Consulter le sujet (document PDF)

ECOLE DOCTORALE/PHD PROGRAM
CANCEROLOGY/ONCOLOGY
SUJET DE THESE N° 44
ANNEE UNIVERSITAIRE 2014-2015
TITRE DU PROJET DE RECHERCHE (en français ET en anglais)
Analyse structure/fonction des capacités anti-oxydantes de Reg3.
Structure/function analysis of Reg3 antioxidant properties.
L’EQUIPE D’ACCUEIL DES DOCTORANTS
Nom du directeur ou de la directrice de thèse (HDR requise) :
Dr. Nicolas Moniaux
L’Equipe d’Accueil des Doctorants
(Intitulé du Laboratoire, adresse postale, e-mail, téléphone)
Unité mixte de recherche 785 Inserm/Université paris XI -Centre Hépatobiliaire
Hôpital Paul Brousse, 12-14 ave Paul Vaillant Couturier, 94800 Villejuif
E-mail : [email protected]
Tél. : +33 1 45 59 60 89
Nom du directeur ou de la directrice du Laboratoire :
Pr. Samuel Didier
NOMBRE DE DOCTORANTS ACTUELLEMENT DANS L’EQUIPE D’ACCUEIL DES DOCTORANTS
(nom, prénom et année d’inscription en thèse)
Hamze Komaiha Ola (2012, sous la direction du Dr. Ama Gassama Diagne)
Awad Aline (2010, sous la direction du Dr. Ama Gassama Diagne)
Bou Naader Myriam (2010, sous la direction du Dr. Jamila Faivre)
Omrane Mohyeddine (2010, sous la direction du Dr. Ama Gassama Diagne)
Peng Juan (2010, sous la direction du Dr. Ama Gassama Diagne)
Rapoud Delphine (2010, sous la direction de Jamila Faivre)
Dos Santos Alexandre (2010, sous la direction du Dr. Jamila Faivre)
Bucur Petru (2012, sous la direction du Pr. Didier Samuel et du Dr. Eric Vibert)
Nassima Benzoubir (2010, sous la direction du Dr. Marie-France Bourgeade et du Dr. Catherine Guettier)
Audrey Coilly (2012, sous la direction du Dr. François Le Naour)
Cheng Yuan Peng (2011, sous la direction du Dr. François Le Naour)
Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine et Santé 418
DESCRIPTION DU PROJET DE RECHERCHE (en français ET en anglais)
Résultant d’un déséquilibre entre pro- et antioxydant, le stress oxydatif est une situation
physiopathologique qui se traduit par l’accumulation d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) agressant les
constituants cellulaires. Une augmentation forte des EROs active les mécanismes de mort cellulaire par
apoptose ou nécrose alors qu’une accumulation modérée s’accompagne de modifications cellulaires
transitoires menant à la cancérogenèse (augmentation de l’instabilité et des mutations de l’ADN).
L’accumulation des EROs est directement et indirectement associée avec le développement et la
progression d’un nombre croissant de maladies métaboliques, ischémiques, inflammatoires et
cancéreuses. Des études cliniques ont été entreprises afin de tester l’efficacité de différents antioxydants
pour corriger le stress oxydatif en santé humaine. Ces études ont généré des résultats contradictoires voir
même négatifs, résultant dans certain cas sur un risque accrue de développer un cancer.
Reg3, également dénommée HIP/PAP, est une lectine de type C dont l’expression augmente en
condition inflammatoire. Reg3 est connue pour ces propriétés régénératives, favorisant la régénération et
la réparation du foie après hépatectomie partielle ou en situation inflammatoire. Nous avons démontré, au
décours de développement préclinique, que Reg3 présente une activité curative vis-à-vis d’une
insuffisance hépatocellulaire, et que cette activité thérapeutique repose sur sa capacité de spécifiquement
piéger les radicaux libres dans la matrice extracellulaire inflammatoire. Notre hypothèse est que Reg3
pourrait présenter une efficacité thérapeutique vis-à-vis d’autres maladies caractérisées par le
développement d’un stress oxydatif. Pour conforter cette hypothèse, nous allons étudier la capacité de
Reg3 de piéger les EROs et entreprendre une étude structure/fonction détaillée afin de 1) identifier les
acides aminés et les modifications moléculaires impliqués dans la réaction de piégeage des EROs et 2)
identifier les partenaires et les domaines de reconnaissances favorisant l’adressage spécifique de Reg3
dans la matrice extracellulaire inflammatoire. Basé sur le mode d’action de Reg3, notre objectif à long
terme est de produire de nouveaux composés thérapeutiques désignés pour contrecarrer d’une manière
tissue spécifique les effets délétères du stress oxydatif.
-----------------------------------------
Oxidative stress is defined as an imbalance in pro- and anti-oxidants that leads to reactive oxygen
species (ROS) accumulation and oxidative damage of all cellular compounds. Increased generation of ROS
leads to contradictory phenotypes, favoring in one hand apoptosis and necrosis cellular death and tissue
damages, and in another hand, cancer initiation and progression. A moderate increase in ROS level results
in transient cellular alterations such as DNA instability and gene mutation while severe ROS generation
causes irreversible damages and death. This disorder is abundantly reported as directly or indirectly
associated to the onset and/or progression of a growing number of metabolic, ischemia, inflammatory or
cancer human diseases. Clinical trials were undertaken to evaluate the efficacy of anti-oxidant therapies for
the correction of oxidative stress in human diseases. So far, all these clinical investigations have yielded
contradictory and negative results and, in some cases, demonstrating an increasing susceptibility to
cancer.
Reg3, also known as HIP/PAP, is an acute phase protein belonging to the C-type lectin. Reg3 is
known for its regenerative properties, favoring liver regeneration and repair post-surgical resection or
during inflammatory disorder. We demonstrated during pre-clinical development that Reg3 presents
curative activity against hepatic failure, therapeutic activity that relies on its capacity to scavenge ROS
within inflamed extracellular matrix. Our working hypothesis is that Reg3 might present therapeutic
properties towards others disorders characterized by the development of oxidative stress. To
challenge this hypothesis, we will analyze the ROS scavenging function of Reg3 and perform a detailed
structure/function analysis on HIP/PAP to 1) unveil the critical amino-acid residues and the molecular
events involved in its ROS scavenging function, and 2) identify the protein partners and the recognition
motif favoring its local concentration within inflamed ECM. Based on Reg3 mode of action, our long time
goal is to produce new biological active compounds designed to reduce in a tissue specific manner the
deleterious effects of oxidative stress.
Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine et Santé 418

Download Report