LE TERAPIE INNOVATIVE E LA TERAPIA FERROCHELANTE: gestione e riduzione della tossicità Caterina Buquicchio S.C. Ematologia,Ospedale Dimiccoli, Barletta Il primo obiettivo dopo la diagnosi di sindrome mielodisplastica Modificare l’andamento della malattia Ridgeway JA et al. CJON 2012; 16 (3): 9-22. Come raggiungerlo Modificare l’andamento della malattia attraverso la scelta della terapia opportuna. Ridgeway JA et al. CJON 2012; 16 (3): 9-22. Blum W. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010; 314-21. La scelta della terapia • Dipende da diversi fattori Caratteristiche del singolo paziente Età Stile di vita Presenza di altre malattie Qualità di vita Caratteristiche della malattia Livello di rischio per il paziente Aspettativa di vita Kurtin S. CJON 2012; 16 (3): 23-35. Probabilità di peggioramento ? Cosa si chiede alla terapia Cercare di evitare l’ evoluzione della SMD verso una leucemia acuta Migliorare l’aspettativa di vita del paziente Eliminare i fastidiosi sintomi SMD ad alto rischio SMD a basso rischio Migliorare la qualità di vita di tutti i pazienti con SMD. SMD, sindromi mielodisplastiche Ridgeway JA et al. CJON 2012; 16 (3): 9-22.; Kurtin S. CJON 2012; 16 (3): 23-35. Le sindromi mielodisplastiche: guida per il paziente. A cura di Dr. John M. Bennett. Myelodysplastic Syndromes Foundation. Sesta edizione, 2009. Triantafyllidis I et al. Maedica (Buchar) 2012; 7 (4): 295-302. Le terapie disponibili per le sindromi mielodisplastiche Opzioni terapeutiche • Chemioterapia • Terapie immunosoppressive • Terapie ipometilanti • Terapie immunomodulanti Azione diretta sulle cellule danneggiate Cure • Fattori di crescita emopoietici • Trasfusioni di emocomponenti • Terapia ferrochelante • Antibiotici Azione diretta su segni e sintomi Le sindromi mielodisplastiche: guida per il paziente. A cura di Dr. John M. Bennett. Myelodysplastic Syndromes Foundation. Sesta edizione, 2009. • Trapianto di midollo osseo Terapia curativa Chemioterapia (esempio, citosina arabinoside combinata ad altri farmaci) Come agisce • • • Distrugge le cellule del sangue non sane, colpite dalla sindrome mielodisplastica. Quando è utilizzata Solitamente si somministra citosina o SMD ad alto rischio. arabinoside in combinazione ad altri o Elevata quantità di cellule chemioterapici, ad alte dosi. non mature nel midollo osseo. Questo mix di sostanze viene o Paziente giovane di età <65 anni utilizzato anche per la leucemia (nel paziente anziano con minore mieloide acuta. frequenza) o Paziente che non risponde a terapie più recenti. Le sindromi mielodisplastiche: guida per il paziente. A cura di Dr. John M. Bennett. Myelodysplastic Syndromes Foundation. Sesta edizione, 2009. Santini V et al. Leuk Res 2010; 34 (12): 1576-88. Chemioterapia (esempio, citosina arabinoside combinata ad altri farmaci) Gli svantaggi • La chemioterapia è un’opzione terapeutica molto aggressiva perché potrebbe danneggiare anche le cellule sane. Effetti collaterali • • • • • • • Perdita dei capelli Formazione di ulcere in bocca Stanchezza Nausea Vomito Diarrea Febbre Ricovero ospedaliero È necessario, dopo la chemioterapia, effettuare terapia di supporto con: • trasfusioni di sangue e piastrine • antibiotici (combattono le infezioni) o La chemioterapia non sempre riesce a controllare la malattia: risulta efficace solo in 3 pazienti su 10. Le sindromi mielodisplastiche: guida per il paziente. A cura di Dr. John M. Bennett. Myelodysplastic Syndromes Foundation. Sesta edizione, 2009. Terapia immunosoppressiva (esempio, anti timoglobulina ± ciclosporina-A, corticosteroidi ) Come agisce Blocca le cellule (i linfociti T) non sane che attaccano il midollo osseo. I linfociti T non sani attaccano il midollo osseo impedendogli di produrre le cellule del sangue. Santini V et al. Leuk Res 2010; 34 (12): 1576-88. Alessandrino EP et al. Haematologica 2002; 87: 1286-306. La terapia immunosoppressiva libera il midollo osseo dall’attacco dei linfociti T non sani Terapia immunosoppressiva (esempio, anti