety, piloter les cohortes (certaines cohortes n’iront pas jusqu’au bout, d’autres incluront très vite), assurer une veille scientifique (lien avec les intergroupes, émergence de nouvelles données, création de nouvelles cohortes si nécessaire, identification de nouvelles cibles). L’équipe remercie vivement toutes les personnes impliquées dans cette étude et qui participent activement à sa réussite Ça nous intéresse ! ! Vous aurez probablement des patients qui malgré un diagnostic moléculaire positif ne rentreront pas dans l’étude AcSé. Cette information nous intéresse ! Que leur a-t-on proposé, comment ont-ils été traités ? Autant d’informations que nous solliciterons auprès de vos équipes pour mieux analyser l’ensemble des données générées par le programme AcSé. Pathologies Groupe Référent pour AcSé - crizotinib Voies biliaires Estomac-Œsophage Colorectal Foie UCGI FFCD GERCOR FFCD David MALKA – CLCC, Villejuif Thomas APARICIO – Hop. Avicenne - AP-HP, Bobigny Christophe TOURNIGAND – Hop. H. Mondor - AP-HP, Créteil Jean-Marc PHELIP – CHU, Saint-Étienne Lymphome LYSA Roch HOUOT – CHU, Rennes - Pontchaillou Glioblastome ANOCEF Luc TAILLANDIER – CHU, Poitiers Ovaire ARCAGY Gineco Isabelle RAY-COQUARD – CLCC, Lyon Pathologies Pédiatriques SFCE Gilles VASSAL – CLCC, Villejuif Poumon IFCT Denis MORO-SIBILLOT – CHU, Grenoble Rhabdomyosarcome TMI GSF-GETO / NetSarc / SFCE Jean-Yves BLAY – CLCC, Lyon / Gilles VASSAL – CLCC, Villejuif Rein GETUG Bernard ESCUDIER – CLCC, Villejuif Sein UCBG Hervé BONNEFOI – CLCC, Bordeaux Thyroïde TUTHYREF Yann GODBERT – CLCC, Bordeaux Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juin 2014 7 L’équipe UNICANCER R&D UNICANCER 101, rue de Tolbiac 75654 Paris - Cedex 13 www.unicancer.fr Coordonnateur, Gustave Roussy, Villejuif Pr. Gilles VASSAL Tél. : 01 42 11 49 47 e-mail : [email protected] Contacts R&D UNICANCER (Administratif, logistique, monitoring, traitements) : Responsable pôle Marta JIMENEZ Tél. : 01 44 23 55 58 e-mail : [email protected] Chargée de projets Céline MAHIER-AIT OUKHATAR Tél. : 01 44 23 55 84 e-mail : [email protected] ARC Coordinatrice d'études Véronica PEZZELLA Tél. : 01 44 23 04 77 e-mail : [email protected] Tél. : 01 73 79 73 04 e-mail : [email protected] Assistante de projets Guylaine GUIBERT Attachée de recherche clinique Dilan USTUNER Tél. : 01 71 93 67 08 e-mail : [email protected] Attachée de recherche clinique, Stagiaire Laura BSIRI-BOUKRIS Tél. : 01 73 79 73 02 e-mail : [email protected] Étude réalisée avec le soutien de la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer, partenaire de UNICANCER sur les essais cliniques de Médecine Personnalisée, et le soutien institutionnel de Pfizer. 8 Newsletter AcSé crizotinib – n° 02 – Juillet 2014
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