timoglobulina ± ciclosporina-A, corticosteroidi ) Quando è utilizzata • SMD a basso rischio, anemia aplastica. • Ridotto numero di cellule non mature nel midollo osseo. • Paziente giovane (età <60 anni). • Geni non danneggiati. Santini V et al. Leuk Res 2010; 34 (12): 1576-88. Terapia ipometilante Come agisce (esempio, decitabina, azacitidina) Elimina un tipo di alterazione, chiamata «ipermetilazione», presente nel DNA di cellule staminali emopoietiche malate che impedisce una normale emopoiesi. Eliminazione della metilazione del DNA DNA senza metilazione Metile Metile Metile Le sindromi mielodisplastiche: guida per il paziente. A cura di Dr. John M. Bennett. Myelodysplastic Syndromes Foundation. Sesta edizione, 2009. Controllo della malattia Terapia ipometilante Quando è utilizzata (esempio, decitabina, azacitidina) • SMD ad alto rischio e non trattabile con il trapianto o come «bridge» per trapianto. • SMD a basso rischio, in rari casi: – se altre terapie si sono dimostrate poco efficaci e la necessità trasfusionale è elevata. Santini V et al. Leuk Res 2010; 34 (12): 1576-88. Terapia ipometilante Terapia sottocute da somministrare per 7 giorni consecutivi ogni 28 giorni finchè il paziente ne tragga beneficio Effetti collaterali Ricovero ospedaliero Non sempre presenti e ben controllati con terapia mirata: • Abbassamento Gb, Hb, Plt • Reazione nel sito di iniezione • Nausea • Vomito • Diarrea • Stitichezza Non necessario, eventualmente solo per la prima somminitrazione o per le rare complicazioni infettive Le sindromi mielodisplastiche: guida per il paziente. A cura di Dr. John M. Bennett. Myelodysplastic Syndromes Foundation. Sesta edizione, 2009. Terapia immunomodulante Come agisce (esempio, lenalidomide) • Stimola le difese dell’organismo. • Impedisce la proliferazione di cellule non sane. • Inibisce la produzione di sostanze che causano infiammazione. AUMENTO DELLE DIFESE IMMUNITARIE ELIMINAZIONE DI CELLULE NON SANE CONTROLLO DELLA MALATTIA Lenalidomide, riassunto delle caratteristiche del prodotto. ELIMINAZIONE DELLA INFIAMMAZIONE Terapia immunomodulante (esempio, lenalidomide) Quando è utilizzata • SMD a basso rischio, ma che richiede trasfusioni di sangue e con uno specifico danno ai geni («alterazione 5q -»). • SMD ad alto rischio, con uno specifico danno ai geni («alterazione 5q -»), se non è subito disponibile un donatore di midollo osseo. Santini V et al. Leuk Res 2010; 34 (12): 1576-88. Terapia immunomodulante Terapia orale Effetti collaterali Ricovero ospedaliero Non sempre presenti e ben controllati con variazione del dosaggio e di terapia mirata: • Lieve leucopenia • Lieve predisposizione per tromboflebite • Lieve alterazione indici renali • Lieve alterazione indici tiroidei Non necessario Le sindromi mielodisplastiche: guida per il paziente. A cura di Dr. John M. Bennett. Myelodysplastic Syndromes Foundation. Sesta edizione, 2009. Fattori di crescita emopoietici Come agiscono • Stimolano il midollo osseo a produrre le cellule del sangue carenti nei pazienti con SMD. globuli rossi globuli bianchi Le sindromi mielodisplastiche: guida per il paziente. A cura di Dr. John M. Bennett. Myelodysplastic Syndromes Foundation. Sesta edizione, 2009. Fattori di crescita emopoietici Paziente con SMD Midollo osseo non funzionante Sostanza che stimola la produzione dei globuli rossi Basso numero di globuli rossi nel sangue Le sindromi mielodisplastiche: guida per il paziente. A cura di Dr. John M. Bennett. Myelodysplastic Syndromes Foundation. Sesta edizione, 2009. Aumento dei globuli rossi nel sangue Fattori di crescita emopoietici Paziente con SMD Midollo osseo non funzionante Basso numero di globuli bianchi nel sangue Le sindromi mielodisplastiche: guida per il paziente. A cura di Dr. John M. Bennett. Myelodysplastic Syndromes Foundation. Sesta edizione, 2009. Sostanze che stimolano la crescita dei globuli bianchi Aumento dei globuli bianchi nel sangue Fattori di crescita emopoietici Quando sono utilizzati • Sostanza che stimola la produzione di globuli rossi: – SMD a basso rischio, quantità basse di ossigeno nel sangue. • Sostanze che stimolano la produzione di globuli bianchi: – solo in caso di un numero molto basso di globuli bianchi e di infezione. Santini V et al. Leuk Res 2010; 34 (12): 1576-88. Le sindromi mielodisplastiche: guida per il paziente. A cura di Dr. John M. Bennett. Myelodysplastic Syndromes Foundation. Sesta edizione, 2009. Trasfusioni di globuli rossi: perché sono necessarie • Molti pazienti con SMD presentano anemia, quindi hanno bisogno di trasfusioni periodiche di globuli rossi. Il Medico valuta la necessità di effettuare le trasfusioni basandosi soprattutto sui livelli di globuli rossi e di emoglobina nel sangue e sull’adattabilità del paziente a tali livelli. SMD, sindromi mielodisplastiche Sovraccarico di ferro da dipendenza trasfusionale e sindromi mielodisplastiche. Una guida per il paziente. A cura di Myelodysplastic Syndromes Foundation. Terza edizione, 2007. Alessandrino EP et al. Haematologica 2002; 87 (12): 1286-306. Trasfusioni di globuli rossi Benefici • Trattamento salvavita. • Sollievo dei sintomi dell’anemia (stanchezza, debolezza fisica, scarsa concentrazione). • Migliore qualità di vita e indipendenza. Rischi o I globuli rossi contengono ferro che, dopo ripetute trasfusioni, raggiunge livelli elevati nel sangue e in altri tessuti. o Il corpo umano non ha meccanismi di eliminazione dell’eccesso di ferro. o Dopo circa 20 trasfusioni, i livelli di ferro nel corpo diventano pericolosi. Piperno A et al. La terapia ferrochelante nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro. Da www.emocromatosi.it Jabbour E et al. Cancer 2008; 112 (5): 1089-95. Sovraccarico di ferro da dipendenza trasfusionale e sindromi mielodisplastiche. Una guida per il paziente. A cura di Myelodysplastic Syndromes Foundation. Terza edizione, 2007. Shah J et al. CJON 2012; 16 (3): 37-46. Ferro: elemento importante, ma… Fe++ • Il ferro è un costituente indispensabile per diverse funzioni vitali, ma è un metallo pesante. Se il ferro circola «libero» e/o si accumula in eccesso nei tessuti diventa tossico. Chiavilli F. Utilizzo dei chelanti nelle mielodisplasie. Seminario interattivo medici, pazienti e famiglie. Da ww.ail.it Sovraccarico di ferro nel corpo. Primo effetto: eccesso di ferro «libero» Elevata quantità di ferro Assenza di eliminazione da parte dell’organismo Dopo circa 20 trasfusioni, la quantità di ferro diventa quasi doppia rispetto alla norma. Produzione di radicali liberi dell’ossigeno e accumulo di ferro nei tessuti (sovraccarico) Danni agli organi e possibile progressione di sindrome mielodisplastica in leucemia mieloide acuta Piperno A et al. La terapia ferrochelante nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro. Da www.emocromatosi.it Sovraccarico di ferro da dipendenza trasfusionale e sindromi mielodisplastiche. Una guida per il paziente. A cura di Myelodysplastic Syndromes Foundation. Terza edizione, 2007. Sovraccarico di ferro nel corpo. Secondo effetto: tossicità da accumulo di ferro Il ferro in eccesso mette a rischio molti organi, con conseguenze a lungo termine, tra cui: • Cuore: Cardiomiopatia, insufficienza cardiaca • Fegato: Fibrosi, cirrosi • Pancreas: Diabete Piperno A et al. La terapia ferrochelante nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro. Da www.emocromatosi.it Sovraccarico di ferro da dipendenza trasfusionale e sindromi mielodisplastiche. Una guida per il paziente. A cura di Myelodysplastic Syndromes Foundation. Terza edizione, 2007. Chiavilli F. Utilizzo dei chelanti nelle mielodisplasie. Seminario interattivo medici, pazienti e famiglie. Da www.ail.it Come combattere il sovraccarico di ferro La terapia ferrochelante • I ferrochelanti (o chelanti del ferro) sono dei farmaci che legano il ferro e ne permettono l’eliminazione. • Sono definiti «chelanti» per la loro capacità di afferrare e legare a sé il ferro, come le chele di un granchio. Piperno A et al. La terapia ferrochelante nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro. Da www.emocromatosi.it. Obiettivi della terapia ferrochelante 1)L’obiettivo primario della terapia ferrochelante è quello di mantenere il ferro nell’organismo al di sotto dei livelli di tossicità. 2)La terapia ferrochelante ha, inoltre, lo scopo di prevenire il danno d’organo causato dal sovraccarico di ferro dovuto alle trasfusioni. 3)Ulteriore obiettivo è di rallentare il peggioramento della SMD e di migliorare la sopravvivenza dei pazienti, riducendo il rischio di sovraccarico di ferro. Piperno A et al. La terapia ferrochelante nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro. Da www.emocromatosi.it. Jabbour E et al. Cancer 2008; 112 (5): 1089-95. La terapia ferrochelante: il paziente ideale • Le linee guida raccomandano di somministrare la terapia ferrochelante ai pazienti con SMD a basso rischio e che ricevono trasfusioni di globuli rossi con regolarità. Elenco completo delle caratteristiche del paziente necessarie per iniziare la terapia ferrochelante. Valore basso o intermedio 1 di IPSS Aspettativa di vita > 1 anno Dopo chemioterapia con buona aspettativa di vita In attesa di trapianto allogenico 20 unità di globuli rossi ricevuti con le trasfusioni Livelli di ferritina nel siero > 1000 µg/litro SMD, sindromi mielodisplastiche. IPSS, International Prognostic Score System Santini V et al. Leuk Res 2010; 34 (12): 1576-88. Società Italiana di Ematologia. Terapia ferrochelante con deferasirox o deferoxamina dell’emosiderosi trasfusionale nelle mielodisplasie secondo le linee guida della SIE. Da www.emopatie.it. Le terapie ferrochelanti per la SMD: i farmaci disponibili • Deferoxamina per iniezione sottocutanea. • Deferasirox per bocca. Sovraccarico di ferro da dipendenza trasfusionale e sindromi mielodisplastiche. Una guida per il paziente. A cura di Myelodysplastic Syndromes Foundation. Terza edizione, 2007. Deferoxamina Come agisce • Una molecola di deferoxamina lega un atomo di ferro formando un complesso che può essere espulso attraverso la bile e le urine. Quali benefici o È un chelante molto efficiente: se la dose prescritta è corretta e il paziente segue la terapia, con questo farmaco è possibile bloccare il sovraccarico di ferro. Piperno A, et al. La terapia ferrochelante nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro. Da www.emocromatosi.it Deferoxamina: gli svantaggi • L’efficacia del farmaco, durante le 24 ore, è garantita attraverso la costanza della somministrazione . • • Talvolta i pazienti non riescono a seguire in modo corretto la terapia Deve essere somministrata per infusione sottocutanea lenta (8-12 ore) durante la notte, tramite una pompa portatile per 5-7 giorni la settimana. Difficoltà nella gestione della terapia. Problemi di tollerabilità: – le iniezioni ripetute causano fastidio, legato in particolare alla reazioni di ipersensibilità sul sito di iniezione (prurito, arrossamento, dolore) – emorragie locali nei pazienti con numero ridotto di piastrine nel sangue. FALLIMENTO DELLA TERAPIA Piperno A, et al. La terapia ferrochelante nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro. Da www.emocromatosi.it Deferasirox Che cos’è È l’unico farmaco che si assume per bocca indicato per il trattamento del sovraccarico di ferro nei pazienti con SMD dipendenti dalle trasfusioni. Come si somministra o Si assume una volta al giorno, a stomaco vuoto. o Le compresse devono essere disperse in acqua, in succo d’arancia o di mela, fino a ottenere una sospensione fine. Soluzione. Le particelle della sostanza solida si disciolgono completamente nel liquido, generando una soluzione trasparente. Sospensione. Le particelle della sostanza solida rimangono visibili e generano una soluzione non trasparente. SMD, sindromi mielodisplastiche Sovraccarico di ferro da dipendenza trasfusionale e sindromi mielodisplastiche. Una guida per il paziente. A cura di Myelodysplastic Syndromes Foundation. Terza edizione, 2007. Deferasirox, riassunto delle caratteristiche del prodotto Deferasirox: benefici Sul sovraccarico di ferro Riduce notevolmente la quantità di ferro nel fegato, che è l’indicatore più attendibile del contenuto di ferro nel corpo, e porta alla riduzione dei livelli di ferro libero. Sull’attività del midollo Potrebbe migliorare la produzione di cellule del sangue da parte del midollo osseo e aumenta i livelli di emoglobina nel sangue. Sulla dipendenza dalle trasfusioni Grazie al miglioramento dell’attività del midollo, deferasirox potrebbe ridurre la dipendenza dalle trasfusioni e persino permettere la sospensione della terapia trasfusionale. Piperno A, Mariani R, Paolini V, Pozzi M. La terapia ferrochelante nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro. Da www.emocromatosi.it Deferasirox: effetti collaterali • Disturbi gastrointestinali. • Prurito o eruzioni cutanee. • Alterazione dei valori renali ed epatici. Tutti gli effetti collaterali sono controllabili e non gravi: sarà sufficiente parlarne con il proprio medico, che indicherà la soluzione migliore per affrontarli. Gattermann N, et al. Leuk Res 2010; 34: 1143-50. La terapia del sovraccarico di ferro. Da www.thalassemici-civicopa.it Deferasirox: disturbi gastrointestinali Quali sono • I disturbi gastrointestinali più frequenti sono: – nausea e vomito – dolore addominale – diarrea In genere, si risolvono spontaneamente. Come intervenire Se persistono: o Bere piccole quantità di liquidi a intervalli regolari. o Assumere il farmaco con acqua e nelle ore serali. o Per fastidi continuativi, informare il medico, che prescriverà un farmaco per contrastare questi disturbi. La terapia del sovraccarico di ferro. Da www.thalassemici-civicopa.it Deferasirox: prurito o eruzioni cutanee Quali sono o Una leggera irritazione cutanea, più probabile durante il primo mese di trattamento. In genere, si risolve spontaneamente. Come intervenire Se persistono, informare il medico che valuterà: o la prescrizione di un farmaco sotto forma di pomata o per bocca. o nei casi più gravi, l’interruzione del trattamento fino alla scomparsa dei fastidi. La terapia del sovraccarico di ferro. Da www.thalassemici-civicopa.it Deferasirox: valori renali ed epatici Quali sono • Non somministrabile in insufficienza renale o Lievi aumenti temporanei della creatinina (indicatore della funzionalità dei reni). In genere, si risolvono spontaneamente senza modificare la dose, altrimenti si esegue aggiustamento di dosaggio. o Lievi aumenti temporanei delle transaminasi (indicatori della funzionalità del fegato). Come intervenire o È molto importante che i reni e il fegato del paziente siano sempre controllati. o È opportuno che il paziente riferisca immediatamente eventuali eventi avversi al medico, il quale regolerà la dose o, in caso di gravi anomalie, interromperà del tutto il trattamento. La terapia del sovraccarico di ferro. Da www.thalassemici-civicopa.it Deferasirox. Riassunto destinato al pubblico. EMA, 2013. Sovraccarico di ferro da dipendenza trasfusionale e sindromi mielodisplastiche. Una guida per il paziente. Myelodysplastic Syndromes Foundation. Terza edizione, 2007. Il trapianto di midollo osseo Cosa è È una procedura che consiste nel prelevare cellule staminali periferiche o da midollo osseo di una persona sana e somministrarlo nel paziente con SMD dopo essere stato sottoposto a chemioterapia intensiva. Donatore di midollo osseo Paziente con SMD Familiare compatibile Volontario compatibile Le sindromi mielodisplastiche: guida per il paziente. A cura di Dr. John M. Bennett. Myelodysplastic Syndromes Foundation. Sesta edizione, 2009. Il trapianto di midollo osseo Quando è utilizzato • È l’unica terapia capace di curare le SMD, ma è adatta solo a pochi pazienti: – pazienti giovani (età <65 anni); – con SMD ad alto rischio; – con donatore compatibile. – moderato rischio mortalità «trapianto correlata» Santini V et al. Leuk Res 2010; 34 (12): 1576-88. Grazie per l’attenzione
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